Swierjev sindrom: kaj je to, vzroki, simptomi, zdravljenje

Kaj je Swierjev sindrom?

Swierjev sindrom - redka bolezen, za katero je značilna nezmožnost razvoja spolnih žlez (t. i. moda ali jajčnikov). Swierjev sindrom je razvrščen kot razvojna motnja, ki vključuje vse motnje, pri katerih je kromosomski, gonadni ali anatomski spolni razvoj nenormalen. Dekleta s to boleznijo imajo sestavo kromosoma XY (kot pri dečkih) namesto sestave kromosomov XX (kot pri dekletih). Kljub sestavi kromosoma XY so dekleta s Swierjevim sindromom ženska in imajo funkcionalne ženske genitalije in strukture, vključno z nožnico, maternico in jajcevodom.

Dekleta s Swierjevim sindromom nimajo spolnih žlez (jajčnikov). Namesto spolnih žlez pri ženskah nastanejo »proge spolnih žlez«, pri katerih se jajčniki ne razvijejo pravilno (aplazija) in jih nadomesti nefunkcionalno brazgotinsko (vlaknasto) tkivo. Zaradi odsotnosti jajčnikov dekleta s to boleznijo ne proizvajajo spolnih hormonov in ne vstopijo v puberteto (razen če se zdravijo s hormonsko nadomestno terapijo). Znano je, da Swierjev sindrom povzročajo mutacije v več različnih genih. To stanje je lahko posledica mutacije v novem genu ali pa se lahko podeduje po avtosomno dominantnem, avtosomno recesivnem, X-vezanem ali Y-vezanem vzorcu.

Znaki in simptomi

Večina ljudi s Swierjevim sindromom ne doživi nobenih zunanjih simptomov šele v adolescenci, ko ne začnejo menstruacije (primarna amenoreja). Na tej stopnji se običajno ugotovi, da dekleta nimajo jajčnikov in jim zato primanjkuje spolnih hormonov (estrogena ali progesterona), ki so potrebni za doseganje pubertete. Ko se začne hormonsko nadomestno zdravljenje, imajo dekleta redno povečanje prsi, aksilarnih in sramnih dlak menstrualni cikli in drugi vidiki normalnega razvoja v puberteti.

Ženske s tem stanjem so lahko visoke in imajo pogosto majhno maternico in rahlo povečan klitoris v primerjavi z večino žensk. Ker ženske s Swierjevim sindromom nimajo jajčnikov, so neplodne. Lahko pa zanosijo z implantacijo donorskih jajčec.

Glavni zdravstveni problem žensk s Swierjevim sindromom je povečano tveganje za nastanek raka nerazvitega gonadnega tkiva. Pri približno 30 odstotkih žensk se razvije tumor, ki nastane iz celic, ki tvorijo moda ali jajčnike (tumor gonad). Najpogostejši gonadalni tumor pri ženskah s Swierjevim sindromom je gonadoblastom, benigni (nemaligni) tumor, ki se pojavi izključno pri ljudeh z okvaro razvoj spolnih žlez. Gonadoblastom običajno ne postane rak in ne metastazira. Gonadoblastomi pa so lahko predhodniki razvoja malignega (rakavega) tumorja, kot je npr. disgerminom, za katerega poročajo, da je pogostejši pri ženskah s Swierjevim sindromom kot na splošno prebivalstva.

Tumori gonad se lahko razvijejo v kateri koli starosti, tudi v otroštvu, še preden se sumi na diagnozo Swierjevega sindroma.

Vzroki

V večini primerov Swierjevega sindroma natančen vzrok motnje ni znan. Raziskovalci verjamejo, da nenormalnosti ali spremembe (mutacije) v genu ali genih, ki sodelujejo pri normalni spolni diferenciaciji XY ploda, povzročajo Swierjev sindrom.

Geni so zaporedja DNK, ki se nahajajo na določenem mestu v kromosomu in so glavna enota dedovanja. Geni določajo določeno lastnost ali lastnost osebe. Kromosomi, prisotni v jedru človeških celic, nosijo genetske podatke za vsako osebo. Celice človeškega telesa imajo običajno 46 kromosomov. Pari človeških kromosomov so oštevilčeni od 1 do 22 in se imenujejo avtosomi. Spolni kromosomi so označeni z X in Y. Moški imajo običajno en kromosom X in en kromosom Y, ženske pa običajno dva kromosoma X.

Pri približno 15-20 odstotkih bolnikov se Swierjev sindrom pojavi zaradi mutacij v genu regije Y (SRY), ki določa spol na Y-kromosomu ali delecijo segmenta Y-kromosoma, ki vsebuje gen SRY. Menijo, da je gen SRY je ključnega pomena za začetek določanja moškega spola, kar povzroči preoblikovanje nediferenciranega gonadnega tkiva v moda. Odsotnost ali mutacija tega gena vodi do dejstva, da se testisi ne tvorijo.

Ker ima le 15-20 odstotkov žensk s Swierjevim sindromom gensko mutacijo SRYRaziskovalci verjamejo, da lahko motnje povzročijo tudi napake, povezane z drugimi geni. Menijo, da imajo vsi ti geni vlogo pri spodbujanju razvoja testisov in nazadnje pri diferenciaciji XY ploda v samca. Mutacije v Map3K1 so tudi pogost vzrok Swierjevega sindroma.

Nekatere ženske s to boleznijo imajo genske mutacije NROB1 na X kromosomu. Raziskovalci so druge primere Swierjevega sindroma povezali z genskimi mutacijami DHHki se nahaja na kromosomu 12. Genske mutacije DEAH37 so bili ugotovljeni tudi kot pogost vzrok. Več redkih primerov je bilo povezanih z mutacijami v genu za steroidogeni faktor 1 (SF1 ali NR5A1), protein protein Wnt-4 (WNT4) in geni CBX2, GATA4 in Wwox. Raziskovalci verjamejo, da so z razvojem Swierjevega sindroma lahko povezani tudi dodatni, še neznani geni.

Menijo, da nekateri primeri bolezni niso dedni, temveč so posledica nove genetske mutacije ali nenormalnosti, ki se pojavi iz neznanih razlogov (spontano). Pri nekaterih ženskah pa zaradi genske mutacije SRY bili so očetje (in nekateri celo bratje), ki so imeli tudi mutacijo SRY na kromosomu Y. Ni znano, zakaj v teh primerih očetje in / ali bratje niso razvili Swierjevega sindroma. Raziskovalci domnevajo, da drugi geni in / ali dejavniki v kombinaciji z gensko mutacijo SRY morda potrebna za razvoj Swierjevega sindroma pri teh bolnikih.

Primeri Swierjevega sindroma zaradi genske mutacije NROB1 se lahko podeduje po vzorcu, povezanem z X. Genetske motnje, povezane z X, so motnje, ki jih povzroča nenormalen gen na kromosomu X. Ženske imajo običajno dva X kromosoma, eden od X kromosomov je "izklopljen" in vsi geni na tem kromosomu so inaktivirani. Ženske, ki imajo na enem od svojih kromosomov X gen za bolezen, običajno ne kažejo simptomov bolezni, saj je kromosom X z nenormalnim genom običajno izklopljen. Ker pa imajo ženske s Swierjevim sindromom sestavo kromosoma XY in nimajo drugega kromosoma X, bodo pokazale simptome, povezane z okvaro na enem kromosomu X.

Po medicinski literaturi imajo nekateri primeri Swierjevega sindroma avtosomno dominantno ali recesivno dedovanje. Mutacije geni WNT4, MAP3K1 ali SF1 (NR5A1) se lahko podeduje avtosomno dominantno. Genska mutacija DHH se lahko prenaša avtosomno recesivno.

Prevladujoče genetske motnje se pojavijo, ko je za povzročitev določene bolezni potrebna le ena kopija nenormalnega gena. Nenormalni gen je lahko podedovan od enega od staršev ali pa je posledica nove mutacije (spremembe gena) pri prizadeti osebi. Tveganje prenosa nenormalnega gena s prizadetega starša na potomce je 50% pri vsaki nosečnosti. Tveganje je enako za moške in ženske. Pri nekaterih ljudeh se bolezen pojavi zaradi spontane (nove) genetske mutacije, ki se pojavi v jajčecu ali spermi. V takih primerih motnja ni podedovana od staršev.

Recesivne genetske motnje se pojavijo, ko oseba podeduje dve kopiji nenormalnega gena za isto lastnost, po eno od vsakega od staršev. Če oseba podeduje en normalen gen in en gen za bolezen, bo prenašala bolezen, vendar je običajno asimptomatska. Tveganje za prenos dveh spremenjenih genov in obolelega otroka pri vsaki nosečnosti je 25% pri vsaki nosečnosti. Tveganje za otroka, ki bo nosilec, tako kot starši, je pri vsaki nosečnosti 50%. Verjetnost, da bo otrok prejel normalne gene od obeh staršev, je 25%. Tveganje je enako za moške in ženske.

Vsi ljudje nosijo 4 do 5 nenormalnih genov. Starši, ki so bližnji sorodniki (krvni sorodniki), so bolj verjetni kot nepovezani starši starši, ki imajo isti nenormalni gen, kar povečuje tveganje za otroke z recesivno geneto bolezen.

Bolnikom svetujemo, da poiščejo genetsko svetovanje, da dobijo odgovore na vsa vprašanja v zvezi s kompleksnimi genetskimi dejavniki, ki so vključeni v Swierjev sindrom.

Prizadete populacije

Swierjev sindrom prizadene dekleta s sestavo kromosoma XY, brez jajčnikov, vendar s funkcionalnimi ženskimi organi, vključno z maternico, jajcevodi in nožnico. Natančna pogostost ni znana. Ena ocena je, da je incidenca 1 na 80.000 rojstev. Po drugi oceni je pojavnost bolezni (popolna disgeneza spolnih žlez) in delna disgeneza spolnih žlez skupaj 1 primer na 20.000 rojstev. Nenormalnosti spolovil se običajno pojavijo pri približno 1 od 4500 rojstev.

Sorodne motnje

Simptomi naslednjih motenj so lahko podobni simptomom Swierjevega sindroma. Primerjave so lahko koristne za diferencialno diagnozo.

• 46, XY kršitev spolnega razvoja - redka prirojena motnja, pri kateri imajo ljudje kromosomsko sestavo 46, XY, zunanje spolne organe, ki niso popolnoma razviti in / ali imajo lahko znaki obeh spolov (dvoumne genitalije) in nenormalna tvorba testisov (delna disgeneza gonad) z zmanjšano proizvodnjo sperme oz. odsotnost. Pri nekaterih ljudeh je lahko odprtina za urin na spodnji strani penisa (hipospadija) z ukrivljenostjo penisa navzdol. Nekateri bolniki imajo lahko popolno odsotnost Müllerovih struktur (nožnice, maternice in jajcevodov) do popolnoma razvite maternice in jajcevodov. Posamezniki s 46, XY DSD so v večji nevarnosti kot splošna populacija za nastanek tumorjev gonad, kot sta gonadoblastom ali disgerminom.
• Motnje spolnega razvoja spadajo v skupino prirojenih bolezni, pri katerih je razvoj nenormalnega kromosomskega, gonadnega ali anatomskega spola atipičen. Simptomi teh stanj so lahko zelo različni, lahko pa vključujejo dvoumne genitalije, ženske spolne organe s povečanim klitorisom, moške spolne organe z nespuščenih modih, mikropenis, nepravilna namestitev odprtine sečil na spodnjo stran penisa (hipospadija), pa tudi napaka v delu zarodka, ki se razvije v spodnjo trebušno steno (kloaka), kar potencialno razkrije spodnji del trebuha in bližnje strukture, kot so sečnica, mehur in črevesje (kloakalno ekstrofija). Ta skupina motenj vključuje popolno ali delno neobčutljivost za androgene, pomanjkanje 5-alfa reduktaze, prirojena nadledvična hiperplazija, ovotestikularna motnja spolnega razvoja (prej pravi hermafroditizem) in druge motnje. Vzroki za te motnje so različni.

Diagnostika

Diagnoza Swierjevega sindroma se postavi na podlagi temeljitega kliničnega pregleda, podrobne anamneze bolnika, odkrivanje značilnih znakov (na primer odsotnost menstruacije, proge gonad) in različne teste, vključno s kromosomskimi analiza. Na primer, za določanje kariotipa osebe lahko uporabimo posebno tehniko, imenovano fluorescenčna hibridizacija in situ (FISH). Kariotip je vizualna predstavitev kromosomske sestave osebe (tj. 46 kromosomov v celici). Teh 46 kromosomov je razdeljenih na 22 ujemajočih se parov (v vsakem paru en kromosom prihaja od očeta, drugi pa od matere). Spolni kromosomi veljajo za ločen par, XX ali XY. Diagnozo Swierjevega sindroma običajno postavimo, ko se mladi testirajo na zapoznelo puberteto.

Molekularno genetsko testiranje lahko ugotovi, ali je pri prizadeti osebi prisotna ena od specifičnih genskih mutacij, povezanih s Swierjevim sindromom.

Ocena ožje žrtvine žrtve lahko pomaga ugotoviti, ali je bolezen sporadična ali podedovana v tej družini.

Standardno zdravljenje

Zdravljenje Swierjevega sindroma lahko zahteva usklajeno prizadevanje ekipe strokovnjakov. Pediatri, pediatrični endokrinologi, genetiki, urologi ali ginekologi, psihologi ali psihiatri, socialni delavci in drugi izvajalci zdravstvenih storitev bodo morda morali sistematično in celovito načrtovati zdravljenje afektivnega otroka.

Swierjev sindrom zdravimo s hormonsko nadomestno terapijo, vključno z nadomestkom estrogena in progesterona, ki se običajno začne v puberteti. Poleg tega, da pomaga pri normalnem razvoju sekundarnih spolnih značilnosti, lahko hormonsko nadomestno zdravljenje pomaga tudi pri preprečevanju izgube in redčenja kosti (osteoporoza) v poznejši starosti.

Črtaste spolne žleze se običajno odstranijo s kirurškim posegom, ker imajo bolniki večje tveganje za nastanek tumorjev gonad.

Ljudje z mutacijami SF1 imajo lahko adrenalna insuficienca. To je treba raziskati in zdraviti, če obstaja.

Genetsko svetovanje je priporočljivo za bolnike in njihove družine. Druga zdravljenja so simptomatska in podporna.

Čeprav so ženske s to boleznijo neplodne, lahko zanosijo in nosijo otroka iz darovanih jajčec.