Li-Fraumenijev sindrom: kaj je to, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj je Li-Fraumeni sindrom?

Li-Fraumenov sindrom (SLF) je dedna družinska anamneza širokega spektra nekaterih, pogosto redkih rakov (karcinomi). Povezan je s spremembo (mutacijo) gena za zatiranje tumorja, znanega kot TP53. Nastali protein p53, ki ga proizvaja genom, je poškodovan (ali drugače ne deluje pravilno) in ne more preprečiti razvoja malignih tumorjev. Otroci in mladi bolniki so dovzetni za razvoj več vrst raka, predvsem sarkom mehkih tkiv in kosti Rak na dojkimožganski tumorji, karcinom nadledvične skorje in akutna levkemija. Druge vrste malignih tumorjev, opaženih pri bolnikih s Li-Fraumenijevim sindromom, so rak prebavil in pljuč, ledvic, ščitnice in kože ter gonadnih organov (rak jajčnikov, moda in prostata).

Pomembno je omeniti, da nimajo vsi z gensko mutacijo TP53 rak se bo zagotovo razvil, vendar so tveganja veliko večja kot pri splošni populaciji. Diagnoza SLF je kritična, zato lahko prizadete družine poiščejo ustrezno genetsko svetovanje in spremljanje za zgodnje odkrivanje tumorjev.

SLF je bil prvič priznan leta 1969. Frederick Lee in Joseph Fraumeni Jr. med študijem pediatričnega in družinskega raka na Nacionalnem inštitutu za raka. Opisali so štiri družine z več zgodnjimi oblikami raka pri otrocih in mladih bolnikih. Sindrom so prvič opisali v publikaciji z naslovom "Li-Fraumenijev sindrom" leta 1982 raziskovalci iz Združenega kraljestva, ki so opisali dve družini z več oblikami raka.

Leta 1990 so se podedovale variante gena TP53 so bili ugotovljeni kot glavni vzrok SLF. To odkritje je dalo posebno priložnost za genetsko testiranje in klinične posege, ki lahko preprečijo raka, ga odkrijejo zgodaj in zdravijo pri ljudeh s SLF. To odkritje je služilo tudi kot zagon za nadaljnje molekularne raziskave. TP53, ki ga običajno najdemo v tumorskem tkivu bolnikov z rakom.

Znaki in simptomi

Na Li-Fraumenov sindrom lahko sumimo, če ima nekdo osebno ali družinsko anamnezo raka. Poleg tega obstajajo nekateri redki raki, povezani s tem sindromom, ki bi morali zdravnike opozoriti na možnost diagnoze SLF. Bolniki in družine z več otroškimi raki ali posebnimi redkimi raki, kot je npr rak nadledvične skorje, karcinom žilnega pleksusa, anaplastičen rabdomiosarkom, medulloblastom podtip SHH (zvočni jež) ali hipodiploid akutna limfoblastna levkemijabi morali zdravnike opozoriti na potencial dednega sindroma raka, kot je Li-Fraumeni. Čeprav se vse pogosteje imenuje sindrom dednega raka, se vsi zdravniki ne zavedajo diagnoze SLF.

Maligni tumorji, ki so s SLF najbolj povezani (veliki raki), vključujejo:

• sarkom mehkih tkiv;
• steosarkom;
• Rak na dojki;
• tumorji možganov in centralnega živčnega sistema (glioma, karcinom žilnega pleksusa, podtip medulloblastoma SHH, nevroblastom);
• adrenokortikalni karcinom;
• akutna levkemija.

Lahko se pojavijo tudi druge vrste tumorjev, vendar je tveganje manjše kot pri glavnih vrstah raka:

• pljučni adenokarcinom;
• melanom;
• tumorji prebavil (npr. rak debelega črevesa ali raka trebušne slinavke);
• ledvični karcinom;
• karcinom ščitnice;
• karcinomi spolnih organov (npr. rak testisovjajčniki, prostata).

Pri bolnikih s SLF se bo približno 40% rakavih obolenj razvilo do 40. leta starosti in do 90% verjetno do 60. kako imajo ženske zaradi svojega izrazito povečanega tveganja raka skoraj 100% tveganje za nastanek raka v življenju prsi. Mnogi ljudje s SLF v svojem življenju razvijejo dva ali več primarnih rakov.

Vzroki in dejavniki tveganja

Li-Fraumenov sindrom povzroča dedna (embrionalna) patogena varianta gena za zaviranje tumorja TP53 na kromosomu 17. SLF so prvič odkrili leta 1969, leta 1979 pa je bilo več kot 50% vseh bolnikov z rakom najdenih v tumorskem tkivu. TP53Vendar je bilo šele leta 1990 odkrito, da je zarodna varianta TP53 je vzrok Li-Fraumenovega sindroma.

SLF sledi avtosomno dominantni dediščini. Večino genetskih bolezni določa status dveh kopij gena, enega od očeta in enega od matere. Prevladujoče genetske motnje se pojavijo, ko je za povzročitev določene bolezni potrebna le ena kopija spremenjenega gena. Nenormalni gen je lahko podedovan od enega od staršev in je lahko posledica nove mutacije (spremembe gena) pri prizadeti osebi. Tveganje prenosa spremenjenega gena s prizadetega starša na potomce je 50% pri vsaki nosečnosti. Tveganje je enako za moške in ženske.

Večina bolnikov s SLF ima gensko mutacijo TP53 zarodne linije, pri nekaterih pa se Li-Fraumenov sindrom pojavi zaradi spontane (nove) genetske variante, ki se pojavi v jajčecu ali spermi. V takih primerih motnja ni podedovana od staršev.

Znanih je veliko napak. TP53in vsak od njih lahko na vsakega družinskega člana vpliva drugače. Večina družin s SLF ima zelo visoko pojavnost raka, nekatere druge pa ne, celo agresivnost sindroma se razlikuje po družinah. V kolikšni meri je možnost TP53 povzroča tumorje v družini ali pri posamezniku, se imenuje "penetrantnost" - pokazatelj fenotipske manifestacije alela v populaciji.

Ljudje s SLF so lahko tudi nagnjeni k rakotvornim tveganjem, povezanim z določenim življenjskim slogom ali izpostavljenostjo okolja, kot so kajenje tobaka ali izpostavljenost sevanju. Bolniki s SLF morajo sprejeti preventivne ukrepe za zmanjšanje izpostavljenosti vedenjskim dejavnikom tveganja in rakotvornim snovem.

Prizadete populacije

Čeprav je incidenco pri populaciji težko oceniti, je po vsem svetu verjetno več kot 1000 večgeneracijskih družin. Do danes je spletno stran SLF zaprosilo 172 držav.

Ni dokazov o etničnih ali geografskih razlikah pri pojavu Li-Fraumenijevega sindroma. vendar so na jugu in jugovzhodu poročali o izjemno veliki razširjenosti bolezni Brazilija. Populacija SLF na tem območju je bila povezana z zelo specifično varianto TP53, označen kot R337H. Ta posebna sprememba v regiji je povzročila, da so raziskovalci posumili na eno izvorno točko, pri čemer družinske rodove segajo do skupnega prednika, ki se je že davno preselil iz Portugalske. Zanimivo pa je, da v nasprotju z 90% življenjskim tveganjem za nastanek karcinomov pri večini bolnikov s Li-Fraumenovim sindromom prebivalstvo Brazilija s to "ustanovitveno mutacijo" ima približno 60% vseživljenjskega tveganja za raka, kar je relativno ugodno. stopnja preživetja.

Diagnostika

Li-Fraumenijev sindrom se diagnosticira na podlagi prisotnosti tako imenovane patogene ali verjetne patogene variante v genu TP53.

Genetsko testiranje TP53 se običajno obravnava na podlagi naslednjih meril.

- Klinične raziskave (klinični pregled in genetsko testiranje).

Potencial za genetsko testiranje (in posledice rezultatov) mora vedno vključevati razgovore z genetskim svetovalcem, zdravniki in družino.

Za določitev, ali je treba razmisliti o genetskem testiranju, se lahko uporabijo naslednja merila:

Klasični SLF se diagnosticira, če ima oseba vsa naslednja merila:

1. Sarkom je bil diagnosticiran pred 45. letom starosti.
2. Sorodnik prve stopnje sorodstva, tj. starš, brat, sestra ali otrok z rakom, mlajšim od 45 let.
3. Sorodnik prve ali druge stopnje sorodstva, t.j. babica / dedek, teta / stric, nečakinja / nečak ali vnuk z rakom, mlajšim od 45 let, ali sarkomom v kateri koli starosti.

Hompretova merila za klinično diagnozo Li-Fraumenijevega sindroma - nedavni sklop meril, ki so bili predlagani za identifikacijo prizadetih družin in presegajo zgoraj navedena klasična merila. Diagnosticiranje SLF in izvajanje testa genske mutacije TP53 upoštevano za vsakogar z osebno in družinsko anamnezo, ki izpolnjuje eno od naslednjih treh meril:

1 Merila.

• Tumor iz spektra tumorjev SLF, star do 46 let. To pomeni katero koli od naslednjih bolezni: sarkom mehkih tkiv, osteosarkom, predmenopavzni tumor dojke, možganski tumor, karcinom nadledvične skorje, levkemijo ali pljučni rak
• Najmanj 1 član družine prve ali druge stopnje s tumorjem, povezanim z Li-Fraumenijevim sindromom za razen raka dojke, če ima oseba maligni tumor dojke pred 56. letom ali z večkratnim tumorji.

2 Merila.

• Oseba z več tumorji, razen več tumorjev dojk, od katerih 2 pripadata tumorskemu spektru SLF, prvi pa se je zgodil pred 46. letom starosti.

3 Merila.

• Oseba z diagnozo adrenokortikalnega karcinoma ali tumorja žilnega pleksusa, tj. membrane okoli možganov, ne glede na družinsko anamnezo.

Poleg tega so bolnice z anaplastičnim rabdomiosarkomom, ženske z rakom dojke, mlajše od 31 let, bolnice z hipodiploidno akutno limfoblastno levkemijo in medtipni meduloblastom SHH podtipa je treba pregledati ne glede na družinsko anamneza.

Li-Fraumeni podoben sindrom (LFPS) - drug podoben niz meril za prizadete družine, ki ne izpolnjujejo klasičnih meril (glej zgoraj). Obstajata dve predlagani definiciji LFPS:

1 Definicija LFPS, imenovana Birchova definicija:

• Oseba z diagnozo raka v otroštvu, sarkoma, možganskega tumorja ali nadledvične skorje, mlajša od 45 let
• Sorodnik prve ali druge stopnje, pri katerem je bil diagnosticiran tipičen rak SLF, kot so sarkom, karcinom dojke, možganski tumor, tumor nadledvične skorje ali levkemija starost
• Sorodniki prve ali druge stopnje sorodstva z diagnozo raka pred 60. letom starosti.

2 Definicija LFPS, imenovana Iles definicija:

• 2 sorodnika prve ali druge stopnje z diagnozo tipičnega raka SLF, kot so sarkom, rak dojke, možganski karcinom, tumor nadledvične skorje ali levkemija v kateri koli starosti.

- Upoštevati je treba tudi druge dejavnike tveganja, značilne za raka dojke:

Ženska, ki je v preteklosti že imela raka na dojki in nima identificirane mutacije v genih 1 ali 2 za raka dojke, imenovana BRCA1 ali BRCA2, ima lahko mutacijo TP53.

Ocenjuje se, da ima ženska, pri kateri je pred tridesetim letom diagnosticiran karcinom dojke in nima mutacije BRCA, mutacijo TP53 od 4% do 8%.

Ženske z rakom dojke, diagnosticiranimi med 30. in 39. letom starosti, imajo lahko tudi rahlo povečano tveganje za mutacijo TP53.

Pri mlajših ženskah s karcinomom dojke je mutacija TP53 se lahko pojavi tudi pri katerem koli od naslednjih: družinska anamneza malignih novotvorb, zlasti tistih, povezanih s SLF, osebna anamneza tumorja dojke, ki je pozitivna na označevalci estrogena, progesterona in HER2 / neu, znani tudi kot "trojno pozitivni" rak dojke, in osebna zgodovina dodatnega raka, povezanega s sindromom Li-Fraumeni.

Standardno zdravljenje

Trenutno ni standardnega zdravljenja za Li-Fraumenijev sindrom. Z nekaj izjemami se onkologija pri bolnikih s SLF zdravi na enak način kot onkologija pri drugih bolnikih, vendar raziskave se nadaljujejo o tem, kako najbolje obvladovati te vrste malignih novotvorb SLF.

Študije so pokazale, da je pri bolnikih s SLF povečano tveganje za nastanek raka, ki ga povzroča sevanje, zato je treba k radioterapiji pristopiti previdno. Iz tega razloga morate omejiti preglede računalniške tomografije (CT) in druge diagnostične metode, povezane z ionizirajočim sevanjem. Vendar se ne smemo izogibati radioterapiji, če koristi odtehtajo tveganje.

Ker so ljudje, ki živijo s SLF, nagnjeni k razvoju različnih vrst raka, bi morali ljudje vključiti preproste preventivne ukrepe, kot sta zaščita pred soncem in opustitev tobačnih izdelkov.

Bolniki z Li-Fraumenijevim sindromom so nagnjeni k tesnobi, depresija in klinično pomembne motnje. Psihološko spremljanje je pomembno, prav tako podpora.

Napoved

Pri zdravljenju raka SLF in drugih malignih tumorjev, ki se pojavljajo občasno, ni razlik. Napredek pri zdravljenju raka pri otrocih je povečal dolgoročno stopnjo preživetja večine otrok. Pogosti zapleti pri preživelih so sekundarni primarni malignomi, ki se najpogosteje pojavijo v 6–12 letih po prvem tumorju.

Drugi rak lahko nastane zaradi genetske predispozicije, kot so ustavne mutacije TP53. Tveganje za drugi rak se s starostjo povečuje, ko se odkrije prvi rak. Tveganje za drugi tumor se povečuje z izpostavljenostjo sevanju, zato se morajo ljudje izogibati ali čim bolj zmanjšati izpostavljenost diagnostičnemu in terapevtskemu sevanju, kadar je to mogoče. Imajo nagnjenost k razvoju naslednjih primarnih tumorjev (zlasti sarkomov) na prejšnjih sevalnih poljih.

Kumulativna verjetnost, da bo oseba, ki jo prizadene SLF, zbolela za drugim rakom, je 30 let po razvoju prvega raka blizu 60%.

Zapleti

Ljudje s sindromom Li-Fraumeni lahko postanejo odporni na kemoterapijo. Tveganje za druge primarne vrste karcinoma se poveča, če pride do mutacije zarodne linije. Obstajajo dokazi, da gre za genetsko mutacijo TP53 lahko povzroči preobčutljivost osebe na ionizirajoče sevanje. Ljudje z mutacijami TP53 izpostavljenosti zarodnih linij se je treba izogibati ali čim bolj zmanjšati.