Болести лизосомског складиштења: шта је то, симптоми, лечење, прогноза

Шта су лизосомске болести складиштења?

Болести лизосомског складиштења, су група наследних метаболичких болести у којима се штетне количине масних материја (липида) накупљају у различитим ћелијама и ткивима тела.

Људи са овим поремећајима или не производе довољно једног од ензима потребних за разградњу (метаболизам) липида, или производе ензиме који не раде правилно.

Временом, ово прекомерно накупљање масти може довести до трајног оштећења ћелија и ткива, посебно у мозгу, периферном нервном систему (живци од кичмене мождине до остатка тело), јетра, слезина и коштане сржи.

Шта су липиди?

Липиди су супстанце сличне масти које су важни делови мембрана унутар и између ћелија и у мијелинској овојници, која покрива и штити живце. Липиди укључују уља, масне киселине, воскове, стероиде (попут холестерола и естрогена) и друга сродна једињења.

Ове масне супстанце се природно складиште у ћелијама, органима и ткивима тела. Ситна тела унутар ћелија која се зову лизосоми редовно претварају или метаболишу липиде и протеине у мање компоненте како би телу обезбедила енергију. Поремећаји у којима унутарћелијски материјал, који се не може метаболизовати, остаје у лизосомима, називају се лизосомске болести складиштења.

Поред болести повезаних са накупљањем липида, друге лизосомске болести повезане са накупљањем укључују муколипидозе, у којима се накупљају ћелије и ткива прекомерна количина липида са молекулима шећера који су везани за њих, као и мукополисахаридозе, у којима се накупља прекомерна количина великог, сложеног шећера молекула.

Како се наслеђују болести складиштења лизосома?

Болести складиштења лизосома наслеђују се од једног или оба родитеља који носе дефектни ген који регулише специфични ензим који метаболише липиде у класи ћелија у телу. Они се могу наследити на два начина:

1. Аутосомно рецесивно наслеђивање јавља се када оба родитеља носе и предају копију дефектног гена, али ниједан родитељ није погођен поремећајем. Свако дете рођено од ових родитеља има 25 одсто шансе да наследи обе копије дефектног гена, 50 одсто вероватноћа да ће бити носилац сличан родитељима и 25 одсто шансе да неће наследити ниједну копију неисправног ген. Деца било ког пола могу бити наслеђена на аутосомно рецесиван начин.
2. Рецесивно наслеђе везано за Кс (или пол) настаје када мајка носи захваћени ген на Кс хромозому. Кс и И хромозоми су укључени у одређивање пола. Жене имају два Кс хромозома, док мушкарци имају један Кс хромозом и један И хромозом. Синови женских носиоца имају 50 одсто шансе да наследе и утичу на поремећај, јер синови примају један Кс хромозом од своје мајке и један И хромозом од свог оца. Кћерке имају 50 одсто шансе да од мајке наследе захваћени Кс хромозом и носиоци су или су благо погођене. Оболели мушкарци не преносе болест на своје синове, али ће њихове ћерке бити преносиоци и преносиоци болести.

Врсте и симптоми болести лизосомског складиштења

Гауцхерова болест - најчешћа од болести складиштења лизосома. Болест је узрокована недостатком ензима глукоцереброзидазе, што доводи до накупљања глукоцереброзида у многим ткивима. Масни материјал се може акумулирати у мозгу, слезини, јетри, бубрезима, плућима и коштаној сржи.

Симптоми могу укључивати оштећење мозга, увећање слезине и јетра, оштећена функција јетре, поремећаји скелета и оштећења костију која могу узроковати бол и пријеломе, отицање лимфних чворова и (понекад) сусједних зглобова, надутост, браонкаста боја коже, анемија, ниски тромбоцити и жуте мрље на очима.

Најтеже погођене особе такође могу бити подложније инфекцијама. Болест подједнако погађа и мушкарце и жене.

Гауцхерова болест има три општа клиничка подтипа:

• Тип 1 (Или не неуронопатски тип) је најчешћи облик болести у Сједињеним Државама и Европи. Мозак није захваћен, али може доћи до оштећења плућа и, у ријетким случајевима, бубрега. Симптоми могу почети у раном животу или у одраслој доби и укључују увећану јетру и озбиљно повећање слезине, што може довести до руптуре и додатних компликација. Слабост скелета и коштане болести могу бити опсежне. Људи у овој групи обично лако добију модрице због ниског броја тромбоцита у крви. Такође могу доживети умор због анемије. У зависности од почетка и тежине болести, људи са тип 1 може доживети пунолетство. Многи пацијенти имају благу болест или можда немају симптоме. Мада 1тип Гауцхерова болест је уобичајена међу људима јеврејског порекла Ашкеназа и може утицати на људе свих етничких група.
• Тип 2 (или акутна неуропатска детињства Гауцхер -ова болест) обично почиње у року од 3 месеца од рођења. Симптоми укључују опсежно и прогресивно оштећење мозга, спастичност, нападаје, укочене удове, увећану јетру (хепатомегалија јетре) и слезине (спленомегалија), абнормално кретање очију и слаба способност сисања и гутања. Оболела деца обично умиру пре 2 године.
• Тип 3 (хронични неуронопатски облик) може започети у било које доба детињства или чак у одраслом добу. Карактеришу га споро прогресивни, али мање изражени неуролошки симптоми у поређењу са акутном Гауцхеровом болешћу 2 врсте. Главни симптоми укључују поремећаје кретања очију, когнитивне дефиците, лошу координацију, нападе, повећање слезине и / или јетре, поремећаји скелета, поремећаји крви укључујући анемију и проблеми са дисање. Скоро сви са Гауцхеровом болешћу 3 врсте, ко прима терапију замене ензима достићи ће пунолетство.

За пацијенте 1. и 3. врста Терапија замене ензима, која се даје интравенозно сваке две недеље, може драматично смањити величину јетре и слезине, смањити абнормалности скелета и преокренути друге манифестације. Успешна трансплантација коштане сржи третира неуролошке манифестације болести. Међутим, ова процедура носи значајне ризике и ретко се ради код особа са Гауцхеровом болешћу.

У ретким случајевима може бити потребна операција за уклањање целог или дела слезина (ако особа има веома низак број тромбоцита или када увећани орган у великој мери утиче на удобност особе). Трансфузија крви може користити неким људима са анемијом. Другима ће можда бити потребна операција замене зглобова ради побољшања покретљивости и квалитета живота. Тренутно не постоји ефикасан третман за оштећење мозга до којег може доћи код људи са Гауцхеровом болешћу типа 2 и 3.

Ниеманн-Пицк болест је група аутосомно рецесивних поремећаја узрокованих накупљањем масти и холестерола у ћелијама јетре, слезине, коштане сржи, плућа и, у неким случајевима, мозга.

Неуролошке компликације могу укључивати атаксију (недостатак координације мишића који може утицати на ходање, писање и јело, између осталих функција), парализа ока, дегенерација мозга, проблеми у учењу, спастичност, потешкоће у храњењу и гутању, нејасно говор, губитак мишићног тонуса, преосетљивост на додир и нешто замућења рожњаче због прекомерног накупљања материјала. Код 50% оболелих људи око центра мрежњаче се развија карактеристичан ореол трешње-црвене боје, који лекар може видети посебним инструментом.

Ниеманн-Пицк болест је класификована у три општа подтипа:

• Укуцате, најтежи облик, почиње у раном детињству. Бебе изгледају нормално по рођењу, али до 6 месеци развија се дубоко оштећење мозга, увећана јетра и слезина и отечени лимфни чворови и чворови испод коже (ксантоми). Слезина се може повећати 10 пута већа од нормалне величине и може пукнути узрокујући крварење. Ова деца постају све слабија, губе моторичке функције, могу постати анемична и склона су понављајућим инфекцијама. Ретко живе дуже од 18 месеци. Овај облик болести је најчешћи у јеврејским породицама.
• Тип Б.(или малољетнички почетак) обично не утиче на мозак, али већина дјеце развија атаксију, оштећење живаца који напуштају кичмену мождину (периферна неуропатија) и плућне тешкоће које напредују са годинама. Повећање јетре и слезине типично је за адолесценте. Људи са тип Б. могу да живе релативно дуго, али многи захтевају доживотну терапију кисеоником због оштећења плућа. Ниеманн-Пицк типови А и Б су резултат акумулације масне супстанце која се назива сфингомијелин због недостатка ензима званог сфингомијелиназа.
• Тип Ц. могу се појавити у раном животу или се развити током адолесценције или чак одрасле доби. Ниеманн-Пицк болест тип Ц. није узрокован недостатком сфлингомијелиназе, већ недостатком протеина НПЦ1 или НПЦ2. Као резултат тога, различити липиди, а посебно холестерол, се накупљају у нервним ћелијама и узрокују њихов квар. Укљученост мозга може бити опсежна, што доводи до немогућности гледања горе -доље, потешкоћа при ходању и гутању, прогресивног губитка слуха и прогресивног деменција. Људи са тип Ц. имају само благо повећање слезине и јетре. Очекивано трајање живота људи са тип Ц. знатно варира. Неки људи умиру у детињству, док други који су мање погођени могу живети и у одраслој доби.

Тренутно не постоји лек за Ниеманн-Пицк болест. Лечење је подржавајуће. Деца обично умиру од инфекције или прогресивног неуролошког губитка. Било је случајева трансплантације коштане сржи код неколико пацијената са тип Б. са мешовитим резултатима.

Фабријева болест такође познат као Недостатак алфа-галактозидазе-А, изазива накупљање масних материја у аутономном нервном систему (онај део нервног система који контролише нехотичне функције као што су дисање и откуцаји срца), у очима, бубрезима и кардиоваскуларним системима систем.

Фабријева болест је једина Кс-везана липидна болест. Болест погађа углавном мушкарце, иако се блажи и променљивији облик јавља код жена. Ретко погођене жене имају озбиљне симптоме сличне онима код мушкараца са поремећајем. Симптоми се обично јављају у детињству или адолесценцији.

Неуролошки знаци укључују жарећи бол у рукама и ногама који се погоршава по топлом времену или након њега вежбање, као и накупљање вишка материјала у прозирним слојевима рожњаче (што доводи до замућења, али без промене вида). Накупљање масти у зидовима крвних судова може пореметити циркулацију, доводећи особу у опасност удар или срчани напад. Други симптоми укључују повећано срце, прогресивно бубрежна инсуфицијенцијашто доводи до завршне фазе бубрежне болести, гастроинтестиналних проблема, смањеног знојења и грознице.

Ангиокератоми (мали, неканцерозни, црвенкасто-љубичасти уздигнути делови на кожи) могу се развити у доњем делу трупа и постајати све чешћи са годинама.

Људи са Фабријевом болешћу често прерано умиру од компликација изазваних отказивање срца, отказивање бубрега или мождани удар. Често се преписују лекови попут фенитоина и карбамазепина за лечење болова који прате Фабријеву болест, али не и за њихово излечење. Метоклопрамид или Липисорб (додатак исхрани) могу ублажити гастроинтестиналне тегобе често се јавља код људи са Фабријевом болешћу, а неким људима може бити потребна трансплантација бубрега или дијализа. Замена ензима може смањити складиштење, ублажити бол и очувати функцију органа код неких људи са Фабријевом болешћу.

Фарберова болест такође познат као Фарберова липогрануломатоза, описује групу ретких аутосомно рецесивних поремећаја који изазивају накупљање масних материја у зглобовима, ткивима и централном нервном систему. Утиче и на мушкарце и на жене. Болест обично почиње у раном детињству, али се може јавити и касније у животу.

Развијају се деца са класичном Фарберовом болешћу неуролошки симптоми, који могу укључивати повећану поспаност и летаргију, те проблеме са гутање. Јетра, срце и бубрези такође могу бити погођени. Други симптоми могу укључивати контрактуре зглобова (хронично скраћивање мишића или тетива око зглобова), повраћање, артритис, повећање лимфни чворови, упала зглобова, промуклост и грудвице испод коже које се задебљавају око зглобова како напредује болести.

Оболелим особама са потешкоћама у дисању ће можда требати уметнути цевчицу за дисање. Већина деце са овим стањем умире до 2 године, обично од плућне болести. У једном од најтежих облика болести, увећана јетра и слезина могу се дијагностиковати убрзо након рођења. Бебе рођене са овим обликом болести обично умиру у року од 6 месеци.

Фарберова болест је узрокована недостатком ензима званог церамидаза. Тренутно не постоји посебан третман за Фарберову болест. Кортикостероиди се могу прописати за ублажавање болова. Трансплантација коштане сржи може смањити грануломе (мале масе упаљеног ткива) код људи са благом упалом или код пацијената без компликација плућног или нервног система. Код старијих људи, грануломи се могу смањити или хируршки уклонити.

Ганглиосидоза састоји се од две различите групе генетских болести. Обоје су аутосомно рецесивни и подједнако утичу на мушкарце и жене.

ГМ1 ганглиосидоза.

ГМ1 ганглиосидоза је узрокована недостатком ензима бета-галактозидазе, што резултира абнормалном акумулацијом кисели липидни материјали, посебно у нервним ћелијама у централном и периферном нерву система. ГМ1 ганглиосидоза има три клиничке манифестације:

• ГМ1 (најтежи подтип, који се јавља убрзо након рођења) може укључивати неуродегенерацију, нападе, повећање јетре и слезине, грубост црта лица, неправилности у скелету, укоченост зглобова, надутост, мишићна слабост, преувеличана реакција запрепашћења и проблеми са ход. Око половине оболелих развије трешње-црвене мрље на оку. Деца могу бити глува и слепа до 1 године и често умиру до 3 године од срчаних компликација или упала плућа.
• Касно дете ГМ1 ганглиосидоза обично почиње у доби од 1 до 3 године. Неуролошки симптоми укључују атаксију, нападе, деменцију и потешкоће у говору.
• ГМ1 ганглиосидоза развија у доби од 3 до 30 година. Симптоми укључују смањење мишићне масе (мишићна атрофија), неуролошке компликације које су мање озбиљне и напредују спорије од других облика поремећаји, замућење рожњаче код неких људи и сталне контракције мишића које изазивају увртање и понављање покрета или абнормалне положаје (дистонија). Ангиокератоми се могу развити у доњем делу тела. Величина јетре и слезине је нормална код већине погођених људи.

ГМ2 ганглиосидоза.

ГМ2 ганглиосидоза такође узрокује да тело акумулира вишак киселих масних материја у ткивима и ћелијама, првенствено нервним ћелијама. Ови поремећаји су резултат недостатка ензима бета-хексозаминидазе. Поремећаји ГМ2 укључују:

• Таи-Сацхсова болест (позната и као ГМ2 ганглиосидоза варијанта Б) и њени варијантни облици су узроковани недостатком ензима хексозаминидазе А. Оболела деца се нормално развијају у првих неколико месеци живота. Симптоми почињу у доби од 6 мјесеци и укључују прогресивни губитак менталних способности, деменцију, смањени контакт очима, повећање запањујући одговор на буку, прогресивни губитак слуха који доводи до глувоће, тешкоће при гутању, слепило, црвене мрље на мрежњачи и неке парализа. Напади могу почети у другој години живота детета. Бебе могу временом постати зависне од цеви за храњење и често умиру до четврте године од понављајућих инфекција. Нажалост, не постоји посебан третман. Антиконвулзиви могу у почетку контролисати нападе. Други потпорни третмани укључују правилну исхрану и хидратацију и методе за одржавање дисајних путева отвореним. Ретки облик поремећаја тзв касна појава Таи-Сацхсове болести, јавља се код људи између 20 и 30 година и карактерише га нестабилан ход и прогресивно неуролошко погоршање.
• Сандхоффова болест (Опција АБ) је тешки облик Таи-Сацхсове болести. Обично се јавља у доби од 6 месеци и није ограничена на било коју етничку групу. Неуролошки знаци могу укључивати прогресивно погоршање централног нервног система, мотора слабост, рано слепило, тешка уплашена реакција на звук, спастичност, шок или трзање мишићи (миоклонус), епилепсија, абнормално увећана глава (макроцефалија) и црвене мрље у оку. Други симптоми могу укључивати честе респираторне инфекције, шум на срцу, црте лица сличне луткама и повећање јетре и слезине. Не постоји посебан третман за Сандхоффову болест. Као и код Таи-Сацхсове болести, супортивна нега укључује стално одржавање дисајних путева, као и правилну исхрану и хидратацију. Антиконвулзиви у почетку могу контролисати епилепсију (нападе).

Краббеова болест (такође познат као леукодистрофија глобуларних ћелија и галактозилцерамид липидоза) је аутосомно рецесивна болест узрокована недостатком ензима галактоцереброзидазе. Болест најчешће погађа одојчад са појавом пре 6 месеци старости, али се може јавити током адолесценције или одрасле доби.

Накупљање непробављених масти утиче на раст заштитног омотача нерва (мијелински омотач) и изазива тешко оштећење менталних и моторичких способности. Остали симптоми укључују слабост мишића, смањену способност мишића да се истежу (хипотонија), напетост мишића (спастичност), изненадни шок или трзање удова (миоклонички напади), раздражљивост, необјашњива грозница, глувоћа, слепило, парализа и тешкоће при гутању. Може доћи и до дуготрајног губитка тежине.

Болест се може дијагностиковати испитивањем ензима и идентификовањем карактеристичне ћелијске групе у глобоидна тела у белој материји мозга, демијелинизација нерава и дегенерација и уништавање можданих ћелија. Код одојчади, болест је обично фатална пре 2 године. Људи са узнапредовалим обликом болести имају блажи ток болести и живе знатно дуже.

Није развијен посебан третман за Краббеову болест, иако рана трансплантација коштане сржи може помоћи неким људима. Људи са узнапредовалим обликом болести имају блажи ток болести и живе знатно дуже.

Метахроматска леукодистрофија, или МЛД, је група поремећаја обележених накупљањем масних материја у белој материји централног нервног система и у периферним нервима и донекле у бубрезима. Слично Краббеовој болести, МЛД утиче на мијелин, који покрива и штити живце. Овај аутосомно рецесивни поремећај је узрокован недостатком ензима арилсулфатазе А. Овај поремећај погађа и мушкарце и жене.

Метахроматска леукодистрофија има три карактеристична облика: касно одојче, јувенилно и одрасло.

• Лате Инфант МЛД обично почиње између 12 и 20 месеци након рођења. Деца се у почетку могу чинити нормалним, али имају потешкоће при ходању и склоност паду, праћена повременим боловима у рукама и ногама. прогресивни губитак вида који доводи до слепила, кашњења у развоју и губитка претходно стечених прекретница, оштећења гутања, нападаја и деменције до 2 године године. Деца такође развијају прогресивно трошење мишића и слабост и на крају губе способност ходања. Већина деце са овим обликом поремећаја умире до пете године.
• Малолетничко МЛД обично почиње у доби од 3 до 10 година. Симптоми укључују ослабљен школски успех, ментално оштећење, атаксију, нападе и деменцију. Симптоми напредују, а смрт наступа 10-20 година након почетка болести.
• Образац за одрасле. Симптоми у одрасли настаје након 16. године и може укључивати атаксију, нападе, абнормално дрхтање удова (тремор), ослабљену концентрацију, депресија, ментални поремећаји и деменција. Смрт се обично јавља 6-14 година након појаве симптома.

МЛД се не може излечити. Лечење је симптоматско и подржава. Трансплантација коштане сржи у неким случајевима може одложити напредовање болести. Значајан напредак је постигнут са генском терапијом на животињским моделима са МЛД и у клиничким испитивањима.

Волманова болесттакође познат као недостатак липазома лизосомске киселинеје озбиљан поремећај складиштења липида који је обично фаталан у доби од 1 године. Овај аутосомно рецесивни поремећај карактерише накупљање естра холестерола (обично транспортног облика холестерола) и триглицериди (хемијски облик у којем масти постоје у телу), који се могу значајно акумулирати и узроковати оштећење ћелија и тканине.

И мушкарци и жене пате од овог поремећаја. Дојенчад је нормална и активна по рођењу, али брзо развија прогресивно ментално оштећење, увећану јетру и јако увећану слезину, надутост, гастроинтестиналне проблеме. жутица, анемија, повраћање и таложење калцијума у надбубрежне жлездеузрокујући њихово стврдњавање.

Друга врста недостатак липазе лизосомске киселине је болест складиштења естара холестерола. Ова изузетно ретка болест настаје као резултат складиштења естара холестерола и триглицериди у крвним ћелијама, лимфе и лимфоидног ткива. Код деце у одраслој доби, јетра се повећава, што доводи до цирозе и хронична инсуфицијенција јетре. Деца такође могу имати наслаге калцијума у ​​надбубрежним жлездама, а у каснијим стадијумима болести може се развити жутица.

Тренутно се питање замене ензима активно проучава како код Волманове болести, тако и при акумулацији естра холестерола.