Bolezni lizosomskega shranjevanja: kaj je to, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj so lizosomske bolezni shranjevanja?

Bolezni lizosomskega shranjevanja, so skupina dednih presnovnih bolezni, pri katerih se v različnih celicah in tkivih telesa kopičijo škodljive količine maščobnih snovi (lipidov).

Ljudje s temi motnjami bodisi ne proizvajajo dovolj enega od encimov, potrebnih za razgradnjo (presnovo) lipidov, ali pa proizvajajo encime, ki ne delujejo pravilno.

Sčasoma lahko to prekomerno kopičenje maščobe povzroči trajno poškodbo celic in tkiv, zlasti v možganih, perifernem živčnem sistemu (živci od hrbtenjače do preostalega dela telo), jetra, vranica in kostni mozeg.

Kaj so lipidi?

Lipidi so maščobam podobne snovi, ki so pomembni deli membran znotraj in med celicami ter v mielinski ovojnici, ki pokriva in ščiti živce. Lipidi vključujejo olja, maščobne kisline, voske, steroide (kot sta holesterol in estrogen) in druge sorodne spojine.

Te maščobne snovi so naravno shranjene v celicah, organih in tkivih telesa. Drobna telesa znotraj celic, imenovana lizosomi, redno pretvarjajo ali presnavljajo lipide in beljakovine v manjše sestavine, da telesu zagotovijo energijo. Motnje, pri katerih znotrajcelični material, ki ga ni mogoče presnavljati, ostane v lizosomih, se imenujejo lizosomske bolezni shranjevanja.

Poleg bolezni, povezanih s kopičenjem lipidov, druge lizosomske bolezni, povezane s kopičenjem, vključujejo mukolipidoze, pri katerih se kopičijo celice in tkiva prekomerna količina lipidov z vezanimi molekulami sladkorja, pa tudi mukopolisaharidoze, v katerih se nabira prekomerna količina velikega, kompleksnega sladkorja molekule.

Kako se dedujejo lizosomske bolezni shranjevanja?

Bolezni lizosomskega shranjevanja se podedujejo od enega ali obeh staršev, ki nosijo okvarjen gen, ki uravnava poseben encim za presnovo lipidov v razredu celic v telesu. Podedujemo jih lahko na dva načina:

1. Avtosomno recesivno dedovanje se pojavi, ko oba starša nosita in posredujeta kopijo okvarjenega gena, vendar motnja ne vpliva na nobenega od staršev. Vsak otrok, rojen pri teh starših, ima 25 -odstotno možnost, da podeduje obe kopiji okvarjenega gena, 50 -odstotno možnost, da ste nosilec, podoben staršem, in 25-odstotno možnost, da ne podedujete nobene kopije okvarjene gen. Otroci obeh spolov se lahko podedujejo avtosomno recesivno.
2. Recesivno dedovanje, vezano na X (ali spol) se pojavi, ko mati nosi prizadeti gen na kromosomu X. Kromosoma X in Y sodelujeta pri določanju spola. Ženske imajo dva kromosoma X, moški pa en kromosom X in en kromosom Y. Sinovi nosilk imajo 50 -odstotno možnost, da dedijo in vplivajo na motnjo, saj sinovi prejmejo en kromosom X od matere in en kromosom Y od očeta. Hčere imajo 50 -odstotno možnost, da od matere podedujejo prizadeti kromosom X in so nosilke ali rahlo prizadete. Prizadeti moški bolezni ne prenašajo na svoje sinove, ampak bodo njihove hčere nosilke in nosilke bolezni.

Vrste in simptomi lizosomskih bolezni shranjevanja

Gaucherjeva bolezen - najpogostejša od lizosomskih bolezni shranjevanja. Bolezen je posledica pomanjkanja encima glukocerebrozidaze, kar vodi do kopičenja glukocerebrozida v številnih tkivih. Maščobni material se lahko kopiči v možganih, vranici, jetrih, ledvicah, pljučih in kostnem mozgu.

Simptomi lahko vključujejo poškodbe možganov, povečanje vranice in jetra, okvarjeno delovanje jeter, skeletne motnje in poškodbe kosti, ki lahko povzročijo bolečino in zlome, otekanje bezgavk in (včasih) sosednjih sklepov, napihnjenost, rjavkast ten kože, anemijo, nizki trombociti in rumene lise na očeh.

Najhuje prizadeti posamezniki so lahko tudi bolj dovzetni za okužbe. Bolezen enako prizadene moške in ženske.

Gaucherjeva bolezen ima tri splošne klinične podvrste:

• Tip 1 (Ali ne nevronopatski vrsta) je najpogostejša oblika bolezni v ZDA in Evropi. Možgani niso prizadeti, lahko pa pride do poškodb pljuč in v redkih primerih ledvic. Simptomi se lahko začnejo zgodaj v življenju ali v odrasli dobi in vključujejo povečana jetra in hudo povečanje vranice, kar lahko privede do razpok in dodatnih zapletov. Skeletna šibkost in kostna bolezen sta lahko obsežni. Ljudje v tej skupini običajno zlahka dobijo modrice zaradi nizkega števila trombocitov v krvi. Zaradi anemije lahko doživijo tudi utrujenost. Odvisno od začetka in resnosti bolezni so ljudje s tip 1 lahko živijo do odraslosti. Mnogi bolniki imajo blago bolezen ali morda ne kažejo nobenih simptomov. Čeprav 1tip Gaucherjeva bolezen je pogosta med ljudmi aškenazijske judovske dediščine in lahko prizadene ljudi vseh narodnosti.
• Tip 2 (ali akutna otroška nevropatija Gaucherjeva bolezen) se običajno začne v 3 mesecih po rojstvu. Simptomi vključujejo obsežne in progresivne poškodbe možganov, spastičnost, epileptične napade, otrdele okončine, povečana jetra (jetrna hepatomegalija) in vranica (splenomegalija), nenormalno gibanje oči in slaba sposobnost sesanja in požiranja. Prizadeti otroci običajno umrejo pred 2. letom starosti.
• Tip 3 (kronično nevronopatsko oblika) se lahko začne kadar koli v otroštvu ali celo v odrasli dobi. Zanj so značilni počasi progresivni, a manj izraziti nevrološki simptomi v primerjavi z akutno Gaucherjevo boleznijo 2 vrsti. Glavni simptomi so motnje gibanja oči, kognitivni primanjkljaji, slaba koordinacija, napadi, povečanje vranice in / ali jeter, skeletne motnje, krvne motnje, vključno z anemijo, in težave z dihanje. Skoraj vsi z Gaucherjevo boleznijo 3 vrste, ki prejema nadomestno encimsko terapijo, bo dozorel.

Za bolnike 1. in 3. vrsta Encimsko nadomestno zdravljenje, ki se daje intravensko vsaka dva tedna, lahko dramatično zmanjša velikost jeter in vranice, zmanjša skeletne nepravilnosti in odpravi druge manifestacije. Uspešna presaditev kostnega mozga zdravi nevrološke manifestacije bolezni. Vendar pa ta postopek nosi velika tveganja in se redko izvaja pri posameznikih z Gaucherjevo boleznijo.

V redkih primerih bo morda potrebna operacija za odstranitev celotnega dela ali njegovega dela vranica (če ima oseba zelo nizko število trombocitov ali če povečan organ močno vpliva na človekovo udobje). Transfuzija krvi lahko koristi nekaterim ljudem z anemijo. Drugi lahko za izboljšanje mobilnosti in kakovosti življenja potrebujejo operacijo zamenjave sklepov. Trenutno ni učinkovitega zdravljenja možganske poškodbe, ki se lahko pojavi pri ljudeh z Gaucherjevo boleznijo tipa 2 in 3.

Niemann-Pick bolezen je skupina avtosomno recesivnih motenj, ki nastanejo zaradi kopičenja maščob in holesterola v celicah jeter, vranice, kostnega mozga, pljuč in v nekaterih primerih v možganih.

Nevrološki zapleti lahko vključujejo ataksijo (pomanjkanje mišične koordinacije, ki lahko vpliva na hojo, pisanje in prehranjevanje, med drugimi funkcijami), paraliza oči, degeneracija možganov, težave pri učenju, spastičnost, težave pri hranjenju in požiranju, nejasno govor, izguba mišičnega tonusa, preobčutljivost za dotik in nekaj motnosti roženice zaradi prekomernega kopičenja materialov. Pri 50% prizadetih ljudi se okoli središča mrežnice razvije značilen češnjevo rdeč halo, ki ga lahko zdravnik vidi s posebnim instrumentom.

Niemann-Pick bolezen razvrščamo v tri splošne podvrste:

• Tip A, najhujša oblika, se začne v zgodnjem otroštvu. Dojenčki so ob rojstvu normalni, toda do 6 mesecev se razvijejo globoke možganske poškodbe, povečana jetra in vranica ter otekle bezgavke in vozlišča pod kožo (ksantomi). Vranica se lahko poveča 10 -krat večja od običajne velikosti in lahko poči, kar povzroči krvavitev. Ti otroci postajajo vse šibkejši, izgubljajo motorične funkcije, lahko postanejo anemični in so nagnjeni k ponavljajočim se okužbam. Redko živijo več kot 18 mesecev. Ta oblika bolezni je najpogostejša v judovskih družinah.
• Tip B(ali mladoletni začetek) običajno ne vpliva na možgane, vendar večina otrok razvije ataksijo, poškodbe živcev, ki zapustijo hrbtenjačo (periferna nevropatija) in pljučne težave, ki s starostjo napredujejo. Povečanje jeter in vranice je značilno za mladostnike. Ljudje s tip B lahko živijo relativno dolgo, vendar mnogi zaradi poškodbe pljuč potrebujejo vseživljenjsko terapijo s kisikom. Niemann-Pick tipa A in B sta posledica kopičenja maščobne snovi, imenovane sfingomijelin, zaradi pomanjkanja encima, imenovanega sfingomijelinaza.
• Tip C. se lahko pojavijo v zgodnjem življenju ali razvijejo v adolescenci ali celo v odrasli dobi. Niemann-Pick bolezen tip C. ne nastane zaradi pomanjkanja sflingomijelinaze, ampak zaradi pomanjkanja beljakovin NPC1 ali NPC2. Posledično se v živčnih celicah kopičijo različni lipidi in zlasti holesterol in povzročijo njihovo okvaro. Vpletenost možganov je lahko obsežna, kar povzroči nezmožnost pogleda navzgor in navzdol, težave pri hoji in požiranju, progresivno izgubo sluha in progresivno demenco. Ljudje s tip C. imajo le blago povečanje vranice in jeter. Pričakovana življenjska doba ljudi s tip C. se zelo razlikuje. Nekateri ljudje umrejo v otroštvu, drugi, ki so manj prizadeti, pa lahko živijo tudi v odrasli dobi.

Trenutno ni zdravila za Niemann-Pick-ovo bolezen. Zdravljenje je podporno. Otroci običajno umrejo zaradi okužbe ali progresivne nevrološke izgube. Pri več bolnikih z tip B z mešanimi rezultati.

Fabryjeva bolezen poznan tudi kot pomanjkanje alfa-galaktozidaze-A, povzroča kopičenje maščobnih snovi v avtonomnem živčnem sistemu (tisti del živčnega sistema, ki nadzoruje neprostovoljne funkcije, kot so dihanje in srčni utrip), v očeh, ledvicah in srčno -žilnem sistemu sistem.

Fabryjeva bolezen je edina lipidna bolezen, povezana z X. Bolezen prizadene predvsem moške, čeprav se pri ženskah pojavi milejša in bolj spremenljiva oblika. Redko imajo prizadete ženske hude simptome, podobne tistim pri moških z motnjo. Simptomi se običajno pojavijo v otroštvu ali adolescenci.

Nevrološki znaki vključujejo pekočo bolečino v rokah in nogah, ki se poslabša v vročem vremenu ali po njem vadbo, pa tudi kopičenje odvečnega materiala v prozornih plasteh roženice (kar vodi v zamegljevanje, vendar brez spremembe vida). Kopičenje maščobe v stenah krvnih žil lahko moti prekrvavitev in ogrozi osebo možganska kap ali srčni infarkt. Drugi simptomi vključujejo povečano srce, progresivno odpoved ledvickar vodi v končno stopnjo ledvične bolezni, težave s prebavili, zmanjšano znojenje in zvišano telesno temperaturo.

Angiokeratomi (majhni, nekancerozni, rdečkasto-vijolični dvignjeni madeži na koži) se lahko razvijejo v spodnjem delu trupa in so s starostjo vse pogostejši.

Ljudje s Fabryjevo boleznijo pogosto prezgodaj umrejo zaradi zapletov odpoved srcaodpoved ledvic ali kap. Zdravila, kot sta fenitoin in karbamazepin, so pogosto predpisana za zdravljenje bolečine, ki spremlja Fabryjevo bolezen, ne pa tudi za njeno zdravljenje. Metoklopramid ali Lipisorb (prehransko dopolnilo) lahko olajša prebavne motnje se pogosto pojavlja pri ljudeh s Fabryjevo boleznijo, nekateri pa bodo morda potrebovali presaditev ledvice oz dializo. Nadomestitev encimov lahko pri nekaterih ljudeh s Fabryjevo boleznijo zmanjša skladiščenje, lajša bolečine in ohrani delovanje organov.

Farberjeva bolezen poznan tudi kot Farberjeva lipogranulomatoza, opisuje skupino redkih avtosomno recesivnih motenj, ki povzročajo kopičenje maščobnih snovi v sklepih, tkivih in centralnem živčnem sistemu. Prizadene tako moške kot ženske. Bolezen se običajno začne v zgodnjem otroštvu, lahko pa se pojavi tudi kasneje v življenju.

Razvijajo se otroci s klasično Farberjevo boleznijo nevrološke simptome, ki lahko vključujejo povečano zaspanost in letargijo ter težave s požiranje. Prizadeta so lahko tudi jetra, srce in ledvice. Drugi simptomi lahko vključujejo sklepe sklepov (kronično skrajšanje mišic ali kite okoli sklepov), bruhanje, artritis, povečanje bezgavke, vnetje sklepov, hripavost in grudice pod kožo, ki se med napredovanjem zgostijo okoli sklepov bolezni.

Prizadeti ljudje s težavami z dihanjem bodo morda morali vstaviti dihalno cev. Večina otrok s tem stanjem umre do 2 pljučne bolezni. Pri eni najtežjih oblik bolezni je mogoče kmalu po rojstvu diagnosticirati povečana jetra in vranico. Dojenčki, rojeni s to obliko bolezni, običajno umrejo v 6 mesecih.

Farberjeva bolezen nastane zaradi pomanjkanja encima, imenovanega ceramidaza. Trenutno za Farberjevo bolezen ni posebnega zdravljenja. Za lajšanje bolečin so lahko predpisani kortikosteroidi. Presaditev kostnega mozga lahko zmanjša granulome (majhne mase vnetega tkiva) pri ljudeh z blagim vnetjem ali pri bolnikih brez zapletov v pljučih ali živčnem sistemu. Pri starejših se lahko granulomi skrčijo ali kirurško odstranijo.

Gangliosidoza sestoji iz dveh različnih skupin genetskih bolezni. Oba sta avtosomno recesivna in enako vplivata na samce in samice.

Gangliosidoza GM1.

Gangliosidozo GM1 povzroča pomanjkanje encima beta-galaktozidaze, kar povzroči nenormalno kopičenje kisle lipidne snovi, zlasti v živčnih celicah v osrednjem in perifernem živcu sistemov. Gangliosidoza GM1 ima tri klinične manifestacije:

• GM1 (najhujši podtip, ki se pojavi kmalu po rojstvu) lahko vključuje nevrodegeneracijo, epileptične napade, povečana jetra in vranico, grobost obraznih potez, nepravilnosti okostja, togost sklepov, napihnjenost, mišična oslabelost, pretiran odziv pri strahu in težave z hoja Pri približno polovici prizadetih se v očeh pojavijo češnjevo rdeče lise. Otroci so lahko gluhi in slepi do 1. leta in pogosto umrejo do 3. leta zaradi srčnih zapletov oz pljučnica.
• Pozno otrok Gangliosidoza GM1 se običajno začne v starosti od 1 do 3 let. Nevrološki simptomi vključujejo ataksijo, epileptične napade, demenco in težave pri govorjenju.
• Gangliosidoza GM1 razvija v starosti od 3 do 30 let. Simptomi vključujejo zmanjšanje mišične mase (mišična atrofija), nevrološke zaplete, ki so manj hudi in napredujejo počasneje kot druge oblike motnje, motnost roženice pri nekaterih ljudeh in trajna krčenja mišic, ki povzročajo zvijanje in ponavljajoče se gibe ali nenormalne drže (distonija). Angiokeratomi se lahko razvijejo v spodnjem delu telesa. Velikost jeter in vranice je pri večini prizadetih ljudi normalna.

Gangliosidoza GM2.

Gangliosidoza GM2 povzroča tudi kopičenje presežnih kislih maščobnih snovi v tkivih in celicah, predvsem živčnih celic. Te motnje so posledica pomanjkanja encima beta-heksozaminidaze. Motnje GM2 vključujejo:

• Tay-Sachsova bolezen (znana tudi kot varianta gangliosidoze GM2 B) in njene variantne oblike nastanejo zaradi pomanjkanja encima heksozaminidaze A. Prizadeti otroci se v prvih nekaj mesecih življenja normalno razvijejo. Simptomi se začnejo pri starosti 6 mesecev in vključujejo progresivno izgubo duševnih sposobnosti, demenco, zmanjšan očesni stik, povečan presenetljiv odziv na hrup, progresivna izguba sluha, ki vodi v gluhost, težave pri požiranju, slepota, češnjevo rdeče lise na mrežnici in nekatere paraliza. Napadi se lahko začnejo v drugem letu otrokovega življenja. Dojenčki lahko sčasoma postanejo odvisni od hranilne cevi in ​​do 4. leta pogosto umrejo zaradi ponavljajočih se okužb. Na žalost ni posebnega zdravljenja. Antikonvulzivi lahko sprva obvladujejo napade. Druga podporna zdravljenja vključujejo ustrezno prehrano in hidracijo ter metode za ohranjanje odprtih dihalnih poti. Redka oblika motnje, imenovana pozno nastopi Tay-Sachsova bolezen, se pojavi pri ljudeh med 20. in 30. letom, za katero je značilna nestabilna hoja in progresivno nevrološko poslabšanje.
• Sandhoffova bolezen (Možnost AB) je huda oblika Tay-Sachsove bolezni. Običajno se pojavi pri starosti 6 mesecev in ni omejen na nobeno etnično skupino. Nevrološki znaki lahko vključujejo progresivno poslabšanje centralnega živčnega sistema, motorja šibkost, zgodnja slepota, huda prestrašena reakcija na zvok, spastičnost, šok ali trzanje mišice (mioklonus), epilepsijo, nenormalno povečana glava (makrocefalija) in rdeče lise v očesu. Drugi simptomi so lahko pogoste okužbe dihal, šum na srcu, lutkam podobne poteze obraza in povečanje jeter in vranice. Za Sandhoffovo bolezen ni posebnega zdravljenja. Tako kot pri Tay-Sachsovi bolezni podporna oskrba vključuje ohranjanje dihalnih poti ves čas odprte ter ustrezno prehrano in hidracijo. Antikonvulzivi lahko sprva obvladajo epilepsijo (epileptične napade).

Krabbejeva bolezen (poznan tudi kot levkodistrofija globularnih celic in galaktozilceramidna lipidoza) je avtosomno recesivna bolezen, ki nastane zaradi pomanjkanja encima galaktocerebrozidaze. Bolezen najpogosteje prizadene dojenčke z nastopom pred 6. mesecem starosti, lahko pa se pojavi tudi v adolescenci ali odrasli dobi.

Kopičenje neprebavljenih maščob vpliva na rast zaščitne ovojnice živca (mielinske ovojnice) in povzroči hudo okvaro duševnih in motoričnih sposobnosti. Drugi simptomi vključujejo mišično oslabelost, zmanjšano sposobnost raztezanja mišic (hipotonija), mišično napetost (spastičnost), nenaden šok ali trzanje okončin (mioklonični napadi), razdražljivost, nepojasnjena vročina, gluhost, slepota, ohromelost in težave pri požiranju. Lahko pride tudi do dolgotrajne izgube teže.

Bolezen je mogoče diagnosticirati s preskusom encimov in prepoznavanjem značilne skupine celic v globoidna telesa v beli snovi možganov, demielinizacijo živcev in degeneracijo ter uničenje možganskih celic. Pri dojenčkih je bolezen običajno usodna pred 2. letom starosti. Ljudje z naprednejšo obliko bolezni imajo blažji potek bolezni in živijo bistveno dlje.

Specifično zdravljenje Krabbejeve bolezni ni bilo razvito, čeprav lahko zgodnja presaditev kostnega mozga nekaterim pomaga. Ljudje z naprednejšo obliko bolezni imajo blažji potek bolezni in živijo bistveno dlje.

Metakromatska levkodistrofijaali MLD, je skupina motenj, za katere je značilno kopičenje maščobnih snovi v beli snovi centralnega živčnega sistema in v perifernih živcih ter do neke mere v ledvicah. Podobno kot pri Krabbejevi bolezni MLD vpliva na mielin, ki pokriva in ščiti živce. Ta avtosomno recesivna motnja je posledica pomanjkanja encima arilsulfataze A. Ta motnja prizadene tako moške kot ženske.

Metakromatska levkodistrofija ima tri značilne oblike: pozno dojenčka, mladostnika in odraslo osebo.

• MLD za pozne dojenčke običajno se začne med 12 in 20 meseci po rojstvu. Otroci se sprva lahko zdijo normalni, vendar imajo težave pri hoji in nagnjenost k padcu, ki jih spremljajo občasne bolečine v rokah in nogah. progresivna izguba vida, ki vodi v slepoto, razvojne zamude in izgubo predhodno pridobljenih mejnikov, motnje požiranja, epileptične napade in demenco do 2 let. Otroci razvijejo tudi progresivno izgubo mišic in šibkost ter sčasoma izgubijo sposobnost hoje. Večina otrok s to obliko motnje umre pri petem letu starosti.
• MLD za mladoletnike običajno se začne v starosti od 3 do 10 let. Simptomi vključujejo oslabljeno šolsko uspešnost, duševne motnje, ataksijo, epileptične napade in demenco. Simptomi napredujejo, smrt nastopi 10–20 let po začetku bolezni.
• Obrazec za odrasle. Simptomi odraslih nastopijo po 16. letu in lahko vključujejo ataksijo, epileptične napade, nenormalno tresenje okončin (tresenje), oslabljeno koncentracijo, depresija, duševne motnje in demenca. Smrt običajno nastopi 6-14 let po pojavu simptomov.

MLD ni mogoče pozdraviti. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Presaditev kostnega mozga lahko v nekaterih primerih upočasni napredovanje bolezni. Z gensko terapijo na živalskih modelih z MLD in v kliničnih preskušanjih je bil dosežen pomemben napredek.

Wolmanova bolezenpoznan tudi kot pomanjkanje lizosomske kislineje resna motnja shranjevanja lipidov, ki je običajno usodna pri starosti enega leta. Za to avtosomno recesivno motnjo je značilno kopičenje estrov holesterola (običajno transportne oblike holesterola) in trigliceridi (kemična oblika, v kateri maščobe obstajajo v telesu), ki se lahko znatno kopičijo in povzročijo poškodbe celic in tkanine.

Tako moški kot ženske trpijo zaradi te motnje. Dojenčki so ob rojstvu normalni in aktivni, vendar hitro razvijejo progresivno duševno okvaro, povečana jetra in močno povečano vranico, napihnjenost, težave s prebavili. zlatenica, slabokrvnost, bruhanje in usedline kalcija v nadledvične žlezezaradi česar se strdijo.

Druga vrsta pomanjkanje lizosomske kisline bolezen shranjevanja estra holesterola. Ta izjemno redka bolezen se pojavi kot posledica shranjevanja estrov holesterola in trigliceridov v krvnih celicah, limfo in limfoidno tkivo. Pri otrocih v odrasli dobi se jetra povečajo, kar vodi v cirozo in kronično odpoved jeter. Otroci imajo lahko tudi nadledvične žleze, v poznejših fazah bolezni pa se lahko pojavi zlatenica.

Trenutno se vprašanje nadomeščanja encimov aktivno preučuje tako pri Wolmanovi bolezni kot pri kopičenju estra holesterola.