Syndróm Li-Fraumeni: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je to Li-Fraumeni syndróm?

Li-Fraumeniho syndróm (SLF) je dedičná rodinná anamnéza širokého spektra určitých, často zriedkavých rakovín (karcinómov). Je spojená so zmenou (mutáciou) v tumor supresorovom géne známom ako TP53. Výsledný proteín p53 produkovaný genómom je poškodený (alebo inak nesprávne funguje) a nemôže pomôcť zabrániť vzniku malígnych nádorov. Deti a mladí pacienti sú náchylní predovšetkým na vývoj niekoľkých typov rakoviny sarkóm mäkkých tkanív a kosti rakovina prsníka, nádory mozgu, karcinóm kôry nadobličiek a akútna leukémia. Medzi ďalšie typy malígnych nádorov pozorované u pacientov s Li-Fraumeniho syndrómom patria rakoviny gastrointestinálneho traktu a pľúc, obličiek, štítnej žľazy a kože a gonadálne orgány (Rakovina vaječníkovsemenníky a prostata).

Je dôležité poznamenať, že nie každý s génovou mutáciou TP53 rakovina sa určite vyvinie, ale riziká sú oveľa vyššie ako v bežnej populácii. Diagnóza SLF je kritická, aby postihnuté rodiny mohli vyhľadať vhodné genetické poradenstvo a následné opatrenia na včasné zistenie nádorov.

SLF bol prvýkrát uznaný v roku 1969. Frederick Lee a Joseph Fraumeni mladší počas štúdia detskej a rodinnej rakoviny v Národnom onkologickom ústave. Popísali štyri rodiny s viacerými ranými formami rakoviny u detí a mladých pacientov. Tento syndróm bol prvýkrát popísaný v publikácii s názvom „Li-Fraumeniho syndróm“ v roku 1982 vedcami zo Spojeného kráľovstva, ktorí opísali dve rodiny s viacerými formami rakoviny.

V roku 1990 zdedené varianty génu TP53 bolo zistené, že sú hlavnou príčinou SLF. Tento objav poskytol špeciálnu príležitosť pre genetické testovanie a klinické intervencie, ktoré môžu zabrániť rakovine, odhaliť ju včas a liečiť ju u ľudí s SLF. Tento objav slúžil aj ako podnet pre ďalší molekulárny výskum. TP53, ktorý sa zvyčajne nachádza v nádorovom tkanive pacientov s rakovinou.

príznaky a symptómy

Syndróm Li-Fraumeni môže byť podozrivý, ak má niekto v osobnej alebo rodinnej anamnéze rakovinu. Okrem toho existujú určité zriedkavé rakoviny spojené s týmto syndrómom, ktoré by mali lekárov upozorniť na možnosť diagnózy SLF. Pacienti a rodiny s viacnásobnými detskými onkologickými ochoreniami alebo špecifickými zriedkavými onkologickými ochoreniami, ako napr rakovina kôry nadobličiek, karcinóm choroidálneho plexu, anaplastický rabdomyosarkóm, meduloblastóm podtyp SHH (sonický ježko) alebo hypodiploid akútna lymfoblastická leukémiaby mala lekárov upozorniť na potenciál dedičného rakovinového syndrómu, akým je napríklad Li-Fraumeni. Napriek tomu, že sa stále častejšie označuje ako dedičný rakovinový syndróm, nie všetci lekári poznajú diagnózu SLF.

K malígnym nádorom, ktoré sú s SLF najužšie spojené (závažné rakoviny), patria:

• sarkóm mäkkých tkanív;
• steosarkóm;
• rakovina prsníka;
• nádory mozgu a centrálneho nervového systému (glióm, karcinóm choroidálneho plexu, meduloblastóm podtypu SHH, neuroblastóm);
• adrenokortikálny karcinóm;
• akútna leukémia.

Môžu sa objaviť aj iné typy nádorov, ale riziká sú nižšie ako pre hlavné typy rakoviny:

• adenokarcinóm pľúc;
• melanóm;
• nádory gastrointestinálneho traktu (napr. rakovina hrubého čreva alebo rakovina pankreasu);
• renálny karcinóm;
• karcinóm štítnej žľazy;
• karcinómy gonadálnych orgánov (napr. rakovina semenníkov, vaječníky, prostata).

U pacientov so SLF sa približne 50% rakovín vyvinie do 40 rokov a až 90% do 60 rokov. ako majú ženy takmer 100% riziko vzniku rakoviny počas života kvôli ich výrazne zvýšenému riziku rakoviny prsia. Mnoho ľudí so SLF vyvinie počas svojho života dve alebo viac primárnych rakovín.

Príčiny a rizikové faktory

Syndróm Li-Fraumeni je spôsobený dedičným (embryonálnym) patogénnym variantom tumor supresorového génu TP53 na chromozóme 17. SLF bol prvýkrát objavený v roku 1969 a v roku 1979 bolo viac ako 50% všetkých pacientov s rakovinou nájdených v nádorovom tkanive. TP53Až v roku 1990 sa však zistilo, že ide o zárodočný variant TP53 je príčinou syndrómu Li-Fraumeni.

SLF nasleduje autozomálne dominantnou dedičnosťou. Väčšina genetických chorôb je určená stavom dvoch kópií génu, jednej od otca a jednej od matky. Dominantné genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, keď je na vyvolanie konkrétnej choroby potrebná iba jedna kópia zmeneného génu. Abnormálny gén môže byť zdedený od ktoréhokoľvek rodiča a môže byť dôsledkom novej mutácie (zmeny génu) u postihnutej osoby. Riziko prenosu zmeneného génu z postihnutého rodiča na potomstvo je pri každom tehotenstve 50%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Väčšina pacientov so SLF má génovú mutáciu TP53 zárodočnej línii, ale u niektorých sa syndróm Li-Fraumeni vyskytuje v dôsledku spontánneho (nového) genetického variantu, ktorý sa vyskytuje vo vajíčku alebo spermiách. V takýchto situáciách nie je porucha zdedená po rodičoch.

Existuje mnoho známych porúch. TP53a každý z nich môže na každého člena rodiny pôsobiť inak. Väčšina rodín so SLF má veľmi vysoký výskyt rakoviny, zatiaľ čo niektoré iné nie a dokonca ani agresivita syndrómu sa v rodinách líši. Do akej miery je možnosť TP53 spôsobuje nádory v rodine alebo u jednotlivca, nazývané „penetrácia“ - indikátor fenotypového prejavu alely v populácii.

Ľudia so SLF môžu mať tiež predispozíciu ku karcinogénnym rizikám spojeným s určitým životným štýlom alebo environmentálnym vplyvom, ako je fajčenie tabaku alebo ožarovanie. Pacienti so SLF by mali prijať preventívne opatrenia na zníženie expozície rizikovým faktorom správania a karcinogénom.

Ovplyvnené populácie

Aj keď je ťažké odhadnúť výskyt v populácii, pravdepodobne existuje na celom svete viac ako 1000 viacgeneračných rodín so SLF. K dnešnému dňu bola webová stránka SLF vyžiadaná zo 172 krajín.

Neexistujú žiadne dôkazy o etnických alebo geografických rozdieloch vo výskyte Li-Fraumeniho syndrómu. ale jedinečne vysoká prevalencia tejto choroby bola hlásená na juhu a juhovýchode Brazília. Populácia SLF v tejto oblasti bola spojená s vysoko špecifickým variantom TP53, označený ako R337H. Táto konkrétna zmena v regióne viedla vedcov k podozreniu na jedno miesto pôvodu, pričom rodinné línie siahajú až k spoločnému predkovi, ktorý sa už dávno presťahoval z Portugalska. Je zaujímavé, že na rozdiel od 90% celoživotného rizika vzniku karcinómov u väčšiny pacientov s Li-Fraumeniho syndrómom populácia Brazília s touto „zakladateľskou mutáciou“ má približne 60% celoživotné riziko rakoviny, ktoré je relatívne priaznivé. miera prežitia.

Diagnostika

Syndróm Li-Fraumeni je diagnostikovaný na základe prítomnosti takzvaného patogénneho alebo pravdepodobného patogénneho variantu v géne TP53.

Genetické testovanie TP53 sa zvyčajne posudzuje na základe nasledujúcich kritérií.

- Klinický výskum (klinický skríning a genetické testovanie).

Potenciál genetického testovania (a dôsledky výsledkov) by mali vždy zahŕňať diskusie s genetickým poradcom, lekármi a rodinou.

Na určenie, či je potrebné zvážiť genetické testovanie, je možné použiť nasledujúce kritériá:

Klasický SLF je diagnostikovaná, keď osoba má všetky nasledujúce kritériá:

1. Sarkóm diagnostikovaný pred 45 rokom života.
2. Príbuzný prvého stupňa príbuzenstva, t.j. rodič, brat, sestra alebo dieťa s rakovinou do 45 rokov.
3. Príbuzný prvého alebo druhého stupňa príbuzenstva, t.j. stará mama / dedko, teta / strýko, neter / synovec alebo vnuk s rakovinou do 45 rokov alebo sarkómom v každom veku.

Hompretove kritériá pre klinickú diagnostiku Li-Fraumeniho syndrómu - nedávny súbor kritérií, ktoré boli navrhnuté na identifikáciu postihnutých rodín, ktoré presahujú rámec klasických kritérií uvedených vyššie. Diagnostika SLF a vykonanie testu génovej mutácie TP53 určené pre kohokoľvek s osobnou a rodinnou anamnézou, ktorý spĺňa 1 z nasledujúcich 3 kritérií:

1 Kritériá.

• Nádor patriaci do spektra nádorov SLF do 46 rokov. To znamená akékoľvek z nasledujúcich ochorení: sarkóm mäkkých tkanív, osteosarkóm, premenopauzálny nádor prsníka, nádor na mozgu, karcinóm kôry nadobličiek, leukémia alebo rakovina pľúc
• Najmenej 1 člen rodiny prvého alebo druhého stupňa s nádorom spojeným so syndrómom Li-Fraumeni pre okrem rakoviny prsníka, ak má osoba zhubný nádor prsníka pred 56. rokom života alebo s viacnásobným ochorením nádory.

2 Kritériá.

• Osoba s viacnásobnými nádormi, s výnimkou viacnásobných nádorov prsníka, z ktorých 2 patria do nádorového spektra SLF, a prvý sa vyskytol pred 46. rokom života.

3 Kritériá.

• Osoba s diagnostikovaným adrenokortikálnym karcinómom alebo nádorom choroidálneho plexu, t.j. membrány okolo mozgu bez ohľadu na rodinnú anamnézu.

Okrem toho pacienti s anaplastickým rabdomyosarkómom, ženy s rakovinou prsníka do 31 rokov, pacienti s hypodiploidná akútna lymfoblastická leukémia a meduloblastóm podtypu SHH sa má vyšetriť bez ohľadu na rodinný stav anamnéza.

Syndróm podobný Li-Fraumeni (LFPS) - ďalší podobný súbor kritérií pre postihnuté rodiny, ktoré nespĺňajú klasické kritériá (pozri vyššie). Existujú dve navrhované definície LFPS:

1 Definícia LFPS, nazývaná Birchova definícia:

• Osoba, ktorej bola diagnostikovaná rakovina v detstve, sarkóm, nádor na mozgu alebo kôra nadobličiek mladšia ako 45 rokov
• Príbuzný prvého alebo druhého stupňa, ktorému bola diagnostikovaná typická rakovina SLF, ako je sarkóm, karcinóm prsníka, nádor na mozgu, nádor na kôre nadobličiek alebo leukémia, v akejkoľvek Vek
• Príbuzní prvého alebo druhého stupňa príbuzenstva s diagnostikovaním rakoviny pred 60. rokom života.

2 Definícia LFPS, nazývaná Ilesova definícia:

• 2 príbuzní prvého alebo druhého stupňa s diagnostikovanou typickou rakovinou SLF, ako je sarkóm, karcinóm prsníka, karcinóm mozgu, nádor kôry nadobličiek alebo leukémia, v každom veku.

- Ďalšie rizikové faktory špecifické pre rakovinu prsníka, ktoré je potrebné zvážiť:

Žena, ktorá má v anamnéze rakovinu prsníka v mladšom veku a nemá identifikovateľnú mutáciu v génoch 1 alebo 2 na rakovinu prsníka tzv. BRCA1 alebo BRCA2, môže mať mutáciu TP53.

Odhaduje sa, že žena, ktorej bol diagnostikovaný karcinóm prsníka pred 30. rokom života a nemá mutáciu BRCA, má mutáciu. TP53 od 4% do 8%.

Mierne zvýšené riziko mutácií môžu mať aj ženy s rakovinou prsníka diagnostikovanou vo veku 30 až 39 rokov TP53.

U mladších žien s karcinómom prsníka ide o mutáciu TP53 sa môže vyskytnúť aj u ktoréhokoľvek z nasledujúceho: rodinná anamnéza malígnych novotvarov, najmä tých, ktoré sú spojené so SLF, osobná anamnéza nádoru prsníka pozitívna na markery estrogénu, progesterónu a HER2 / neu, tiež známe ako trojnásobne pozitívny karcinóm prsníka, a osobná anamnéza ďalšej rakoviny spojenej so syndrómom Li-Fraumeni.

Štandardné ošetrenia

V súčasnosti neexistuje štandardná liečba syndrómu Li-Fraumeni. Až na niekoľko výnimiek je onkológia u pacientov so SLF liečená rovnako ako onkológia u iných pacientov, ale výskum pokračuje v tom, ako najlepšie zvládnuť tieto typy malígnych novotvarov, na ktorých sa podieľa SLF.

Štúdie ukázali, že u pacientov s SLF sa zdá, že má zvýšené riziko rakoviny spôsobenej žiarením, preto by sa k používaniu rádioterapie malo pristupovať opatrne. Z tohto dôvodu by ste mali obmedziť skenovanie počítačovou tomografiou (CT) a ďalšie diagnostické metódy súvisiace s ionizujúcim žiarením. Radiačnej terapii by sa však nemalo vyhýbať, ak prínosy prevažujú nad rizikami.

Pretože ľudia žijúci so SLF sú náchylní na vznik mnohých rôznych typov rakoviny, ľudia by sa mali uistiť, že zahrnú jednoduché preventívne opatrenia, ako je ochrana pred slnkom a odvykanie od tabakových výrobkov.

Pacienti s Li-Fraumeniho syndrómom sú náchylní k úzkosti, depresia a klinicky významné poruchy. Psychologické monitorovanie je dôležité, rovnako ako podpora.

Predpoveď

Neexistuje žiadny rozdiel v liečbe rakoviny SLF a iných malígnych nádorov, ktoré sa vyskytujú sporadicky. Pokroky v liečbe rakoviny u detí zvýšili mieru dlhodobého prežitia väčšiny detí. Medzi časté komplikácie u pozostalých patria sekundárne primárne malignity, ktoré sa najčastejšie vyskytujú do 6–12 rokov po prvom nádore.

Druhá rakovina môže vyplývať z genetickej predispozície, ako sú ústavné mutácie TP53. Riziko druhého rakoviny sa zvyšuje s vekom, keď je diagnostikovaná prvá rakovina. Riziko druhého nádoru sa zvyšuje s vystavením žiareniu, preto by sa ľudia mali vyhýbať diagnostickému a terapeutickému žiareniu alebo ho minimalizovať, kedykoľvek je to možné. Majú predispozíciu k rozvoju následných primárnych nádorov (najmä sarkómov) v predchádzajúcich radiačných poliach.

Kumulatívna šanca, že sa u osoby postihnutej SLF vyvinie druhá rakovina, je takmer 60% 30 rokov po vzniku prvej rakoviny.

Komplikácie

Ľudia s Li-Fraumeniho syndrómom môžu byť odolní voči chemoterapii. Ak dôjde k mutácii zárodočnej línie, riziko iných primárnych typov karcinómov sa zvyšuje. Existujú dôkazy o genetickej mutácii TP53 môže spôsobiť precitlivenosť osoby na ionizujúce žiarenie. Ľudia s mutáciami TP53 expozícii zárodočnej línii sa treba čo najviac vyhnúť alebo ju minimalizovať.