Malign hypertermi: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är malign hypertermi?

Malign hypertermi (MH) är en ärftlig skelettmuskelstörning som predisponerar mottagliga individer för livshotande biverkningar (fulminant kris MH) vid exponering för kraftiga flyktiga bedövningsmedel (halotan, isofluran, sevofluran, desfluran, etc.) och skelettmuskelavslappnande succinylkolin.

Narkosläkemedel utlöser en okontrollerad frisättning av kalcium (Ca2 +) från sarkoplasman retikulum (SR) genom ryanodinreceptorn (RYR1), vilket orsakar en snabb och ihållande ökning av nivån av myoplasmatisk Ca2 +. Hög intracellulär Ca2 + aktiverar Ca2 + -pumparna i CP och sarcolemma för att återta kalcium i CP eller transportera det till det extracellulära utrymmet. Energiförbrukningen för att återställa cellkontrollen av Ca2 + orsakar behovet av ATP, vilket i sin tur producerar värme. Muskelmembranets integritet försämras, vilket leder till hyperkalemi och rabdomyolys. Utan omedelbar behandling, avbrytande av bedövningsmedlet och administrering av dantrolen kan dödligheten överstiga 70%. Hos vissa människor kan en kris med malign hypertermi i avsaknad av bedövningsmedel utlösas av stress, träning och höga omgivningstemperaturer.

tecken och symtom

Malign hypertermi kännetecknas av hypermetabolism, vilket orsakar ackumulering av överskottsvärme (hypertermi), ökat syreupptag och produktion av koldioxid, och hyperkalemi och acidos med hyperlaktemi. Skelettmuskelstyvhet (styvhet) kan antingen lokaliseras i massetermuskeln eller generaliseras. Muskelskador återspeglas i ökade serumkreatinkinas-, kalium-, kalcium- och fosfatnivåer. Rabdomyolys med myoglobinuri och myoglobinemi är vanliga. Tiden till början efter induktion av generell anestesi kan variera från minuter till timmar, och patienter kan tidigare ha utsatts för bedövning utan komplikationer.

Orsaker

Krisen med malign hypertermi (MH) ärvs som ett autosomalt dominant drag med ofullständig penetration och variabelt uttryck. Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en kopia av en onormal gen behövs för att orsaka en specifik sjukdom. Den onormala genen kan ärvas från någon av föräldrarna, eller det kan vara resultatet av en ny mutation (genförändring) hos den drabbade personen. Risken att överföra den onormala genen från den drabbade föräldern till avkomman är 50% vid varje graviditet. Risken är densamma för män och kvinnor.

Molekylära genetiska studier på människor har identifierat ryanodinreceptor typ 1 (RYR1) frisläppande kanalgen på kromosom 19 (19q13.1) som det primära locuset för MH. Ett antal studier utförda på olika populationer har rapporterat att mutationer i RYR1 -genen står för cirka 50% av MH -fallen, medan 1% av MH -fallen var associerade med genen CACNA1Sbelägen på kromosom 1 (1q32) (kodar för a1-subenheten hos den spänningsreglerade dihydropyridinreceptorn (DHPR)). För närvarande i genen RYR1 mer än 400 olika varianter av mutationer har identifierats (Leiden öppen variation databas). Endast 31 mutationer har funktionellt karakteriserats och uppfyller alla krav för inkludering i den europeiska MH -studiegruppen (eng. European MH Group (EMHG)) som orsakar malign hypertermi.

Berörda populationer

Förekomsten av MH under narkos uppskattas från 1/4200 (misstänkt MH) till 1/250000 (fulminant kris av MH). Publicerade rapporter underskattar sannolikt den verkliga förekomsten på grund av svårigheten att identifiera måttliga fall av MH. Under det senaste decenniet har två oberoende studier uppskattat förekomsten av RYR1 -varianter i den allmänna befolkningen från 1 år 2000 till 1 av 3000 personer. Nyare exomala studier tyder på att frekvensen av RYR1 -varianter kan vara högre.

Demografiska data om ålder och könsfördelning hos patienter som hänvisats till undersökningen indikerar att 68% av dem är män och 32% är kvinnor. Akut MH är vanligt över hela världen och påverkar alla etniska grupper, med en medelålder på 21-23 år.

Symptomatiska störningar

Malign hypertermi är associerad med andra myopatier såsom central kärnsjukdom (BCS), multi-rod myopati och nemaline myopati, samt svår rabdomyolys och värme oordning.

• MYOPATIER MED FÖRÄNDRINGAR I RYR1 -GENET: Ett ökande antal medfödda myopatier är associerade med mycket genomträngande dominanta och recessiva mutationer i genen RYR1. Medfödda myopatier är en kliniskt och genetiskt heterogen grupp av ärftliga muskelsjukdomar som kännetecknas av barndomsdebut. muskelsvaghet och histopatologiska egenskaper, inklusive: centrala stavar, nemalinkroppar och centrala kärnor. Nyligen genomförda studier visar att RYR1 -mutationer observerades hos> 50% av patienterna med medfödda myopatier. Dessa myopatier inkluderar nemalinmyopati, medfödd obalans av fibertyp och hjärtmyopati, som inkluderar centralstångssjukdom och multi-rod-myopati. Även om medfödda myopatier är recessiva störningar, bär de flesta patienter med central stångsjukdom dominerande mutationer i genen RYR1.
• TERMISK STÖRNING, RABDOMYOLYS OCH MH: En delmängd av människor som är mottagliga för malign hypertermi kan utveckla symtom i samband med MH i kombination med träning och / eller exponering för miljövärme. Det finns många rapporter om kända MH -mottagliga patienter som har utvecklats dödlig eller nästan dödlig hypermetabolisk kris på grund av träning och / eller exponering för värme. Det har länge varit känt att MZ -mottagliga grisar kommer att utveckla hypermetaboliska kriser när de utsätts för flyktiga bedövningsmedel, träning eller värme. Dessutom identifieras för närvarande inte MH-mottagliga patienter genom exponering för flyktiga ämnen. bedövningsmedel, och genom oförklarlig värmeintolerans eller träningsinducerad rabdomyolys. En europeisk studie av 12 försökspersoner med oförklarlig ansträngande rabdomyolys fann att 10 patienter var mottagliga för MH till följd av muskelkontraktstestning. Genmutationer hittades hos tre av 10 MH -mottagliga patienter RYR1. Även om det en gång fanns tvivel, är det nu lätt att erkänna att vissa människor har vaken MH-liknande kriser uppstår, och det kan träningsinducerad rabdomyolys vara ett frekvent symptom.

Diagnostik

Många med malign hypertermi har annars inga problem. Således är det svårt att identifiera dessa individer innan de ges allmänbedövning. En familjehistoria av sjukdomen är viktig, liksom en historia av eventuella negativa metaboliska reaktioner på anestesi. En definitiv diagnos av MH-mottaglighet görs med halotan-koffeinkontraktstestet (HCCT) som utförs på en benmuskelbiopsi. Dessa tester är baserade på den differentiella kontraktila responsen hos normala muskler och MH -muskler på halotan och koffein. Testet är invasivt, kräver muskelbiopsi och kan endast utföras på specialiserade MH -diagnostiska centra.

Standardbehandlingar

Framgångsrik behandling av en episod av malign hypertermi inkluderar snabbt avlägsnande av bedövningsmedel, kylning och intravenös administrering av muskelavslappnande dantrolen. Dantrolen hämmar kalciumfrisättningskanalen i skelettmuskeln, utan att påverka neuromuskulär överföring, och är effektivt både för förebyggande och behandling av fulminant MH -kris. Den rekommenderade startdosen är 2,4 mg / kg IV, med ytterligare steg om det behövs för en akut episod.

I Ryssland används inte dantrolen, eftersom läkemedlet inte är registrerat av Ryska federationens sjukvårdstjänster.

Prognos

Om MH -krisen behandlas tidigt i processen kan fullständig återhämtning förväntas. Emellertid kan multipel organsvikt och död inträffa, och flera dödsfall registreras i USA om året, i Ryssland finns det mycket mer. Innan FDA -godkännande för dantrolen USA i slutet av 1970 -talet för användning vid behandling av MH, dödligheten från akuta MH -reaktioner i USA var högre 70%. För närvarande är dödligheten från akut MH mindre än 5%. I Ryssland används inte muskelavslappnande dantrolen eftersom det inte är registrerat av Ryska federationens sjukvårdstjänster.