Gliom: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är gliom?

Gliom Är en tumör i centrala nervsystemet som härrör från glialstamceller eller stamceller. Glialceller är en celltyp som finns rikligt i nervsystemet. Gliom finns främst i hjärnan och sällan i ryggmärgen. Tumörer utvecklas i cirka 6,6 fall per 100 000 människor per år. De förekommer i olika åldrar, beroende på undertyp.

Utveckling av gliom kan komprimera de områden i hjärnan där de uppträder och orsaka en mängd olika symtom, inklusive huvudvärk, illamående, kräkningar, kognitiv försämring, kramper, gångobalans, tungstörning (afasi), domningar eller svaghet på ena sidan av kroppen (hemiparese), synförändringar och personlighet.

Behandling av gliom kräver ofta en kombination av neurokirurgi, strålbehandling och kemoterapi.

Klassificering

Klassificeringen av gliom är komplex och baseras dels på tumörens mikroskopiska utseende (histologisk klassificering) och dels på genförändringar (mutationer) som är associerade med tumörutveckling. Differentiering är ett viktigt begrepp i den histologiska klassificeringen av gliom och hänvisar till cellens "specialisering". Till exempel kan vissa hjärnceller visa neuronal eller glial differentiering, medan embryonala stamceller inte differentierar. Histologisk klassificering av gliom beror på den mikroskopiska likheten mellan tumörceller med olika subtyper av glialceller (såsom astrocyter och ependymala celler), tumörens tillväxt och beteende och graden av celldifferentiering i tumören (grad).

Gliom kan ha fyra olika grader av differentiering. Grad 1 -gliom visar den högsta differentieringsnivån och är minst maligna, medan tumörer i grad 4 är de minst differentierade och mest maligna. Förlusten av differentiering kallas anaplasi, därav namnet på flera grad 3 -gliom. Grad 1 och 2 gliom kallas ofta låggradiga gliom, och grad 3 och 4 gliom kallas ofta maligna gliom. Ytterligare klassificering är möjlig beroende på de genetiska förändringar som har inträffat i de drabbade cellerna. De fem typerna av gliom diskuteras nedan.

- Diffusa gliom.

Diffusa gliom är överlägset de vanligaste glialtumörerna hos vuxna. De växer diffust och tränger igenom de funktionella vävnaderna i centrala nervsystemet (CNS -parenkym). De kan delas upp ytterligare efter vilken typ av glialcell de kommer från: astrocytiska tumörer härrör från astrocyter, en typ av glialcell som är involverad i underhåll av neuroner, i processen för vävnadsreparation i hjärnan och ryggmärgen och i bildandet av blod-hjärnbarriären. Diffusa astrocytiska tumörer dessutom kännetecknas av om de har mutationer i IDH1 eller IDH2, som är gener som är involverade i cellulär metabolism. De kan också ha mutationer i gener som tumörprotein 53 (TP53, den huvudsakliga tumörsuppressorgenen) och genen ATRXinvolverad i ombyggnaden av kromatin, ett komplex av DNA-RNA-protein. Glioblastom är den vanligaste och maligna subtypen av diffust gliom. Diffus gliom i mittlinjen Är en annan typ av malignt astrocytiskt gliom (grad IV) associerat med H3-K27M-mutationen. Denna mutation påverkar histoner, som är en del av ett proteinkomplex som är involverat i DNA -veckning i cellen.

Olidendrogliomas härrör från oligodendrocyter, som är ansvariga för bildandet av myelinhöljet av neuroner i centrala nervsystemet. Myelinhöljet isolerar axonen, "kabeln" genom vilken den elektriska strömmen som genereras av neuronet rör sig. IHD1 -mutationer och IDH2 också karakteristisk för diffusa oligodendrogliala tumörer. Avlägsnande av den korta armen på kromosom 1 (1p) och den långa armen på kromosom 19 (19q), känd som ledborttagning av 1p / 19q, är också en egenskap hos dessa glialumörer. Telomeras omvänt transkriptas (TERT) -genen kodar för en viktig subenhet av telomeras. Telomerer är belägna i slutet av kromosomen och förkortas med varje celldelning. Telomeras är ett protein som kan förlänga telomerer. Mutationer i promotorregionen TERT kan förekomma i diffusa oligodendrogliom och leda till överuttryck av telomeras, vilket kan leda till okontrollerad förlängning av telomerer och oändlig replikationspotential i tumör celler.

- Andra astrocytiska tumörer.

Som med de flesta andra icke -diffusa gliom tenderar andra astrocytiska tumörer att växa långsamt och anses vara mer inkapslade. De ses oftast hos barn och unga vuxna. Kända tumörer i denna kategori inkluderar pilocytiskt astrocytom (grad I) och subependymalt jättecellastrocytom. Pilocytiska astrocytom är de vanligaste barndomsgliomen och är associerade med många genetiska abnormiteter, varav den vanligaste är genfusion KIAA1549 och BRAF. Detta leder till genöveruttryck BRAFvilket i sin tur leder till oreglerad celltillväxt. Subependymala jättecellastrocytom är nära besläktade med ett syndrom som kallas tuberös skleros, och är därför associerade med mutationer i generna i komplexet av tuberös skleros typ 1 och 2 (TSC1 och TSC2).

— Ependymaltumörer.

Ependymala tumörer uppstår från ependymala celler som kantar ett område i hjärnan som kallas ventrikelsystemet, där cerebrospinalvätska (CSF) skapas och cirkuleras. CSF har många funktioner, inklusive att transportera näringsämnen till och från hjärnan och skydda mot chockskador. De vanligaste undertyperna av ependymala tumörer är låggradigt ependymom (grad II) och anaplastiskt ependymom (grad III). De genetiska avvikelser som finns beror på tumörens subtyp och plats. Till exempel grad II och III ependymala tumörer som ligger ovanför lillhjärnan (supratentoriella tumörer) är associerade med genfusion RELA och C11orf95. Denna genfusion leder till aktivering av många andra gener och bidrar till bildandet av en ependymal tumör.

- Andra gliom.

Glialtumörer i denna kategori kan visa tecken på andra typer av gliom, men med sina egna unika egenskaper som varierar beroende på subtyp. Hos de flesta patienter växer de långsamt och väldefinierade.

- Blandade neuronal-glial tumörer.

Som namnet antyder innehåller blandade neuronal-glial tumörer celler av glial och neuronal differentiering. Diagnos av dessa tumörer kan vara svårt eftersom de kan misstas för diffusa gliom som omger neuroner. Som regel är blandade neuronal-glial tumörer väldefinierade och långsamt växande. De visar också tydliga molekylära profiler. Till exempel har diffusa leptomeningeala glioneuronala tumörer inga mutationer IDH1men har oftast mutationer BRAF och raderingar av den korta armen av kromosom 1 (1p) med eller utan tillhörande deletioner av den långa armen av kromosom 19 (19q).

tecken och symtom

Symptom förknippade med gliom är desamma för alla typer, men kan variera beroende på patienten och platsen för tumören. Epileptiska anfall (fokal eller generaliserad), tungstörning (afasi), svaghet i en kroppsdel ​​(hemiparese), sensoriska förändringar i en kroppsdel ​​och huvudvärk är vanliga tecken på sjukdomen. Andra möjliga symptom inkluderar:

• gångstörningar;
• Trötthet;
• yrsel;
• visuella förändringar;
• kräkningar;
• förändringar i urinering.

Psykologiska symptom kan också förekomma, till exempel:

• kognitiv försämring;
• personlighetsförändringar;
• depression;
• ångest;
• minnesskada.

De flesta symtomen beror på tumörens kompressionsverkan och den omgivande vätskan (peritumoral ödem) på hjärnan. Maligna gliom (grad 3 och 4) är också associerade med utvecklingen av blodproppar i de djupa venerna, särskilt i benen (djup venetrombos i nedre extremiteterna), som kan skifta och migrera och blockera lungornas artärer (lungtromboembolism).

Gliom kan utvecklas i alla åldrar. Medelåldern vid vilken de förekommer varierar mycket beroende på subtypen av gliom. Till exempel förekommer hälften av pilocytiska astrocytom hos barn under 12 år och hälften av glioblastom förekommer hos personer över 65 år. På samma sätt, överlevnad mycket beroende av subtypen av gliom. Pilocytiskt astrocytom har en överlevnad på 96,9% efter 5 år hos barn under 14 år, medan det hos vuxna över 40 år med glioblastom är 4,3%.

Prognos

Förutom att användas för diagnos och klassificering, används genmutationer som finns i drabbade celler också för att förutsäga sjukdomsförlopp och överlevnad (prognos). Till exempel mutationer i genen IDH1 associerad med en högre 5-års överlevnad för glioblastom och andra diffusa gliom. Förändringar som inte direkt påverkar den genetiska koden, utan snarare hur den läses och uttrycks (epigenetiska modifieringar), spelar också en roll i prognosen. Ett exempel på en epigenetisk förändring är en DNA -reparationsgen som kallas MGMT. När denna gen är aktiv kan den reparera det skadade DNA: t från tumörceller och därigenom främja deras överlevnad och göra dem mer resistenta mot vissa behandlingar. Men om denna gen tystas av specifika kemiska modifieringar (kallas ö -metylering CpG), kan den inte reparera DNA -skador, vilket gör den mer mottaglig för vissa behandling. Epigenetisk tystnad MGMT (via promotormetylering) observeras hos cirka 40% av glioblastompatienterna och är associerat med bättre överlevnad och ökat svar på behandling.

Med tiden kan gliom öka i grad och därför bli mer maligna (malign progression). Graden av malign progression beror på subtypen av gliom och de genetiska egenskaperna hos de drabbade cellerna. Högre nivåer av tumörer är vanligtvis förknippade med lägre överlevnad.

Orsaker och riskfaktorer

Gliom orsakas av ackumulering av genetiska mutationer i glialstam- eller stamceller, vilket får dem att växa ur kontroll. Muterade gener är vanligtvis involverade i funktioner som tumörundertryckning, DNA -reparation och reglering av celltillväxt. Exempel på muterade gener i vissa typer av gliom inkluderar TP53, PTEN (tumörsuppressorgener), ATRX (involverad i ombyggnaden av kromatin, DNA-RNA-proteinkomplex), TERT (kodar för en subenhet av telomeras, ett enzym som kan leda till oändlig klyvningspotential i celler) BRAF (involverat i celltillväxt) och IDH1 (involverad i cellulär metabolism).

Den exakta bakomliggande orsaken till gliomutveckling hos de allra flesta är okänd. Den enda identifierade riskfaktorn för miljön, associerad med gliom är exponering för joniserande strålning. Maligna gliom kan förekomma på egen hand (mutation de novo), eller kan bero på ytterligare ackumulering av genetiska mutationer i låggradiga gliom (malign progression). Maligna gliomceller förlorar vanligtvis sin specialiserade struktur och funktion (dedifferentiering eller anaplasi). Inledningsvis innehåller alla celler i ett gliom samma genetiska kod och är identiska. Med tiden ackumuleras olika mutationer i olika tumörceller, vilket resulterar i olika subkloner och en genetiskt heterogen tumör. Förändringar som inte direkt påverkar den genetiska koden, utan snarare hur den läses och uttrycks (epigenetiska modifieringar), är också involverade i tillväxt och utveckling av gliom.

Celler i gliom har förändrat glukosmetabolismen (den övervägande användningen av aerob glykolys, känd som Warburg -effekten) och kan utveckla sitt eget nätverk av blodkärl (angiogenes), vilket gör att de kan upprätthålla höga energikrav för division och tillväxt celler. Inflammation och vätskeansamling runt tumören (peritumoral ödem) är också tecken på gliom. Med tiden kan vissa typer av gliom växa och invadera frisk hjärnvävnad.

Berörda populationer

Exklusive metastaser från andra cancerformer som påverkar centrala nervsystemet står gliom för 26% av alla hjärntumörer (primära hjärntumörer) och 81% av alla maligna hjärntumörer. De utvecklas hos cirka 6,6 per 100 000 människor per år och 2,94 per 100 000 personer under 14 år. Medelåldern (dvs. hälften av de drabbade individerna är yngre än denna ålder och den andra hälften är äldre) för utveckling av gliom är 12 till 65 år, beroende på subtyp. Pilocytiskt astrocytom är det vanligaste gliomet hos personer under 14 år (34,4% av alla gliom), medan glioblastom är det vanligaste vuxna gliomet (56,6% av alla gliom).

Gliom är något vanligare hos män. De tenderar att påverka äldre och är vanligare i länder med högre utvecklingsnivåer, eftersom dessa länder tenderar att ha en högre andel äldre. Det finns också flera syndrom som är förknippade med en högre risk att utveckla gliom.

Diagnostik

Diagnostik av gliom kräver en omfattande historia av patienten, liksom en fullständig fysisk och neurologisk undersökning. Tecken på att ytterligare utredning kan behövas inkluderar nya anfall, allvarlig kognitiv nedgång och andra neurologiska symptom. Huvudvärk som plötsligt uppstår eller förvärras, som börjar inträffa efter 50 år, väcker patienten från sömn även i mild, och som är associerade med nedsatt kognitiv funktion, är varningstecken som indikerar förekomsten av en tumör i hjärna.

Närvaron av en hjärntumör kan misstänkas med hjälp av medicinsk bildbehandling. Magnetic resonance imaging (MRI) är den föredragna avbildningstekniken för den första bedömningen av gliom. Den slutliga diagnosen och därmed behandlingsplanen kan endast fastställas efter mikroskopisk analys av en bit tumörvävnad. Ytterligare utvärdering kan utföras genom att testa DNA från drabbade celler för att bestämma närvaron av mutationer i gener associerade med vissa subtyper av gliom.

Patientålder, kliniska symptom, avbildningsresultat och patologianalys hjälper till att bestämma de bästa behandlingsalternativen och prognosen för patienten.

Standardbehandlingar

Den terapeutiska behandlingen av patienter med gliom kräver ett stort tvärvetenskapligt team av läkare och vårdpersonal. Patienter brukar gå till akutmottagningen eller remitteras av den behandlande läkaren för magnetisk resonansavbildning. En MR av patientens hjärna tolkas sedan av en radiolog eller neuroradiolog. Efter att en första diagnos har gjorts kommer patienten att övervägas för neurokirurgi för att säkert ta bort så mycket av tumören som möjligt (kirurgisk resektion). 5-aminolevulinsyra (5-ALA) är ett läkemedel som kan förskrivas under operation, i som ett resultat av vilka tumörceller, särskilt maligna, fluorescerar och förbättrar graden av resektion. Efter operationen kommer en neurolog att undersöka och karakterisera tumören under ett mikroskop.

Terapeutisk behandling beror på typen av gliom, dess storlek och plats och patientens specifika egenskaper. Speciellt hos patienter där tumören inte kan avlägsnas helt eftersom den invaderar hjärnan i kritiska områden eller är otillgänglig kommer operationen att följas av kemoterapi och strålbehandling. Därför kommer samarbete mellan strålningsonkologer och medicinska onkologer eller neuro-onkologer att krävas. Exempel på kemoterapi för gliom inkluderar temozolomid och lomustine. Dessa två läkemedel ingår i en klass av läkemedel som kallas alkyleringsmedel. Deras terapeutiska effekt är att skada tumörcellernas DNA, vilket leder till att tumörceller dör. Välbegränsade gliom kan endast behandlas med kirurgisk resektion.

Förutom kemoterapi kan läkemedel som ges till personer med gliom innehålla antiepileptika (om patienten har epilepsi), antikoagulantia (om blodproppar utvecklas) och kortikosteroider för att lindra neurologiska symptom orsakade av vätskeansamling runt tumören (peritumoral ödem). Neurologer och eventuellt andra läkare kan behöva skriva ut recept och följa upp drabbade personer.

Patienter kan behöva genomgå rehabilitering efter operationen för att återfå de funktioner som påverkas av tumören och operationen. Rehabiliteringsteam inkluderar många vårdpersonal, inklusive sjukgymnaster, arbetsterapeuter och sjuksköterskor. Tyvärr, eftersom vissa undertyper av gliom är mycket aggressiva, kan patienter som lider av dem tvingas genomgå palliativ terapi, där de kommer att få optimal behandling för att minimera symtom och smärta, inklusive smärtstillande medel, antiepileptika och antiemetika medel.