Larons syndrom: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är Larons syndrom?

Larons syndrom Är en grupp extremt sällsynta genetiska störningar där kroppen inte kan använda tillväxthormon (abbr. GR) som den producerar. Larons syndrom kan orsakas av mutationer i genen för tillväxthormonreceptorn (GH) eller mutationer i gener involverad i verkningsvägen i cellen efter att tillväxthormon binder till dess receptor, vilket förhindrar produktionen av insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1, IGF-1), ett ämne som är ansvarigt för tillväxthormonets effekter på kroppen. Ännu mer sällan utvecklar barn med en deletion av GH -genen som har behandlats med rekombinant GH antikroppar som blockerar bindningen av tillväxthormon till dess receptor. Påverkade barn kan inte växa normalt.

Barn med STH-brist som behandlas med IGF-1 före puberteten har förbättrat tillväxten, men Till skillnad från barn med GH -brist som får behandling med rekombinant GH, återhämtar de sig inte från det normala höjd. Behandling av dessa tillstånd är effektiv endast när de växande benen fortfarande är öppna, d.v.s. före slutet av tonåren. IGF-1-okänslighet på grund av mutation av IGF-1-receptorn efterliknar Larons syndrom, men resulterar i mindre allvarligt tillväxtsvikt och reagerar något på behandling med rekombinant GH.

Larons syndrom kännetecknas av kort växtlighet och hämmad bentillväxt och normala till höga cirkulerande somatotropinnivåer. Andra vanliga symptom är försenad pubertet, utbuktande panna, lågt blodsocker i spädbarn och tidig barndom, och fet i vuxen ålder. Med undantag för en extremt sällsynt form av syndromet, där IGF-1-genen är defekt, men hjärnans utveckling är normal, tydligen eftersom IGF-1 kan erhållas under fostrets liv utan stimulering av tillväxthormon hos andra betingelser. Vissa, men definitivt inte alla, patienter med det mindre sällsynta tillståndet IGF-1-receptorbrist kan ha lätt intellektuell funktionsnedsättning.

Historia

Laron och hans kollegor från Israel rapporterade först STH -brist 1966, baserat på observationer som började 1958 och fortsätter fram till idag. Den molekylära grunden för syndromet som de beskrev - en mutation av STH -genen hos vissa israeliska patienter var för första gången beskrivs 1989, och sedan dess har många forskare hittat mer än 60 olika mutationer i genen för detta ekorre. Mutationer i gener i vägen för tillväxthormonverkan efter dess bindning till tillväxthormon och associerade med olika effekter av IGF-1-brist har beskrivits under de senaste 15 åren.

tecken och symtom

Det finns ett brett spektrum av symptom beroende på de involverade genmutationerna (se. avsnittet "Orsaker"). Mycket få personer med en IGF-1-genmutation har allvarliga intellektuella funktionshinder och intrauterina tillväxtstörningar med dövhet och mikrognati. GH -brist resulterar i allvarligt tillväxtsvikt utan att det påverkar intrauterin tillväxt eller hjärnans utveckling och mutationen negativt STAT5b, ansvarig för ett viktigt aktivatorprotein, har liknande effekter på tillväxten, men är också associerat med allvarlig försämring av immunkompetensen. IGFALS mutationer som påverkar en viktig stabiliserande beståndsdel i cirkulerande IGF-1, även om de är associerade med mycket låga cirkulerande IGF-nivåer, har endast en måttlig effekt på tillväxten.

Larons syndrom kännetecknas av en allvarlig men proportionell kort statur till följd av en tillväxtstörning som börjar vid födseln. Tillsammans med tillväxthämning finns det tandförseningar. Det finns också en oproportionell mellan tillväxten av skallen och ansiktet, sadelnosan och djupa ögon. Sexuell utveckling fördröjs måttligt hos båda könen. Hos kvinnor med dessa störningar inträffar menstruation vanligtvis mellan 16-19 år. Armarna och benen är mindre än vanligt i förhållande till kroppens totala storlek. Även hos vuxna patienter kan det finnas hög röst och fetmasärskilt hos kvinnor.

Höga blodnivåer av GH finns hos barn, men är kanske inte uppenbara utan stimulering hos vuxna. En hög andel unga patienter har lågt blodsocker (hypoglykemi), vilket kan vara associerat med anfall hos några mycket små barn. Nyligen fann forskare att befolkningen med GH-brist i Ecuador (där ungefär 1/3 av världens befolkning har identifierats med brist på GH-receptorer) inte hade cancer och diabetes med molekylärt bevis på skydd mot åldrande förändringar i deras DNA. Detta kan bero på en skyddande effekt mot låga nivåer av IGF-1, och i frånvaro av diabetes trots fetma, på grund av frånvaron av motreglerande effekter av tillväxthormon.

Orsaker

Larons syndrom ärvs som en autosomal recessiv genetisk störning och orsakas av en mutation i tillväxthormongenen eller genom mutationer i gener som är involverade i verkningsvägen i cellen efter att GH binder till dess receptor, Inklusive STAT5b, IGF-1 och IGFALS.

Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver två kopior av en onormal gen för samma drag, en från varje förälder. Om en person ärver en normal gen och en gen för sjukdomen kommer personen att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för två bärarföräldrar som båda vidarebefordrar den förändrade genen och infekterar barnet är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som blir förälder, liksom en förälder, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Föräldrar som är nära släktingar (bror och syster) löper högre risk än orelaterade föräldrar som har samma onormala gen, vilket ökar risken för att få ett barn med en recessiv genetik oordning.

Berörda populationer

I hela världen har endast cirka 300 fall av Larons syndrom rapporterats på grund av STH -brist. Det etniska ursprunget för majoriteten (90%) av de rapporterade fallen är känt. Av de cirka 250 drabbade individerna med syndromet som identifieras över hela världen är cirka två tredjedelar semitiska och hälften av resten är av medelhavs- eller sydasiatiskt ursprung. Den semitiska gruppen inkluderar den arabiska, östliga eller mellanöstern judiska befolkningen och den största gruppen, genetiskt homogen 100+ Converse i Ecuador (judar som konverterade till kristendomen under Inkvisition).

Symptomatiska störningar

Symtom på följande störningar kan likna dem hos Larons syndrom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

Förutom de genetiska formerna av Larons syndrom är oförmågan att växa normalt trots tillräcklig GH -produktion vanlig vid ett antal tillstånd, inklusive kronisk sjukdom, undernäring, njursjukdom, leversjukdom och medfödda syndrom.

• Coffin-Siris syndrom Är en sjukdom av okänd orsak. Det är närvarande vid födseln och påverkar båda könen. Sjukdomen kännetecknas främst av näringsproblem, frekventa luftvägsinfektioner och dålig tillväxt.
• Cockaynes syndrom Är en progressiv störning som manifesterar sig i det andra året av livet. Det kännetecknas av ökad känslighet för solljus och tillväxthämning.
• Tillväxthormonbrist (DDR) i sin allvarligaste form liknar mycket det primära Larons syndrom, den största skillnaden är den barn med Larons syndrom har höga GH -nivåer i blodet, och administrering av rekombinant GH leder inte till normalisering tillväxt. Orsaken till GHR är ofta okänd, men genetiska defekter i tillväxthormonreceptorn som frigörs ett hormon från hjärnan och i GH -molekylen, liksom i faktorer som leder till brist på andra hormoner tillsammans med hormonet tillväxt. Det kan behandlas ganska enkelt och pålitligt med rekombinanta GH -injektioner.
• Hydrocephalus - tillståndet kan förväxlas med Larons syndrom på grund av STH -brist i spädbarn på grund av pannans utbuktning, närvaron sclera (tunica albuginea) ovanför ögonets iris, det lilla ansiktet i förhållande till skallen och de utbuktande venerna på huvud. En snabb huvudtillväxt ses dock inte vid Larons syndrom, som man kan se hos hydrocephalus.

Det finns många fler störningar som kort växt kan orsaka.

Diagnostik

Diagnosen Larons syndrom ställs vanligtvis när oförmågan att växa åtföljs av en typisk ansiktsutseende och central puffiness, vilket tyder på en GH -brist, men med identifiering av en ökad nivå GR.

Standardbehandlingar

Det sällsynta läkemedlet rhIGF-1 (rekombinant IGF-1) har godkänts för barn där tillväxthämning är associerad med GH-brist eller GH-inaktiverande antikroppar.

Behandling av Larons syndrom med rekombinant humant GH är inte effektivt eftersom kroppen inte kan använda hormonet för att växa. Rekombinant IGF-1-behandling är förknippad med risken för hypoglykemi, vilket kan förebyggas genom matning. Lyckligtvis märktes inte de långsiktiga effekterna av hypoglykemi.

Genetisk rådgivning rekommenderas också för patienter och deras familjer.

Prognos

Långtidsprognosen verkar vara normal för patienter med STH-brist och postreceptordefekter, med undantag för mutationen STAT5b. Faktum är att personer med STH -brist, trots att de är överviktiga, har en ökad känslighet för insulin och utvecklar inte diabetes, och kan också skyddas mot cancer.

Människor med en mutation STAT5bsannolikt har en låg livslängd på grund av kronisk lungsjukdomar.