Werdnig-Hoffmannova bolezen: kaj je to, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj je Werdnig-Hoffmannova bolezen?

Werdnig-Hoffmannova bolezen Je spinalna mišična atrofija tipa 1 (SMA tipa 1). Spinalna mišična atrofija za katero je značilna degeneracija živčnih celic (motornih jeder) v najnižjem delu možganov (spodnje možgansko deblo) in nekaterih motoričnih nevronov v hrbtenjači (celice sprednjih rogov), kar na začetku privede do mišične oslabelosti trupa in mišic okončin, čemur sledijo težave pri žvečenju, požiranju in dihanje. Motorni nevroni so živčne celice, ki prenašajo živčne impulze iz hrbtenjače ali možganov (centralni živčni sistem) v mišično ali žlezno tkivo.

Približno 80 odstotkov ljudi s SMA ima hudo SMA (npr. Werdnig-Hoffmannovo bolezen ali SMA 1). Dojenčki z Werdnig-Hoffmannovo boleznijo doživijo hudo šibkost pred šestim mesecem starosti in med namestitvijo ne morejo sedeti sami. Mišična šibkost, pomanjkanje motoričnega razvoja in nizek mišični tonus so glavne klinične manifestacije SMA tipa 1. Dojenčki z najhujšo prognozo imajo težave pri sesanju ali požiranju. Nekateri ljudje v prvih mesecih življenja doživijo diafragmatično (trebušno) dihanje. Trebušno dihanje se pojavi, ko trebuh med vdihavanjem štrli naprej. Običajno se prsni koš med vdihom razširi, ko se med vdihom razširijo medrebrne mišice (mišice med rebri). Trebušno dihanje se pojavi, ko so medrebrne mišice šibke in je za vdihavanje odgovorna preponska mišica. Gibanje diafragme (mišice med prsnim košem in trebuhom) se širi, zaradi česar se trebuh med vdihavanjem premika. Trzanje jezika (fascikulacije) je pogosto. Kognitivni razvoj je normalen. Večina prizadetih otrok umre pred 2. letom starosti, vendar je preživetje lahko odvisno od stopnje dihalne funkcije in dihalne podpore.

Različni podtipi, SMA 0–4, so odvisni od starosti ob pojavu simptomov ter poteka in napredovanja bolezni. SMA je kontinuum ali spekter bolezni z blagim do hudim koncem. Bolniki s SMA 0 so ob rojstvu zelo šibki, potrebujejo takojšnjo mehansko ventilacijo in nikoli ne morejo dihati sami. Werdnig-Hoffmannova bolezen, znana tudi kot spinalna mišična atrofija tipa 1 (SMA 1) ali akutna spinalna mišična atrofija, se nanaša na ljudi, ki razvijejo simptome pred 6 mesecih. Bolniki s SMA 2 kažejo simptome pred 1. letom starosti, lahko sedijo, vendar nikoli ne hodijo. Bolniki s SMA 3 (Kugelberg-Welanderjeva bolezen) kažejo simptome po enem letu in lahko hodijo nekaj časa, dokler ne izgubijo motorične sposobnosti. Pri bolnikih s SMA tipa 4 se simptomi ne razvijejo veliko prej kot 10 let.

Vse spinalne mišične atrofije se podedujejo avtosomno recesivno. Molekularno genetsko testiranje je pokazalo, da vse vrste avtosomno recesivnega SMA povzročajo nenormalnosti ali napake (mutacije) v genu SMN1 (iz angleščine. Preživetje motoričnega nevrona 1, kar pomeni preživetje motornega nevrona 1) na kromosomu 5.

Znaki in simptomi

Simptomi in napredovanje SMA tipa 1 ali Werdnig-Hoffmannove bolezni se razlikujejo od osebe do osebe. Bolni dojenčki so šibki do starosti 6 mesecev. Zgodnji znaki vključujejo splošno mišično oslabelost, zmanjšan mišični tonus (hipotenzijo), kar povzroči "letargijo", nenormalno prožnost (hipermobilnost) sklepov, pomanjkanje tetivni refleksi, trzanje (fascikulacija) jezika, žabja poza s kolki in upognjenimi koleni (odstavljeno), pa tudi opozorilo (alarmantno) pogled. Obrazne mišice sprva niso prizadete. Duševni razvoj je običajno normalen. Običajno otrok ne obvladuje glave, se ne more prevrniti in ne more sedeti ali stati. Poleg tega imajo lahko otroci s SMA težave pri sesanju, požiranju in dihanju; povečana dovzetnost za okužbe dihal ali druge zaplete, ki lahko vodijo do potencialno smrtno nevarnih nenormalnosti v prvih mesecih ali letih življenja.

Dojenčki, za katere se zdi, da več mesecev pred začetkom bolezni razvijejo normalno mišično oslabelost, lahko napredujejo počasneje. Mišice spodnjih okončin so nesorazmerno prizadete. Z napredovanjem bolezni se lahko postopoma zmanjšata mišični tonus in šibkost razširijo in prizadenejo skoraj vse prostovoljne mišice, razen nekaterih mišic, nadzor gibanja oči.

Stopnja napredovanja Werdnig-Hoffmanove bolezni je različna. Težave z dihanjem se lahko pojavijo v nekaj mesecih (dispneja) in zaprtje. Dojenček morda ne bo mogel pogoltniti. Lahko se pojavi dihalna stiska ali hrana, ki vstopi v pljuča (aspiracija), lahko povzroči zadušitev. Večina prizadetih otrok umre pred 2. letom starosti, vendar je preživetje lahko odvisno od stopnje dihalne funkcije.

Vzroki

Vse oblike spinalne mišične atrofije povzročajo genske mutacije SMN1 (iz angleščine. Preživetje motoričnega nevrona 1, kar pomeni preživetje motornega nevrona 1) na kromosomskem lokusu 5q11-q13. Drugi gen, znan kot gen SMN2 (preživetje motornega nevrona 2), igra vlogo pri razvoju SMA. Gene SMN2 je poleg gena SMN1 na kromosomu 5. Čeprav SMA povzroča genske mutacije SMN1, so bili pridobljeni dokazi o tem SMN2 vpliva na resnost bolezni; ljudje z veliko kopijami gena SMN2imajo ponavadi blažjo obliko spinalne mišične atrofije.

Kromosomi, prisotni v jedru človeških celic, nosijo genetske podatke. Celice človeškega telesa imajo običajno 46 kromosomov. Pari človeških kromosomov so oštevilčeni od 1 do 22, spolni kromosomi pa so označeni z X in Y. Moški imajo en X in en Y kromosom, ženske pa dva X kromosoma. Vsak kromosom ima kratko roko, označeno s črko "p", in dolgo roko, označeno s črko "q". Kromosomi so nadalje razdeljeni na številne oštevilčene pasove. Na primer, "kromosomski lokus 5q11-q13" se nanaša na pasove 11-13 na dolgi roki kromosoma 5. Številčene črte označujejo lokacijo tisoče genov, prisotnih na vsakem kromosomu.

Genetske bolezni so opredeljene s kombinacijo genov za določeno lastnost, ki jih najdemo na kromosomih, prejetih od očeta in matere. Vsi SMA se podedujejo avtosomno recesivno. Recesivne genetske motnje se pojavijo, ko oseba podeduje isti nenormalni gen za isto lastnost od vsakega od staršev. Če oseba prejme en normalen gen in en gen za bolezen, bo nosilec bolezni, vendar običajno asimptomatska. Tveganje za prenos dveh pomanjkljivih staršev in posledično obolelega otroka je pri vsaki nosečnosti 25%. Tveganje za otroka, ki bo nosilec bolezni, tako kot starši, je pri vsaki nosečnosti 50%. Verjetnost, da bo otrok prejel normalne gene od obeh staršev in bo genetsko normalen za to lastnost, je 25%.

Starši več ljudi z Werdnig-Hoffmannovo boleznijo so bili bližnji sorodniki. Vsi ljudje nosijo 4-5 nenormalnih genov. Krvni sorodniki imajo bolj verjetno kot nepovezani starši isti nenormalni gen, kar povečuje tveganje za otroke z recesivno genetsko motnjo.

Poseben vzrok za Werdnig-Hoffmannovo bolezen ni znan. V SMA, geni SMN1 in SMN2 proizvajajo (kodirajo) beljakovine, ki so potrebne za pravilno delovanje motoričnih nevronov. Mutacija SMN1 povzroči, da gen proizvaja okvarjen protein, ki ne more opravljati svoje funkcije. Menijo, da je gen SMN2 proizvaja delno učinkovit protein, ki je potreben za delovanje motoričnih nevronov. Zato ljudje z veliko kopijami SMN2 imajo lažjo obliko SMA.

Dodatni geni lahko vplivajo na razvoj SMA. Brisanje genov NAIP (beljakovina, ki zavira apoptozo nevronov), ki je blizu genu SMNlahko tudi povezana z SMA. Več bolnikov z Werdnig-Hoffmanovo boleznijo (SMA tip 1) ima delecije NAIP. Nekateri raziskovalci predlagajo izgubo genov NAIP in / ali različne genske mutacije SMN lahko vplivajo na resnost bolezni. Nekateri raziskovalci tudi opozarjajo, da lahko k spremenljivi klinični predstavitvi motnje prispevajo tudi drugi genetski dejavniki.

Prizadete populacije

Werdnig-Hoffmannova bolezen je redka bolezen, ki enako prizadene moške in ženske. Ocenjena razširjenost vseh vrst mišična atrofija hrbtenica je 4-7,8 na 100.000 živorojenih otrok. Približno 80% bolnikov s SMA ima Werdnig-Hoffmannovo obliko.

Simptomatske motnje

Simptomi naslednjih stanj so lahko podobni simptomom Werdnig-Hoffmannove bolezni. Primerjave so lahko koristne za diferencialno diagnozo:

• Prader-Willijev sindrom - redka genetska motnja, za katero je značilen zmanjšan mišični tonus (hipotenzija), težave pri hranjenju in nezmožnost rasti in pridobivanja teže (nezmožnost razvoja) dojenček; kratka rast; genitalne anomalije; duševna zaostalost. Poleg tega se lahko pri bolnikih razvije prekomerna telesna teža (debelost), zlasti v spodnjih delih telesa (npr. spodnji del trebuha, stegna, zadnjica). Progresivna debelost se pojavi kot posledica nezadostne telesne aktivnosti in prekomernega vnosa hrane, kar je lahko povezano s pomanjkanjem občutek zadovoljstva (sitosti) po končanem obroku, obsedenost s hrano, nenavadni obredi hrane in prehranjevalne navade, ki povzročajo prenajedanje. Ljudje s Prader-Willijevim sindromom imajo lahko tudi poseben videz obraza zaradi nekaterih lastnosti, vključno z mandljevimi očmi, tanko zgornjo ustnico in polnimi lici. Diagnozo postavimo s kromosomsko analizo.
• Pompejeva bolezen - dedna presnovna motnja, ki jo povzroči popolna ali delna pomanjkljivost encimske kisline alfa-glukozidaze. Zaradi tega pomanjkanja encimov se presežek glikogena kopiči v lizosomih številnih vrst celic, predvsem pa v mišičnih celicah, vključno s celicami srčne mišice. Pompejeva bolezen je enojna kontinuiteta bolezni s spremenljivo stopnjo napredovanja. Za infantilno obliko je značilna huda mišična oslabelost in nenormalno zmanjšan mišični tonus (hipotenzija) in se običajno pojavi v prvih nekaj mesecih življenja. Dodatne nepravilnosti lahko vključujejo povečanje srca (kardiomegalija), jeter (hepatomegalija) in / ali jezik (makroglosija). Progresivno odpoved srca običajno povzroči smrtno nevarne zaplete med 12. in 18. mesecem starosti. Oblika dojenčka se običajno začne v povojih ali zgodnjem otroštvu. Stopnja poškodbe organov se lahko razlikuje od osebe do osebe; šibkost skeletnih mišic pa je običajno prisotna z minimalno srčno prizadetostjo. Na voljo je zdravljenje Pompejeve bolezni.
• Prirojena mišična distrofija (AMD) je splošni izraz za skupino genetskih mišičnih bolezni, ki se pojavijo ob rojstvu (prirojen) ali zgodnji dojenček in imajo podobne ugotovitve pri mikroskopskem pregledu mišično tkivo. Za prirojeno mišično distrofijo je običajno značilen zmanjšan mišični tonus (hipotenzija); progresivna šibkost in degeneracija (atrofija) mišic; Nenormalno fiksni sklepi, ki se pojavijo, ko se tkivo odebeli in skrajša, na primer mišična vlakna, povzročijo deformacije in omejujejo gibanje prizadetega območja (kontrakture); in zamude pri doseganju osnovnih motoričnih sposobnosti, na primer sedenje ali stojanje brez pomoči. Nekatere oblike AMD so lahko povezane s strukturnimi napakami v možganih in morda duševno zaostalostjo. Resnost, posebni simptomi in napredovanje teh motenj so zelo različni. Skoraj vse znane oblike AMD se podedujejo avtosomno recesivno.
• Prirojene miopatije - skupina mišičnih motenj (miopatije), ki so prisotne ob rojstvu (prirojene). Za te motnje je značilna mišična oslabelost, izguba mišičnega tonusa (hipotenzija), zmanjšani refleksi in zamuda pri doseganju motoričnih mejnikov (npr. Hoja). V nekaterih primerih mišična oslabelost napreduje in lahko povzroči življenjsko nevarne zaplete. Ta skupina motenj vključuje bolezni osrednjega jedra, nemaline miopatija osrednje jedro, miopatija s hialinskimi telesi, osrednja jedrska miopatija, prirojena strukturna miopatija z nesorazmerjem vrst mišičnih vlaken. Prirojene miopatije se običajno pojavijo v neonatalnem (neonatalnem) obdobju, lahko pa se pojavijo veliko kasneje, tudi v odrasli dobi. V večini primerov je dedovanje teh motenj avtosomno recesivno ali avtosomno dominantno. Diagnozo postavimo z mikroskopskim pregledom mišičnega tkiva.

Dodatne motnje so vključene v diferencialno diagnozo mišične atrofije hrbtenice, vključno z več prirojenih artrogripoz, adrenoleukodistrofijain prirojena miastenija gravis.

Diagnostika

Na diagnozo SMA lahko sumimo na podlagi podrobne anamneze bolnika, skrbnega kliničnega pregleda in identifikacije značilnih znakov. Diagnozo lahko potrdimo z molekularno genetskim testiranjem, ki lahko ugotovi, ali je v genu prisotna mutacija SMN. SMA nastane zaradi delne ali popolne izgube gena SMN, pri približno 95 odstotkih prizadetih pacientov pa najdemo izbris obeh kopij določenega dela (ekson 7 ali ekson 8) gena. Približno 5 odstotkov prizadetih bo imelo v eni kopiji gena delecijo eksona 7 SMN in še ena mutacija v drugi kopiji gena SMN.

Preden je bilo molekularno testiranje na voljo, smo za diagnozo uporabili elektroneuromiografijo. (nevrofiziološki pregled mišic) in mikroskopski pregled vzorcev prizadetega mišičnega tkiva (biopsija).

Testiranje medijev SMA gen je molekularno genetska študija ali DNK diagnostika, pri kateri se določi število kopij gena SMNv katerem sta prisotna eksona 7 in 8.

Standardno zdravljenje

Ni zdravila, ki bi lahko ozdravilo Werdnig-Hoffmannovo bolezen. Zdravljenje je namenjeno specifičnim simptomom, ki so prisotni pri vsakem bolniku. Za zdravljenje bo morda potrebna skupina strokovnjakov.

Nusinersen je protismiselni oligonukleotid, ki cilja na preživetje motoričnega nevrona-2 (SMN2) in je odobren s strani FDA za zdravljenje SMA pri odraslih in otrocih. Zdravilo se daje intratekalno. Poveča vključitev eksona 7 v prenosno ribonukleinsko kislino SMN2 (mRNA) in spodbuja proizvodnjo beljakovine SMN celotne dolžine.

- Podporno zdravljenje.

Zdravila, ki se pogosto uporabljajo za izboljšanje simptomov, vključujejo fenilbutirat, valprojsko kislino, albuterol in hidroksisečnino. Na žalost klinična preskušanja niso pokazala nobenega dokončnega dokaza, da ta zdravila preprečujejo napredovanje bolezni. Zdravljenje je namenjeno obvladovanju simptomov. Simptomatsko zdravljenje je namenjeno podpiranju hranjenja, dihanja in šibkosti motorja.

Težave pri hranjenju.

Dojenčki imajo pogosto težave s hranjenjem in imajo lahko podhranjenost ali aspiracijsko pljučnico zaradi težav pri požiranju. Perkutana endoskopska gastrostomska cev (PEG) lahko pomaga pri prehrani.

Težave z dihanjem.

Otroci bodo morda že zgodaj potrebovali neinvazivno podporo ventilatorjev, ker bolezen prizadene dihalne mišice. Ker se simptomi poslabšajo, bodo morda potrebovali traheostomijo in mehansko prezračevanje.

Slabost motorja.

Fizikalna terapija in delovna terapija lahko pomagata raztegniti, okrepiti mišice in zmanjšati kontrakture. Kirurški posegi in naramnice so lahko v pomoč pri skoliozi.

Napoved

Napoved za Werdnig-Hoffmanovo bolezen je zelo slaba. Bolezen se kaže pred 6. mesecem starosti in je progresivna mišična bolezen, ki pogosto vodi v zgodnjo smrt. Večina bolnikov umre prezgodaj, bodisi v otroštvu ali zgodnjem otroštvu, pogosto do 2. leta starosti. Je najpogostejši genetski vzrok umrljivosti dojenčkov.

Zapleti

• Ortopedski zapleti pogosto nastanejo zaradi hipotenzije, mišične oslabelosti in izčrpanosti. Pogosto opaženo skolioza, kontrakture sklepov, ankiloza. Fizikalna in delovna terapija, ortopedska kirurgija in naramnice lahko pomagajo pri obvladovanju teh simptomov.
• Stremljenje pljučnica se lahko razvije v ozadju bulbarne paralize.
• Podhranjenost je pogost zaplet, ki je posledica težav pri požiranju.