Hypogamaglobulinémia: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je hypogamaglobulinémia?

Hypogamaglobulinémia Je ochorenie spôsobené nízkymi hladinami sérového imunoglobulínu alebo protilátok. Imunoglobulíny sú hlavnými zložkami humorálneho imunitného systému a sú schopné rozpoznať antigény, spustiť biologickú odpoveď a eliminovať zdroj infekcie. Hypogamaglobulinémia je najčastejšou primárnou poruchou imunodeficiencie, ktorá postihuje väčšinu imunokompromitovaných pacientov. Poruchu je možné diagnostikovať v detstve alebo dospelosti. Začiatok sa zvyčajne vyskytuje v druhej alebo tretej dekáde života; klinické príznaky primárnej hypogamaglobulinémie sa však môžu objaviť v každom veku. Klinické prejavy sú zriedkavé, ale boli hlásené u pacientov starších ako 50 rokov.

Tento stav predurčuje deti a dospelých k opakujúcim sa infekciám, alergiám, novotvarom a autoimunitné choroby. Predchádzajúce klinické dôkazy naznačovali, že tieto poruchy sa vyvíjajú v detstve, ale v súčasnosti sa čoraz častejšie vyskytujú u dospelých. Bežná variabilná imunodeficiencia (CVID) je často príčinou hypogamaglobulinémie u dospelých a je spojená s X

agamaglobulinémia (CSA) je najčastejším v detskej populácii.

Príznaky a znaky

Hypogamaglobulinémia je zvyčajne charakterizovaná anamnézou rekurentných, chronických alebo atypických infekcií. Tieto infekcie zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na: bronchitída, ušné infekcie (otitis), zápal mozgových blán, zápal pľúc, sínusové infekcie (zápal prínosových dutín) a kožné infekcie. Takéto infekcie môžu potenciálne poškodiť orgány, čo vedie k vážnym komplikáciám. Medzi ďalšie príznaky hypogamaglobulinémie patrí chronická hnačka a komplikácie po podaní živých vakcín. Niektoré príznaky chronického poškodenia môžu byť spojené s opakujúcou sa infekciou. Napríklad, dýchavičnosť, chronický kašeľ a tvorba spúta môžu naznačovať prítomnosť bronchiektázia. Bolesť dutín, výtok z nosa a výtok z nosa môžu naznačovať prítomnosť chronickej sínusitídy. Hnačka a steatorea môže naznačovať malabsorpciu.

U dojčiat s prechodnou neonatálnou hypogamaglobulinémiou (THN) sa symptómy zvyčajne prejavujú 6-12 mesiacov po narodení, s príznakmi, ktoré zvyčajne zahŕňajú časté ušné infekcie, sínusové infekcie a pľúca. Medzi ďalšie príznaky patrí infekcia dýchacích ciest, potravinové alergie, dermatitída, infekcie močových ciest a infekcie gastrointestinálneho traktu.

Príčiny a rizikové faktory

Hypogamaglobulinémia môže byť primárna alebo sekundárna. Primárne imunodeficiencie sú dôsledkom genetických porúch a / alebo chromozomálnych abnormalít počas vývoja imunitného systému. Sekundárne príčiny sú zvyčajne spôsobené vonkajším alebo získaným faktorom, ako je užívanie kortikosteroidy alebo imunosupresíva, poruchy výživy, infekcie, chemoterapia, zhubné novotvary, nefrotický syndróm, iné metabolické choroby a nebezpečné environmentálne podmienky. Aby bola zaistená vhodná liečba, je dôležité rozlišovať medzi primárnymi a sekundárnymi príčinami hypogamaglobulinémie.

Kategórie primárnych humorálnych imunodeficiencií zahŕňajú X-viazanú agamaglobulinémiu, OVID, syndróm hyper-IgM, selektívny / izolovaný nedostatok imunoglobulínu (Ig) a prechodná hypogamaglobulinémia v ranom štádiu Vek.

- X-viazaná agamaglobulinémia (CSA) alebo Brutonova agamaglobulinémia.

Ide o prvé ochorenie primárnej imunodeficiencie s identifikovanou genetickou príčinou. Mutácia zaznamenaná v géne Bruton tyrosin kinázy (TKB) je dôležitou súčasťou dozrievania pre-B buniek. To má za následok nedostatok plazmatických buniek s nízkymi hladinami Ig, a teda aj nedostatok humorálnej reakcie. Primárna dedičnosť agamaglobulinémia je spojený s X, pričom väčšina mutácií je familiárna s niekoľkými autozomálne recesívnymi formami.

- Všeobecná variabilná imunodeficiencia (OVIDvariabilná pan-hypogamaglobulinémia).

OVID je definovaný imunitnou dysfunkciou B buniek, T buniek a dendritických buniek v dôsledku zhoršenej schopnosti B buniek diferencovať sa na plazmatické bunky, čím sa znižuje sekrécia imunoglobulínov. Približne 25 až 50% pacientov s AVID má jediný génový defekt, ktorý môže viesť k molekulárnej nedostatky, epigenetické zmeny ovplyvňujúce génovú expresiu, abnormality imunitných buniek ako napr zisk apoptóza B bunky a narušenie produkcie protilátok. Genetické defekty zahrnujú mutácie v jadre, cytoplazme alebo na povrchu bunky a môžu byť autozomálne dominantné alebo recesívne. Vnútorný defekt B lymfocytov môže hrať úlohu tým, že zahŕňa mutácie v CD19 na 16p11.2, čo vedie k nedostatku CD19. Ďalším identifikovaným génom je transmembránový aktivátor, modulátor vápnika a interaktor cyklofilínového ligandu, ktorý ovplyvňuje dozrievanie B buniek. OVID deficitný v ligande cyklofilínového interagátora vrátane génu TACI na 17p11.2, je ďalšou známou mutáciou. Poruchy receptorového génu faktora nekrózy nádorov (TNF / TNF) boli študované a sú tiež implikované. Ďalšie defekty T buniek s mutáciami v ICOS, 2q33 (OVID s nedostatkom ICOS), SH2DIA (zodpovedný za X-viazané lymfoproliferatívne syndrómy), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (B-bunkový aktivačný faktor receptorovej rodiny faktora nekrotizujúceho nádor) a 2 gény kódujúce DNA metyltransferázu (DNMT3B a ZBTB24). Pacienti s nedostatkom OVID a IgA majú spoločný genetický základ. OVID je bežný u pacientov s príbuzným s nedostatkom IgA 1. stupňa a u niektorých pacientov s nedostatkom IgA sa môže neskôr vyvinúť panhypogamaglobulinémia.

- Prechodná hypogamaglobulinémia novorodencov (TGN).

Porucha je charakterizovaná hypogamaglobulinémiou s adekvátnou protilátkovou odpoveďou. Pozoruje sa počas prvých troch až šiestich mesiacov života v dôsledku predĺženia fyziologickej nižšej hladiny imunoglobulínov. U väčšiny detí (vekové rozpätie 2-6 rokov) sa hladiny Ig vrátia do normálu do 3 rokov veku. Príčina je neznáma, ale bolo navrhnutých niekoľko teórií, vrátane neschopnosti T buniek stimulovať syntézu B buniek a protilátky, potlačenie materskej produkcie IgG IgG, nízke hladiny kritických cytokínov a dedičné genetické mutácie.

- Selektívny nedostatok imunoglobulínu A (IgA).

Znížené hladiny alebo úplná absencia IgA v sére aj v sekrečnej forme (IgA <10 mg / dl). B bunky sú fenotypicky normálne. Selektívny nedostatok IgA má autozomálne dominantnú dedičnosť s variabilnou expresiou. Bolo hlásené, že chromozomálne abnormality a mutácie v JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 sú potenciálnou príčinou selektívneho nedostatku IgA. Sekundárny nedostatok IgA bol zistený u pacientov liečených liekmi, ako je fenytoín, D-penicilamín, u ktorých sa vyvinul OVID. Je tiež vidieť v podmienkach, ako je ataxia-telangiektázia. Infekcie ako napr cytomegalovírusová infekcia, Vírus Epstein-Barr, rubeola a toxoplazmózamôže tiež spôsobiť prechodný nedostatok IgA.

- Syndróm hyper-IgM.

Ide o zriedkavú primárnu poruchu imunodeficiencie charakterizovanú normálnymi alebo zvýšenými hladinami IgM so zníženými hladinami IgG, IgA a IgE, spôsobené mutáciami v génoch na chromozóme X a autozomálnych chromozómoch, ktoré sú zodpovedné za prechod triedy B buniek z IgM do iných tried protilátky. Na chromozóme X zohrávajú aktívnu úlohu gény ligandu CD40 (syndróm hyper-IgM typu 1) a NEMO (hlavný modulátor NF-κB, X-viazanej hyper-IgM imunodeficiencie s ektodermálnou dyspláziou). Autozomálne chromozomálne poškodenie je pozorované u 3 génov, vrátane aktivačne indukovaného génu pre cytidíndeaminázu (AID, hyper-IgM 2 typ) na chromozóme 12, gén uracil-DNA glykozylázy (UNG, hyper-IgM typu 5) na chromozóme 12 a gén CD40 (hyper-IgM typu 3) na chromozóme 20.

Epidemiológia

Prevalencia agamaglobulinémie spojenej s X je približne 1 z 379 000 živonarodených detí (1 z 190 000 novorodencov) registrovaných v registri USA. Neexistujú žiadne údaje o Rusku.

Z primárnych imunodeficiencií je najčastejšou po selektívnom nedostatku IgA spoločná premenná imunodeficiencia, ktorá je známa vysokou prevalenciou 1 z každých 10 000 - 50 000 živonarodených detí. OVID postihuje 1 z 25 000 ľudí, s určitými dôkazmi vyššej prevalencie v severných Európanoch. OVID v detských vekových skupinách sa prejavuje hlavne po puberte, ale u všetkých pacientov s OVID má asi 25% ochorenie v detstve alebo dospievaní s vrcholom diagnostiky 8 rokov. Pomer mužov a žien je približne 5: 3.

Prechodná novorodenecká hypogamaglobulinémia je obvykle diagnostikovaná retrospektívne a prevažuje u mužov s pomerom mužov a žien 2: 1. Dôvod nie je známy.

Patofyziológia

Imunitný systém má potenciál produkovať niekoľko typov protilátok na odstránenie mnohých rôznych antigénov. Imunoglobulíny (Ig / Ig) sú glykoproteíny produkované plazmatickými bunkami, známymi ako protilátky, ktoré sú prítomné v extracelulárnej tekutine a sére. Existujú rôzne triedy Ig, ako napríklad IgG s podtypmi 1-4, imunoglobulín A (IgA) s podtypmi 1-2, IgM, IgD a IgE. Funkcie a životnosť podtried sú rôzne, pričom niektoré žijú niekoľko týždňov a iné hodiny. Protiinfekčná imunita je primárne regulovaná IgG, IgA a IgM.

K aktivácii triedy ťažkých reťazcov Ig dochádza rýchlo po aktivácii zrelých naivných B buniek. To vedie k prechodu z expresie IgM a IgD na IgG, IgA alebo IgE. Toto prepínanie izotypu protilátky potom zvyšuje imunitnú odpoveď adekvátnym odstránením patogénu, ktorý pôvodne vyvolal humorálnu odpoveď. Existujú rôzne mechanizmy protiinfekčnej imunity, ako napríklad neutralizácia antigénu, aktivácia klasická dráha komplementu s baktericídnym účinkom, bunkovou cytotoxicitou závislou od protilátok a opsonizáciou s fagocytóza. Pri elektroforéze sérových bielkovín sa Ig pohybuje hlavne v oblasti gama globulínov a normálne hodnoty sa určujú na základe veku osoby. Rôzne kategórie a ich patofyziológia sú popísané nižšie.

- X-viazaná agamaglobulinémia (CSA) alebo Brutonova choroba.

Na vývoj zrelých B buniek je potrebný gén Bruton tyrozín kinázy (gén TKB / Btk). Mutácie v géne spôsobujú nízke hladiny plazmatických buniek a imunoglobulínov, čo má za následok malú alebo žiadnu humorálnu odpoveď. To môže spôsobiť nedostatok imunoglobulínov (hypogamaglobulinémia) alebo úplnú absenciu imunoglobulínov (agamaglobulinémia).

- Všeobecná variabilná imunodeficiencia (OVID).

Vadné B bunky majú za následok nízke hladiny plazmatických buniek a tým aj nízke hladiny imunoglobulínov. Sú prítomné chyby T buniek a dendritických buniek, ktoré spôsobujú humorálne aj bunkami sprostredkované zhoršenie imunitnej odpovede. OVID sa určuje na základe vekových hladín sérového IG, reakcie na imunizáciu (slabá alebo chýba), absencia hlbokej imunodeficiencie T-buniek a akýchkoľvek ďalších podmienok imunodeficiencia.

- Prechodná hypogamaglobulinémia novorodencov (TGN).

Vyskytuje sa po 3 až 6 mesiacoch života s nízkymi hladinami imunoglobulínov v dôsledku prítomnosti materských protilátok, ktoré prechádzajú placentou. To nepriamo indukuje imunosupresiu u dieťaťa. V tomto štádiu je možné okrem IgG potlačiť aj IgM a IgA. U väčšiny detí sa hladina Ig vráti do normálu do veku 3 rokov. Pacienti s TGN môžu mať opakujúce sa infekcie alebo nemusia mať žiadne príznaky. Diagnóza môže byť náhodná, pričom sú diagnostikované aj iné príčiny.

- Selektívny nedostatok imunoglobulínu A (IgA).

Hlavnou chybou je zmena triedy imunoglobulínov. B-lymfocyty nesúce IgA nemožno previesť na plazmatické bunky vylučujúce IgA. Pomocné nedostatky T-buniek, zhoršená signalizácia B-buniek a abnormality cytokínov môžu hrať úlohu pri produkcii defektných protilátok. Sekundárnymi príčinami sú okrem iného infekčná etiológia a nedostatok lieku.

- Syndróm hyper-IgM.

Ide o zriedkavú primárnu poruchu imunodeficiencie s normálnymi alebo zvýšenými M imunoglobulínmi a zníženým počtom G, A a E imunoglobulínov.

Diagnostika

Diagnostické kritériá pre hypogamaglobulinémiu stanovené Európskou spoločnosťou pre štúdium imunodeficiencií vyžadujú významný pokles koncentrácie IgG, určený najmenej o dve štandardné odchýlky pod priemerom pre vek skupiny. Rozsah pre zdravých dospelých je 8 až 12 g / l. V tejto skupine je hypogamaglobulinémia diagnostikovaná o 2 štandardné odchýlky pod priemerom s hladinami nižšími ako 5 g / l.

Znížené izotypy IgA a IgM sú tiež často pozorované pri nízkych hladinách IgG. IgM je hlavný imunoglobulín, ktorý je bohatý na primárnu imunitnú odpoveď, ale je obsiahnutý v intravaskulárnom kompartmente. IgG je najhojnejší vo vaskulárnych aj extravaskulárnych oblastiach a interaguje s rôznymi Fc fragmentmi na imunitných bunkách, aby aktivoval cestu komplementu. Meranie IgG je kľúčové pri diagnostike hypogamaglobulinémie.

Liečba

Liečba zahŕňa:

1. ​Vyhýbanie sa infekciám nácvik hygieny rúk pitím čistenej vody a poskytovaním adekvátnej ochrany dýchacích ciest.
2. Intravenózne imunoglobulíny(IVIG). Intravenózna substitučná terapia imunoglobulínmi má svoje obmedzenia, pretože nahrádza iba IgG, ale nie IgM alebo IgA. Hladiny imunoglobulínu sa majú monitorovať každých 6 mesiacov a dávka sa má upraviť na základe produkcie IgG a hmotnosti pacienta. Imunoglobulínová terapia nie je indikovaná pre THN alebo stavy s normálnymi B bunkami, ale s abnormalitami v špecifických protilátkach. Pacienti s vysokými hladinami IgG a mierne zhoršenou odpoveďou na očkovanie môžu byť pozorne sledovaní. Vedľajšie účinky podávania IVIG sa môžu pohybovať od zápalových reakcií po zriedkavé anafylaxia. Tiež vás môže bolieť hlava, akútne zlyhanie obličiek, hemolytická anémia a neutropénia. Pacienti, ktorí dostávajú IVIG, by mali byť vyšetrení na protilátky IgA, aby sa zabránilo anafylaktické reakcie spôsobené pacientovými protilátkami IgE proti IgA v prípravku IVIG u pacientov s AVID alebo nedostatok IgA. U pacientov s nedostatkom IgA sa normálne vytvárajú protilátky IgG, a preto nepotrebujú IVIG s> 99% IgG. Podávanie IVIG pacientom s nedostatkom IgA môže spôsobiť anafylaxiu.
3. Antibiotiká na aktívne infekcie alebo prevenciu a monitorovanie chronických pľúcne chorobyspôsobené opakujúcim sa zápalom pľúc.
4. Systémové glukokortikoidy môžu byť použité pri cytopénii, vysoké dávky IVIG a rituximabu ako adjuvans šetriaceho steroidy sa tiež ukázali ako prospešné.
5. Transplantácia krvotvorných kmeňových buniekk je možné vykonať aj pri hodnotení nákladov a dostupnosti IVIG. Ak na vyššie uvedenú liečbu neexistuje žiadna odpoveď, môže sa zvážiť splenektómia.
6. Odporúčania pre očkovanie: sezónna očkovacia látka proti chrípke pre vysokorizikových pacientov. Odporúčania sa líšia v závislosti od stupňa nedostatku protilátok. Pri závažných nedostatkoch sa neodporúčajú živé oslabené vakcíny, ale rutinné očkovanie inaktivovanými vakcínami, ako napr. chrípka, HPV, antrax a besnota. Očkovacia schéma pre inaktivované alebo podjednotkové vakcíny je rovnaká ako pre bežnú populáciu s miernou nedostatok protilátok, je však dôležité zvážiť prínosy a možné poškodenia pri zavedení živých oslabených vakcín proti tomuto populácia.
7. Deti s pretrvávajúcimi synopulmonálnymi príznakmi potrebujú test na alergiu. Na vylúčenie môžu potrebovať testy na alergie astma alebo alergické spúšťače, ktoré prispievajú k týmto symptómom.
8. Opakované ušné infekcie môžu viesť k senzorineurálnej strate sluchu a vyžadujú audiologický skríning problémy so sluchom alebo zlý školský prospech.

Predpoveď

Prognózu určujú predovšetkým pľúcne komplikácie a zhubné novotvary. Používanie antibiotík a terapia IVIG znížili úmrtnosť na bakteriálne infekcie. Včasná intervencia môže oddialiť alebo zabrániť komplikáciám, ale rozsah náhrady IgG, aby sa zabránilo komplikáciám, nie je jasný.

Zistilo sa, že pacienti s THN s nízkymi hladinami IgM a IgA sa zotavujú pomaly, zatiaľ čo deti, ktoré boli dlhšie dojčené, sa zotavovali rýchlejšie. U pacientov so syndrómom hyper-IgM je úmrtnosť sekundárna pri oportúnnych infekciách, malígnych novotvaroch a ochorenia pečene/ žlčových ciest.

Komplikácie

Pľúcne komplikácie môžu viesť k skráteniu strednej dĺžky života aj pri včasnom odhalení hypogamaglobulinémie. Hlavnou komplikáciou je rozvoj bronchiektázie, ku ktorej dochádza asi u 20% pacientov s anamnézou opakujúcich sa infekcií. To môže spôsobiť zhoršenie respiračných symptómov so zvýšeným bronchospazmom, ktoré sa prejavuje ako obštrukčné a / alebo obmedzujúce ochorenie pľúc.

Na monitorovanie zdravia pľúc sa odporúča pravidelná počítačová tomografia s vysokým rozlíšením. Ďalšou dlhodobou komplikáciou je malígny novotvar, ktorý sa zvyčajne vyskytuje vo štvrtej až piatej dekáde života, u ktorého sa odporúča dôkladné sledovanie. Podanie vysokých dávok intravenóznych imunoglobulínov v počiatočnom štádiu ochorenia môže podporiť zdravší výsledok a obmedziť pľúcne komplikácie.