Battenova bolezen: kaj je to, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj je Battenova bolezen?

Battenova bolezen Je splošno ime za širok razred redkih, smrtonosnih dednih bolezni živčnega sistema, znanih tudi kot nevronska ceroidna lipofuscinoza (NCL). Pri teh boleznih napaka v določenem genu sproži vrsto težav, ki motijo ​​sposobnost celice za obdelavo določenih molekul. Bolezen ima več oblik, ki imajo enake značilnosti in simptome, vendar se razlikujejo po resnosti in starosti, ko se simptomi šele začenjajo pojavljati. Vsako obliko povzroči mutacija gena. Čeprav se je "Battenova bolezen" prvotno nanašala posebej na mladoletne NCL, se izraz Battenova bolezen vse pogosteje uporablja za opis vseh oblik NCL.

Večina oblik Battenove bolezni / NCL se običajno začne v otroštvu. Otroci s to boleznijo so pogosto videti zdravi in ​​se normalno razvijejo, preden razvijejo simptome. Otroci z infantilno ali pozno infantilno obliko običajno razvijejo simptome prej kot pri starosti enega leta. Pogosti simptomi večine oblik vključujejo izgubo vida, epileptične napade, zamudo in možno izgubo predhodno pridobljenih veščin.

demenco in nenormalna gibanja. Z napredovanjem bolezni se pri otrocih lahko razvije eden ali več simptomov, vključno s spremembami osebnosti in vedenja, nerodnost, težave pri učenju, slaba koncentracija, zmedenost, tesnoba, težave s spanjem, neprostovoljno in počasno premikanje. Sčasoma lahko prizadeti otroci trpijo zaradi poslabšanja napadov in postopne izgube jezika, govora, intelektualnih sposobnosti (demence) in motoričnih sposobnosti. Posledično otroci z Battenovo boleznijo oslepijo, privezani na voziček, prikovani za posteljo, ne morejo komunicirati in izgubijo vse kognitivne funkcije. Nevronska ceroidna lipofuscinoza je neozdravljiva, vendar je eno od oblik (bolezen NCL2) odobrila ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA). Oddelek "Zdravljenje").

Otroci z vsemi oblikami Battenove bolezni imajo bistveno krajšo pričakovano življenjsko dobo. Na splošno je povečano tveganje zgodnje smrti odvisno od oblike bolezni in starosti otroka v času nastanka. Otroci z dojenčkovo Battenovo boleznijo umrejo prezgodaj, pogosto v zgodnjem otroštvu, otroci z naprednejšimi oblikami pa lahko živijo v adolescenci in 30 letih. Če se bolezen razvije v odrasli dobi, so simptomi običajno blažji in morda ne vplivajo na pričakovano življenjsko dobo.

Vzroki

Battenova bolezen je dedna genetska motnja, za katero se zdi, da vpliva na delovanje drobnih teles v celicah, imenovanih lizosomi. Lizosomi so "koš za odpadke" celice in redno razgrajujejo odpadke, beljakovine in naravno prisotne maščobne spojine, imenovane lipidi, v manjše sestavine, ki jih lahko vržemo iz celice, oz reciklirati. Lipidi vključujejo maščobne kisline, olja, voske in sterole. Pri Battenovi bolezni / NCL mutirani geni ne proizvajajo potrebne količine beljakovin, pomembnih za lizosomsko delovanje. Vsak gen (ki predstavlja obliko bolezni) zagotavlja informacije o določeni beljakovini, ki pa je okvarjena in se ne proizvaja. Ti proteini so bistveni za učinkovito delovanje možganskih celic (nevronov) in drugih celic. Pomanjkanje funkcionalnih beljakovin povzroči nenormalno kopičenje "junk" materiala v lizosomih, pa tudi nenormalno kopičenje ostanka, imenovanega lipofuscin, ki se naravno pojavi kot del lizosomske razgradnje lipidov. Ni znano, ali je lipofuscin sam po sebi strupen ali je njegovo kopičenje marker oslabljene lizosomske funkcije.

Dedovanje

Ljudje imamo običajno dve celici istega gena v celicah, eno od očeta in eno od matere. To pomeni, da imajo celice v nekaterih primerih sistem za varnostno kopiranje, če je za pravilno delovanje celice potrebna le ena kopija. Battenova bolezen se pojavi, ko sta obe kopiji (po ena od vsakega od staršev) določenega gena za bolezen okvarjeni. To se imenuje avtosomno recesivna motnja. Ljudje, ki imajo samo eno okvarjeno kopijo (nosilec), ne razvijejo simptomov in se običajno ne zavedajo svojega nosilnega stanja. Redka izjema je lahko za odrasle z NCL (glej. spodaj).

Če oba starša nosita isti gen z okvaro, ki povzroča NCL, je možnost zanositve otroka 1 na 4 med vsako nosečnostjo. Hkrati med vsako nosečnostjo obstaja 50 -odstotna možnost, da bo otrok podedoval le eno kopijo. okvarjen gen, zaradi katerega bo otrok "nosilec" tako kot starš, saj bo normalna kopija podedovana od drugega starš. Nosilci najpogosteje ne trpijo za boleznijo, lahko pa nenormalen gen prenesejo na svoje otroke na enak način, kot so ga podedovali od staršev. Končno je možnost, da otrok podeduje dva popolnoma normalna gena 1 proti 4.

V nevarnosti za katero koli obliko Battenove bolezni so otroci, katerih starši imajo Battenovo bolezen, in otroci, starši ki so nosilci gena NCL, ki povzroča bolezen, vendar nimajo resne bolezni, če sploh ne trpeti.

Pri odraslih se lahko bolezen NCL / Kufa B podeduje kot avtosomno recesivna motnja ali manj pogosto kot avtosomno dominantna motnja. Pri avtosomno dominantnem dedovanju se bolezen razvije pri vseh, ki podedujejo okvarjen gen za bolezen, tudi če so podedovali normalno kopijo.

Kako so razvrščene oblike Battenove bolezni in NCL?

Motnje NCP so razvrščene po genu, ki povzroča motnjo, čeprav jih včasih opiše starost otroka v času pojava simptomov. Vsak gen se imenuje CLN (iz angleščine. ceroidna lipofuscinoza, nevronska) in ima številčno oznako kot podtip. Zaradi različnih genskih mutacij se znaki in simptomi razlikujejo po resnosti in napredujejo z različno hitrostjo. Motnje običajno vključujejo kombinacijo izgube vida, epilepsije in demence. Nekatere oblike NCL:

- Bolezen CLN1, infantilni začetek.

Gene CLN1, ki ga najdemo na kromosomu 1, nadzoruje proizvodnjo encima, imenovanega palmitoil protein tiosteraza 1 (PPT1). (Kromosom je nitasta struktura, ki vsebuje vse potrebne genetske informacije in se nahaja v jedru večine človeških celic.) Pomanjkanje ali slabo delovanje beljakovin PPT1 vodi do nenormalnega kopičenja lipidov in beljakovin. V klasični otroški obliki se simptomi pojavijo pred starostjo enega leta in hitro napredujejo. Razvojne sposobnosti, kot so stojanje, hoja in govor, se ne dosežejo ali pa se postopoma izgubijo. Otroci imajo pogosto napade do 2. leta starosti in sčasoma oslepijo. Do 3. leta lahko dojenčki postanejo popolnoma odvisni od svojih negovalcev, nekateri pa bodo morda potrebovali cevko za hranjenje. Večina bolnikov umre v zgodnjem in srednjem otroštvu.

- bolezen CLN1, mladoletni začetek.

Pri nekaterih otrocih z nepravilnostmi CLN1 se bolezen razvije po dojenčku - okoli 5. ali 6. leta starosti - in bolezen napreduje počasneje. Bolni otroci lahko živijo v adolescenci. Drugi morda ne pokažejo simptomov do adolescence, bolniki pa lahko preživijo do odraslosti.

- bolezen CLN2, pozni infantilni začetek.

Gene CLN2, ki ga najdemo na kromosomu 11, proizvaja encim, imenovan tripeptidil peptidaza 1, ki razgrajuje beljakovine. Encim pri bolezni CLN2 ni dovolj aktiven. Zaostanek v razvoju se začne pri starosti približno 2 let. Otroci razvijejo napade in postopoma izgubijo sposobnost hoje in govora. Kratko nehoteno trzanje mišice ali mišične skupine (imenovano mioklonično trzanje) se običajno začne v starosti od 4 do 5 let. Do šestega leta je večina otrok popolnoma odvisnih od svojih negovalcev in mnogi potrebujejo cevko za hranjenje. Večina otrok z boleznijo CLN2 umre med 6. in 12. letom starosti.

- bolezen CLN2, pozni začetek.

Pri nekaterih otrocih z nepravilnostmi CLN2 se bolezen razvije pozneje v otroštvu - okoli 6. ali 7. leta starosti - in bolezen napreduje počasneje. S kasnejšo manifestacijo bolezni CLN2 izguba koordinacije (ataksija) je lahko začetni simptom. Bolni otroci lahko živijo v adolescenci.

- bolezen CLN3, mladoletni začetek (starost 4-7 let).

Bolezen je posledica mutacije v CLN3 gen, ki ga najdemo na kromosomu 16. Gen nadzoruje proizvodnjo beljakovine, imenovane batenin, ki jo najdemo v celičnih membranah. Večini otrok z boleznijo CLN3 primanjkuje dela gena, kar posledično povzroči nezmožnost tvorbe beljakovin. Hitro progresivna izguba vida se začne med 4. in 7. letom starosti. Otroci razvijejo učne in vedenjske težave, pa tudi počasen upad kognitivnih funkcij (demenca), nato pa se napadi začnejo okoli 10. leta. V adolescenci otroci z boleznijo CLN3 razvijejo počasno gibanje, togost in izgubo ravnotežja (imenovano tudi parkinsonizem). Bolniki imajo težave z govorom in jezikom. S starostjo otroci in mladostniki postajajo vse bolj odvisni od svojih negovalcev. Večina otrok z mutacijo CLN3 umrejo v starosti 15-30 let.

- bolezen CLN4, ki se pojavi pri odraslih.

Znana tudi kot Kufova bolezen tipa B, se ta zelo redka oblika običajno začne v zgodnji odraslosti (običajno okoli 30. leta) in povzroča težave pri gibanju in zgodnjo demenco. Simptomi napredujejo počasi in bolezen CLN4 ne povzroča slepote. Motnja je posledica mutacije gena DNAJC5 na kromosomu 20. Starost smrti se pri posameznikih razlikuje.

- Bolezen CLN5, različica s poznim infantilnim nastopom.

To bolezen povzročajo težave z lizosomskim proteinom, imenovanim CLN5, katerega delovanje ni znano. Gene CLN5 ki se nahaja na kromosomu 13. V prvih nekaj letih življenja se otroci normalno razvijajo, preden začnejo izgubljati sposobnosti in razvijati vedenjske težave. Napadi in mioklonično trzanje se običajno začnejo med 6. in 13. letom starosti. Vid se poslabša in sčasoma izgubi. Otroci imajo težave pri učenju, težave s koncentracijo in spominom. Nekateri bodo morda potrebovali cev za hranjenje. Večina otrok z mutacijami CLN5 živeti v poznem otroštvu ali adolescenci.

- bolezen CLN6, varianta s poznim dojenčkom.

Gene CLN6, ki se nahaja na kromosomu 15, nadzira proizvodnjo proteina CLN6, imenovanega tudi linklin. Beljakovine najdemo v celičnih membranah (pretežno v strukturi, imenovani endoplazemski retikulum). Njegova funkcija ni določena. Simptomi pri otrocih so različni, vendar se običajno pojavijo po prvih nekaj letih življenja in vključujejo razvojne zamude, spremembe vedenja in epilepsijo. Otroci sčasoma izgubijo spretnost, igranje in govorjenje. Prav tako razvijejo mioklonične trzanja, težave s spanjem in izgubo vida. Večina otrok z mutacijo CNL6 umre v poznem otroštvu ali zgodnji mladosti.

- Bolezen CLN6, začetek pri odraslih.

Ta oblika bolezni CLN6, znana tudi kot Kufova bolezen tipa A, kaže znake v zgodnji odraslosti, vključno z epilepsijo, invalidnostjo nadzor nad mišicami v rokah in nogah (kar ima za posledico pomanjkanje ravnotežja ali koordinacije ali težave pri hoji) in počasen, vendar postopen upad kognitivne funkcije.

- BolezenCLN7, varianta poznega dojenčka.

To bolezen povzročajo mutacije v genu CLN7ki se nahaja na kromosomu 4, ki proizvaja protein MFSD8, član družine beljakovin, imenovanih naddružina ključnih moderatorjev. Ta naddružina sodeluje pri transportu snovi skozi celične membrane. Tako kot pri vseh oblikah Battenove bolezni ima genska napaka nezadostno proizvodnjo beljakovin. Zaostanek v razvoju se pri normalno normalnem otroku pojavi po nekaj letih. Otroci običajno razvijejo epilepsijo med 3. in 7. letom, skupaj s težavami s spanjem in miokloničnim trzanjem. Otroci z napredovanjem bolezni začnejo izgubljati sposobnost hoje, igre in govora, s hitrim napredovanjem simptomov med 9. in 11. letom. Večina otrok s to motnjo živi v poznem otroštvu ali adolescenci.

- Bolezen CLN8 z epilepsijo in progresivno motnjo duševne zaostalosti (EIPPD).

CLN8 gen povzroča epilepsijo s postopnim upadom duševne funkcije. Gen, ki se nahaja na kromosomu 8, kodira protein, imenovan tudi CLN8 celične membrane - predvsem v endoplazmatskem retikulumu (del mehanizma za odlaganje smeti) celice). Funkcija beljakovin ni bila ugotovljena. Simptomi se začnejo pojavljati med 5. in 10. letom starosti in vključujejo epilepsijo, upad kognitivnih sposobnosti in vedenjske spremembe. Po adolescenci napadi običajno postanejo zelo občasni. Nekateri ljudje izgubijo govor. Bolniki lahko živijo do polnoletnosti. Zelo redko obliko bolezni včasih imenujemo sindrom severne epilepsije, ker se pojavi v določenih družinah v isti finski regiji.

- bolezen CLN8, varianta s poznim nastopom.

Otroci, stari od 2 do 7 let, razvijejo simptome, ki vključujejo izgubo vida, kognitivne težave, neravnovesje, mioklonično trzanje in spremembe vedenja. Otroci, stari do 10 let, razvijejo epilepsijo, odporno na zdravljenje, in izrazito izgubo kognitivnih sposobnosti. Mnogi otroci izgubijo sposobnost hoje ali samostojnosti. Pričakovana življenjska doba je neznana; nekateri otroci so preživeli do drugega desetletja življenja.

- Bolezen CLN10.

To je zelo redka bolezen, ki jo povzroči mutacija gena CTSDnahaja na kromosomu 11, ki proizvaja protein, znan kot katepsin D. Katepsin D je encim, ki razgrajuje druge beljakovine v lizosomu. Bolezen se običajno začne kmalu po rojstvu, čeprav se lahko pojavi pozneje v otroštvu ali v odrasli dobi. Nekateri otroci imajo mikrocefalijo, nenormalno majhno glavo z zmanjšano velikostjo možganov.

• Pri prirojenih napadih se lahko pojavijo epileptični napadi pred rojstvom, vendar jih je težko razlikovati od običajnih gibov otroka. Po rojstvu imajo lahko dojenčki napade, ki se ne odzivajo na zdravljenje, težave z dihanjem, ki lahko napredujejo do odpovedi dihanja in obstruktivna apneja v spanju. Otrok lahko umre kmalu po rojstvu ali v prvih tednih življenja.
• Za pozno infantilno obliko bolezni je značilen poznejši pojav simptomov in počasnejše napredovanje bolezni. S starostjo se pri otrocih pojavijo napadi in progresivne težave z vidom, ravnotežjem in intelektualnimi sposobnostmi. Bolniki imajo lahko tudi težave s koordinacijo mišičnih gibov in težave s hojo (ataksija), pa tudi zelo otrdele mišice (spastičnost). Otroci s to boleznijo pogosto umirajo že v zgodnjem otroštvu.

Epidemiologija

Ni znano, koliko ljudi ima Battenovo bolezen, vendar nekatere ocene kažejo, da je incidenca v nekaterih populacijah 1 do 12.500. Mnogi drugi ljudje so lahko prevozniki (glej. spodaj) okvarjen gen, ki lahko povzroči katero koli Battenovo bolezen. Čeprav je Battenova bolezen redka, so variante, ki se pojavijo v otroštvu, najpogostejše otroške nevrodegenerativne motnje. Včasih se Battenova bolezen pojavi pri več kot eni osebi v družinah z okvarjenimi geni.

Diagnostika

Po individualni in družinski anamnezi ter nevrološkem pregledu je mogoče uporabiti več testov za diagnosticiranje Battenove bolezni in druge nevronske ceroidne lipofuscinoze. Trenutno se večina diagnoz Battenove bolezni postavi z genetskim testiranjem. Možni diagnostični testi vključujejo:

• DNK analiza / genetsko testiranje lahko potrdi prisotnost mutiranega gena, ki povzroča nevronsko ceroidno lipofuscinozo, lahko pa se uporablja tudi za prenatalno (pred rojstvom) diagnozo te bolezni. Geni NCL so vse bolj vključeni v komercialno dostopne genetske plošče za epilepsijo, ki hkrati testirajo več genov.
• Merjenje aktivnosti encimov se lahko uporabi za potrditev ali izključitev bolezni CLN1 in CLN2.
• Krvni ali urinski testi lahko odkrije nepravilnosti, ki lahko kažejo na Battenovo bolezen. Na primer, v urinu mnogih ljudi z NCL najdemo povišane ravni kemikalije, imenovane dolichol, in prisotnost nenormalne bele krvne celice, ki vsebujejo luknje ali votline, imenovane vakuolirani limfociti, so običajne za nekatere mutacije bolezni.
• Vzorci kože ali tkiva lahko pokažejo značilne oblike, ki nastanejo zaradi kopičenja lipofuscina - nekateri so videti kot polmesec, drugi pa kot prstni odtisi, če jih gledamo pod posebnim mikroskopom. Lipofuscini postanejo tudi zelenkasto rumeni, če jih gledamo pod mikroskopom pod ultravijolično svetlobo.
• Elektroencefalogram (EEG) spremlja možgansko aktivnost z uporabo elektrod, ki so nameščene na lasišču. Vzorci električne aktivnosti možganov kažejo, da ima bolnik epilepsijo in nekatere vzorci, skupaj z rezultati testov in anamnezo, lahko močno kažejo na določeno vrsto bolezni Batten.
• Električni pregledi oči, ki vključujejo vizualno izzvane odzive (ki merijo električno aktivnost v možganih, ki jo povzroča vid) in elektroretinogram (uporablja se za odkrivanje nenormalnosti mrežnice) lahko razkrije različne težave z očmi, povezane z več NTSL. Zeleno-rumeno barvo lipofuscina je včasih mogoče ugotoviti s pregledom očesnega ozadja. Zdaj so manj pogosti, ker je večino diagnoz mogoče postaviti s testiranjem DNK.
• Diagnostično slikanje računalniška tomografija (CT) in slikanje z magnetno resonanco (MRI) lahko zdravnikom pomagata najti spremembe v videzu možganov.

Standardno zdravljenje

Ni znano nobeno posebno zdravljenje, ki bi obrnilo simptome katere koli oblike Battenove bolezni. Leta 2017 je FDA odobrila nadomestno encimsko zdravljenje za zdravljenje bolezen CLN2 (pomanjkanje TTP1), imenovana cerliponaza alfa (Brineira®), za katero je bilo dokazano, da upočasni ali ustavi napredovanje simptomi. Ni zdravljenja, ki bi upočasnilo ali ustavilo napredovanje bolezni pri drugih nevronskih ceroidnih lipofuscinozah.

Napake je včasih mogoče zmanjšati ali nadzorovati z zdravili proti napadom. Za zdravljenje anksioznosti so na voljo druga zdravila. depresija, parkinsonizem (togost in težave pri hoji / opravljanju nalog) in spastičnost (togost mišic). Dodatne zdravstvene težave je mogoče ustrezno odpraviti, ko se pojavijo. Fizikalna in delovna terapija lahko pomaga bolnikom z Battenovo boleznijo ostati čim dlje produktivni. Skupine za podporo lahko pomagajo prizadetim otrokom, odraslim in družinam, da delijo skupne težave in skrbi ter se spopadejo s hudimi simptomi.

Napoved (koliko bolnikov živi)

Sčasoma prizadeti otroci izgubijo vid, trpijo za motnjami v duševnem razvoju, poslabšajo napade in postopno izgubo motoričnih sposobnosti. Posledično so bolniki z Battenovo boleznijo prikovani za posteljo, potrebujejo 24-urno oskrbo in prezgodaj umrejo. Stopnja razvoja simptomov in trajanje poteka bolezni sta odvisna od nastopa simptomov (klasične oblike Batten).

OBLIKA	STAROST	KONEC ŽIVLJENJA
Dojenček	Od 6 mesecev do 2 let	Srednje otroštvo
Pozno infantilna	2 do 4 leta	Starih od 8 do 10 let
Mladoletni	Starih od 5 do 10 let	Od pozne mladosti do zgodnjih 20
Odrasli	Starih od 25 do 43 let	Normalna življenjska doba