Maple syrup sjukdom: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är lönnsirapssjukdom?

Maple syrup sjukdom (leucinos, ketonuri med grenad kedja, lönnsirapluktande urinsjukdom) Är en sällsynt genetisk sjukdom som kännetecknas av brist på ett enzymkomplex (grenad alfa-ketosyradehydrogenas), som är nödvändig för nedbrytning (metabolism) av leucin, isoleucin och valin av de tre grenade aminosyrorna (BCAA) i kroppen. Resultatet av denna metaboliska brist är att alla tre BCAA, liksom ett antal av deras giftiga biprodukter (särskilt deras motsvarande organiska syror), blir alltför ackumulerade. I den klassiska svåra formen av sjukdomen börjar plasma BCAA -koncentrationer stiga inom några timmar efter födseln. Om de inte behandlas börjar symtomen dyka upp, ofta inom de första 24 till 48 timmarna av livet.

Manifestationer börjar med ospecifika symptom på ökad neurologisk dysfunktion och inkluderar slöhet, irritabilitet och dålig kost. snart följt av fokala neurologiska tecken som onormala rörelser, ökad spasticitet och kort därefter epilepsi och koma. Om den inte behandlas är progressiv hjärnskada oundviklig, och döden inträffar vanligtvis inom veckor eller månader. Den enda specifika egenskap som är unik för sjukdomen är utvecklingen av en karakteristisk lukt som liknar lönnsirap, som är lättast att hitta i urin och öronvax, och kan lukta inom ett par dagar efter att ett barn har fötts. Toxiciteten beror på de skadliga effekterna av leucin på hjärnan, åtföljd av allvarlig ketoacidos orsakad av ackumulering av tre grenade keto-syror (BCKA).

Sjukdomen kan framgångsrikt behandlas med en speciell diet där de tre BCAA: erna kontrolleras tätt. Men även vid behandling kvarstår patienter i alla åldrar med lönnsirapsjukdom med hög risk att utveckla akut metabolisk dekompensation (metaboliska kriser), ofta orsakad av infektion, trauma, vägran att äta (fasta) eller till och med psykologisk stress. Under dessa episoder sker en snabb, plötslig ökning av aminosyranivåerna, vilket kräver omedelbar läkarvård.

Det finns tre eller kanske fyra typer av denna sjukdom: den klassiska typen; en mellanliggande typ, en intermittent typ och möjligen en tiaminresponsiv typ. Var och en av de olika subtyperna av lönnsirapsjukdom har olika nivåer av kvarvarande enzymaktivitet, vilket ger upphov till varierande grader av svårighetsgrad och ålder av debut. Alla former ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.

tecken och symtom

Symptom och svårighetsgrad av lönnsirapsjukdom varierar mycket från patient till patient och är starkt beroende av mängden kvarvarande enzymaktivitet.

Klassisk form sjukdomen är den vanligaste och allvarligaste formen av sjukdomen, kännetecknad av brist på enzymaktivitet. Hos de flesta barn med den klassiska sjukdomen visas knappt märkbara inom 2-3 dagar. ospecifika symptom; dessa inkluderar dålig flaska eller amning och ökad slöhet och irritabilitet. När matningen minskar, fortsätter spädbarnets tillstånd att gå tillbaka, fokalt neurologiska tecken, inklusive onormala rörelser, liksom ökad hypertoni och spasticitet, fortskrider till epilepsi och koma.

Det kan finnas tillfälliga episoder av extrem hypotoni. I slutändan är central neurologisk funktion nedsatt, med andningssvikt och död inträffar. När tidiga symptom uppträder kan den karakteristiska lukten av lönnsirap detekteras i serum, svett och urin. Det kommer från en av de organiska BCKA -syrorna som härrör från motsvarande BCAA: er som byggs upp när sjukdomen kommer ur kontroll. Lukt kan vanligtvis inte detekteras under perioder av metabolisk stabilitet.

Efter behandling och stabilisering av sjukdomen finns det ett livslångt hot om plötsligt eller gradvis återfall. metabolisk dekompensation, vilket resulterar i att alla symptom som är typiska för obehandlade fall återkommer sjukdom. Matintag av BCAA bör kontrolleras strikt. Men även utan några förändringar i kosten kan metaboliska kriser uppstå, orsakade av en obalans mellan inneboende kvarvarande enzymaktivitet och ökad frisättning av BCAA -protein från vävnader på grund av ökad nedbrytning (katabolism). En ökning av katabolismens hastighet kan uppstå omärkligt eller utvecklas snabbt under någon metabolisk stress, inklusive infektion, även om den är mycket mild, psykologisk eller fysisk stress, skada eller svält. Dessa episoder kännetecknas av uppkomsten av symptom som är typiska i obehandlade fall och beror på förhöjda BCAA, särskilt leucin och de tre associerade BCKA. Varje episod kan förvandlas till en metabolisk kris och bör behandlas lika kraftigt som alla episoder hos en nyfödd. Personer med den klassiska typen av sjukdom kan uppvisa grader av intellektuell funktionsnedsättning och uppvisa en mängd beteendemässiga problem, inklusive uppmärksamhetsunderskott hyperaktivitetsstörning (ADHD), impulsivitet, ångest och / eller depression och epilepsi.

Ytterligare komplikationer av den klassiska sjukdomen inkluderar generaliserad benförlust (osteoporos), som kan predisponera för frakturer och inflammation bukspottkörteln (pankreatit). Vissa människor kan utveckla ökat tryck i skallen (intrakraniell hypertoni), vilket orsakar huvudvärk som ibland är förknippat med illamående och kräkningar.

Mellanform störningen kännetecknas av högre nivåer av kvarvarande enzymaktivitet än i den klassiska formen. Uppkomsten och symtomen på mellankilssirapsjukdom kan vara nyfödda, men de flesta barn diagnostiseras med sjukdomen mellan 5 månader och 7 år. Symtom, när de uppträder, liknar de i den klassiska formen och kan inkludera:

• letargi;
• näringsproblem;
• dålig tillväxt;
• ataxi;
• akuta metaboliska kriser som leder till kramper, koma, hjärnskador och i sällsynta fall livshotande neurologiska komplikationer.

Det bör noteras att patienter med en mellanliggande form är mottagliga för samma grad av neurologiska komplikationer och extrema acidossom patienter med den klassiska typen av sjukdomen. Öronvax, svett och urin har den karakteristiska lukten av lönnsirap. Vissa drabbade barn kan förbli asymptomatiska tills senare i livet.

Intermittent typ sjukdomen kännetecknas vanligtvis av normal tillväxt och mental utveckling, och sjuka människor kan ofta tolerera normala proteinnivåer i kosten. Symtom utlöses av samma stressorer som i den klassiska typen. Tiaminresponsiv sjukdomsform svarar på tiamin (vitamin B1) behandling. Tiamin spelar en roll i BCAA -enzymkomplexet. Symtomen och det kliniska förloppet för tiaminresponsiv sjukdom liknar en mellanliggande typ av sjukdom och förekommer sällan under den neonatala perioden. Berörda barn svarar på höga doser tiamin, vilket ökar den kvarvarande enzymaktiviteten. Ingen tiaminkänslig person har behandlats med tiam enbart - de flesta håller sig till en kombination av tiamin med en delvis begränsad proteindiet.

Orsaker

Störningen orsakas av förändringar (mutationer) i en av tre olika gener: BCKDHA, BCKDHB och DBT. Mutationer i dessa gener resulterar i frånvaro eller minskning av aktiviteten hos de grenade kedjans komplexa alfa-ketosyradehydrogenasenzymer (BCKAD) hos människor. Dessa enzymer är ansvariga för nedbrytningen av de grenade aminosyrorna leucin, isoleucin och valin, som finns i alla proteiner. Ackumuleringen av dessa aminosyror och deras giftiga biprodukter (ketosyror) leder till allvarliga hälsoproblem i samband med lönnsirapsjukdom. Toxiciteten hos dessa aminosyror är begränsad till leucin; Faktum är att valin och isoleucin ofta förskrivs under behandlingen. Ackumuleringen av motsvarande ketosyror leder till metabolisk acidos.

Sjukdomen följer ett autosomalt recessivt arv. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver en icke-fungerande gen från varje förälder. Om en person får en fungerande gen och en icke-fungerande gen för en sjukdom, kommer personen att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för att båda bärarföräldrarna överför en icke-fungerande gen och därför får ett sjukt barn är 25% under varje graviditet. Risken att få ett bärbarn, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för ett barn att få arbetsgener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Berörda populationer

Den uppskattade förekomsten i befolkningen är 1 av 185 000 levande födda. Föräldrar som är nära släktingar (blodsyskon) är mer benägna än orelaterade föräldrar föräldrar som har samma onormala gen, vilket ökar risken att få barn med recessiv genetik oordning.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande störningar kan likna dem hos lönnsirapsjukdom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos.

• Ureacykelrubbningar är en grupp av sällsynta störningar som påverkar ureacykeln, en serie biokemiska processer där kväve omvandlas till urea och utsöndras genom urin. Symtom på alla störningar i ureacykeln varierar i svårighetsgrad och är resultatet av överdriven ackumulering av ammoniak i blodet och kroppsvävnader (hyperammonemi). Vanliga symptom inkluderar ingen aptitkräkningar, dåsighet, epilepsi och / eller till vem. Med störningen kan levern förstora (hepatomegali), kan livshotande komplikationer uppstå. Ureacykelrubbningar inkluderar ornitintranscarbamylasbrist: karbamoylfosfatsyntetasbrist; brist på argininosuccinatsyntetas (citrullinemi); brist på argininosuccinatlyas; arginasbrist (argininemi); och N-acetylglutamatsyntetasbrist.
• Propionsyra är en sällsynt autosomal recessivt ärftlig metabolisk störning orsakad av brist enzymet propionyl-CoA-karboxylas, ett av de enzymer som behövs för att bryta ner vissa aminosyror. Symtom uppträder oftast under de första veckorna i livet och kan innefatta hypotoni, dålig näring, kräkningar, uttorkning och anfall, åtföljd av försämrad metabolisk acidos och ofta med hyperammonemi. Farliga komplikationer och koma uppstår utan rätt behandling. I mildare fall kan sjukdomen uppträda först senare i barndomen och kan vara associerad med mindre allvarliga symptom och tecken.
• Metylmalonsyra (MMA) är ett sällsynt medfött metaboliskt fel där människor har problem med att metabolisera vissa proteiner och fetter i maten. Symtomen börjar vanligtvis i tidig barndom, men kan förbli latenta fram till vuxen ålder. Under sjukdomsförloppet kan patienter utveckla mental retardation, kronisk njursjukdom, pankreatit och näringsproblem. Mutationer i flera olika gener kan orsaka MMA, och därför kräver varje typ olika behandlingar. Grunden för behandlingen är en noggrant balanserad kostbegränsning av vissa aminosyror; nämligen metionin, treonin, isoleucin och valin. Vissa kräver specifika former av kobalamin (vitamin B12). Alla MMA är autosomala recessiva genetiska störningar och kan orsakas av mutationer i fem olika gener: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE och MUT.
• Glycin encefalopati är ett medfött metaboliskt fel som kännetecknas av ackumulering av stora mängder aminosyra glycin i blodet och särskilt i cerebrospinalvätskan (CSF). Det metaboliska blocket uppstår när glycin omvandlas till mindre molekyler. Det finns fyra former av denna störning: den relativt vanliga neonatala formen, den infantila formen, den milda episodiska formen och den sena starten. Vanliga symptom på sjukdomen inkluderar hypotoni, anfall, oförklarlig koma och utvecklingsfördröjning hos nyfödda och spädbarn. Metabolisk acidos är inte en egenskap hos denna sjukdom.

Diagnostik

Diagnos av lönnsirapsjukdom är baserad på en analys av stamtavlan, en bedömning av historikdata, kliniska manifestationer, resultaten av en analys av aminosyrornivån leucin, isoleucin, valin i blodet med beräkning av leucin / alanin-förhållandet, bestämning av renal utsöndring av organiska syror-2-ketoisokaproinsyra, 2-keto-3-metylvalerinsyra, 2-ketoisokapronsyra syror. De viktigaste metoderna för att bekräfta diagnosen är biokemiska metoder: tandem-masspektrometri (MS / MS), aminosyranalys, gaskromatografi-masspektrometri.

För att bekräfta diagnosen och medicinsk genetisk rådgivning genomförs en molekylärgenetisk studie.

Följande grupper av barn är föremål för undersökning för sjukdomen:

• barn i alla åldrar från familjer med patienter med denna sjukdom (först och främst patientens bröder och systrar);
• barn under de första dagarna och veckorna / månaderna i livet, som efter en viss period (ibland mycket kort, inom 1-2 dagar) har ett tillfredsställande tillstånd vägran att äta, kräkningar, irritabilitet eller slöhet, hypotoni / dystoni, kramper, ataxi, koma, metabolisk acidos, ketonuri, märklig lukten av urin;
• barn i alla åldrar i ketoacidotisk kris;
• barn som släpar efter i psykomotorisk utveckling, med epilepsi, nedsatt muskelton.

För att fastställa en diagnos av sjukdomen hos patienter med kliniska symptom på sjukdomen bör specifika diagnostiska test övervägas (styrka A på Oxford -skalan):

• kvantitativ bestämning av leucin, isoleucin, valin, alloisoleucin, alanin i blodet;
• kvantitativ bestämning av 2-keto-isocaproic, 2-keto-3-methylvaleric, 2-keto-isovaleric, 2-hydroxy-isovaleric, 2-hydroxy-isocaproic, 2-hydroxi-3-metylvalerinsyra i urinen;
• identifiering av mutationer i generna BCKDHA eller BCKDHB eller DBT.

Standardbehandlingar

Behandlingen av klassisk, mellanliggande, intermittent och tiaminresponsiv lönnsirapsjukdom består av tre huvudkomponenter:

1. Livslång terapi för att bibehålla en acceptabel kost;
2. Upprätthållande av normala metaboliska förhållanden under hela livet, inklusive nivåerna av BCAA i kroppen;
3. Omedelbar medicinsk intervention för metaboliska kriser.

Personer med sjukdomen bör äta en proteinbegränsad kost som begränsar mängden grenade aminosyror. Proteinbegränsning bör börja så snart som möjligt efter födseln för att främja korrekt tillväxt och utveckling av barnet. Konstgjorda (syntetiska) formler finns tillgängliga som ger alla näringsämnen som behövs för korrekt tillväxt och utveckling, men är fria från leucin, isoleucin och valin. Kost är en konstant balans mellan att ge tillräckligt med mat, protein och BCAA för att stödja normal tillväxt och utveckling å ena sidan och ett försök att säkerställa att patientens tillstånd och biokemi förblir inom det terapeutiska området, med annan. Det är särskilt viktigt att begränsa mängden leucin i kosten. Tre aminosyror är viktiga näringsämnen. De tillsätts i kosten separat i små mängder beroende på deras plasmanivåer. Mängden leucin, isoleucin och valin som ett barn tål beror på den kvarvarande enzymaktiviteten. Berörda barn bör övervakas regelbundet för att säkerställa att deras kost är tillräcklig och att aminosyranivåerna ligger inom acceptabla normala intervall.

Vissa läkare rekommenderar test tiamin terapi för att avgöra om patienten svarar på tiamin. Ingen person med sjukdomen behandlades dock uteslutande med tiamin.

Även om patienterna strikt följer en särskild diet kvarstår alltid risken för metabolisk kris. Episoder av metabolisk kris kräver omedelbar läkarvård för att sänka nivåerna av BCAA, särskilt leucin, i blodet. Olika metoder används för att sänka nivån av leucin i blodplasma, inklusive dialys eller processen, när i vilket blod avlägsnas från kroppen och passeras genom ett filter innan det återförs till kroppen (hemofiltrering).

Målet med aggressiv terapi för metaboliska kriser är att försöka minska och sedan vända ökningen av proteinkatabolism, vilket är huvudorsaken till sådana episoder. Detta innebär att ALLA metoder för att öka kalorierna, minska proteinkatabolismen (för energibehov) kan vara fördelaktigt. Detta inkluderar ett högt intag av glukos med intravenös glukos, om det behövs med tillsats av "glukos-insulin", eftersom insulin är känt för att förbättra endogen proteinsyntes. Intravenöst fett är en annan viktig kalorikälla. Dessutom är det viktigt att tillhandahålla alla andra aminosyror i tillräckliga mängder för att syntetisera nytt protein. Detta uppnås genom vettig användning av IV parenteral näring med leucinfria lösningar. Många sjukhus kan använda allmänna parenterala näringslösningar som saknar den grenade aminosyran. Dessutom kan insulin användas för att stimulera en metabolisk process som kallas anabolism. Under anabolism syntetiseras aminosyror och andra föreningar för att bilda nya muskler och andra proteiner, liksom en stor mängd andra föreningar.

Andra behandlingar är symtomatiska och stödjande.

Prognos

Prognosen för tillståndet och graden av mental utveckling hos patienter beror på många faktorer: sjukdomens form och den därmed förknippade svårighetsgraden av enzymdefekten; tidpunkt för initiering och adekvat specialiserad behandling; effektiviteten av intensiv terapi av ketoacidotiska kriser som leder till cerebralt ödem och djup skada på centrala nervsystemet. Prognosen för sjukdomen är relativt gynnsam med tidig diagnos och noggrann metabolisk kontroll.