Metakromatisk leukodystrofi hos barn: vad är det, prognos, symptom, orsaker, behandling

Metakromatisk leukodystrofi (MLD) är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av ackumulering av fetter som kallas sulfatider i celler. Denna uppbyggnad påverkar särskilt cellerna i nervsystemet som producerar myelin, ett ämne som isolerar och skyddar nerver. Myelinbelagda nervceller utgör en vävnad som kallas vit substans. Ackumuleringen av sulfatid i myelinproducerande celler orsakar progressiv förstörelse av vit substans (leukodystrofi) hela tiden nervsystemet, inklusive hjärnan och ryggmärgen (centrala nervsystemet) och nerverna som förbinder hjärnan och ryggmärgen med muskler och känsliga celler som upptäcker känslor som beröring, smärta, värme och ljud (perifer nerv systemet).

Hos personer med MLD orsakar skador på den vita substansen en progressiv försämring av intellektuell funktion och motoriska färdigheter såsom förmågan att gå. De drabbade utvecklar också känselförlust i extremiteterna (

perifer neuropati), inkontinens, epilepsi, förlamning, oförmåga att tala, blindhet och hörselnedsättning. Så småningom tappar patienterna medvetenheten om världen omkring sig och reagerar inte. Medan neurologiska problem är huvuddragen i metakromatisk leukodystrofi, har effekterna av sulfatidackumulering på andra organ och vävnader rapporterats, oftast på gallblåsa.

Sjukdomen kallas metakromatisk leukodystrofi eftersom, när den ses under ett mikroskop, en ackumulering av sulfatid i celler förekommer i form av granulat, som är färgade annorlunda än andra cellulära material (metakromatisk). Leukodystrofi är en genetisk störning som stör myelinisering i hjärnan.

tecken och symtom

Varje subtyp av MLD har specifika symptom och progressionshastigheter. Varje subtyp är baserad på början av åldern.

Den vanligaste formen av metakromatisk leukodystrofi, som påverkar cirka 50 till 60 procent av alla personer med sjukdomen, kallas sen barndom (infantil) form. Denna form av störningen uppträder vanligtvis under det andra levnadsåret. Påverkade barn tappar alla utvecklade tal, blir svaga och har svårt att gå (gångstörning). När sjukdomen förvärras minskar muskeltonen vanligtvis först och ökar sedan till en stelhet. Personer med sen barndom metakromatisk leukodystrofi överlever vanligtvis inte efter barndomen.

Hos 20-30 procent av personer med metakromatisk leukodystrofi inträffar debut mellan 4 år och ungdomar. I denna ungdomsform kan de första tecknen på störningen vara beteendeproblem och ökande inlärningssvårigheter. Sjukdomen utvecklas långsammare än i sen barndom, och drabbade personer kan överleva i cirka 20 år efter diagnosen.

Den vuxna formen av metakromatisk leukodystrofi drabbar cirka 15 till 20 procent av personer med sjukdomen. I denna form uppträder de första symptomen under tonåren eller senare. Beteendeproblem som alkoholism, drogmissbruk eller svårigheter i skolan eller på jobbet är ofta de första symptomen. Offret kan uppleva psykiatriska symptom som vanföreställningar eller hallucinationer. Personer med den vuxna formen av sjukdomen kan överleva i 20-30 år efter diagnosen. Under denna tid kan det finnas vissa perioder med relativ stabilitet och andra perioder med snabbare nedgång.

Orsaker

MLD är en autosomal recessiv genetisk störning. Recessiva genetiska störningar uppstår när båda kopiorna av en gen påverkas. Om ett barn påverkas, i de flesta fall är hans föräldrar bärare, det vill säga att varje förälder kommer att ha en ändrad (muterad) kopia och en normal kopia av genen SOM ENmen han kommer inte att ha symtom. Risken för att båda bärarföräldrarna överför en icke-fungerande gen och därför får ett sjukt barn är 25% under varje graviditet. Risken att få ett bärbarn, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor. SOM EN genen kodar för proteinet arylsulfatas A (eng. Arylsulfatas A, ARSA). Det finns en viss koppling till specifika mutationer och MLD-subtypen (genotyp-fenotypkorrelation). Sällan har barn med MLD arbetskopior av ASA -genen, men avvikelser i genen PSAP, som kodar för flera saposinproteiner, inklusive saposin B, en ASK -aktivator.

Störningar i dessa proteiner resulterar i kroppens oförmåga att bryta ner fetter (lipider) som innehåller sulfat (sulfatider). Ackumuleringen av sulfatider sker sedan i nervsystemet, njurarna, testiklarna och hjärnan och stör produktionen av myelin, ett ämne som isolerar och skyddar nerver. När sulfatider byggs upp i nervsystemet förstörs myelin och nerverna som förbinder hjärnan och ryggmärgen fungerar inte korrekt. Detta leder till problem med hjärnans funktion, vilket leder till psykiska och fysiska problem hos dem med MLD. Symtomen varierar beroende på vilka delar av hjärnan som påverkas.

Berörda populationer

Den verkliga förekomsten av metakromatisk leukodystrofi är okänd, men uppskattningar sträcker sig från 1 av 40 000 till 1 av 160 000. Det indiska folket i Navajo har en högre prevalens av 1 av 2500 personer. I vissa befolkningar i Mellanöstern kan dessa siffror vara ännu högre. Inga könsskillnader hittades.

Symptomatiska störningar

Det finns många relaterade störningar som har identifierats med liknande orsaker eller symptom, inklusive andra leukodystrofier, som kan ha en liknande inledande bild i början barndom.

• Arylsulfatas A pseudbrist inkluderar låg aktivitet av ARSA -enzymet (mindre än 15% av normen), men inga symptom.
• Multipel sulfatasbrist orsakad av förlust (delvis eller fullständig) av alla sulfataser, inklusive ARSA. Barn med metakromatisk leukodystrofi kommer att ha låg enzymatisk aktivitet i många sulfataser, inte bara ARSA.
• Förvärvade förmögenhetersåsom inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati kan se likadan ut vid inledande elektrofysiologisk undersökning. MLD bör övervägas i en differentiell form hos små barn som diagnostiserats med kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati eller Guillain-Barré syndrom (SGB). Dessa diagnoser kan lätt identifieras med ett sulfatastest.

Diagnostik

MLD misstänks först och erkänner den karakteristiska trenden med progressiv försämring. I den sena infantila formen är de första tecknen ofta svårigheter att gå, vilket kan visa sig som en ny oförmåga att helt höja benen när de går. För den vuxna formen av MLD är de första tecknen suddiga tal och beteendeproblem, som inkluderar svårigheter i skolan, beteendeförändringar och minskad inlärningsförmåga. Personer med ung MLD kan ha motoriska eller kognitiva symtom.

- Klinisk testning och undersökning.

MLD diagnostiseras med hjälp av genetiska och biokemiska tester. Genetiska tester kan identifiera mutationer i gener SOM EN och PSAP. Biokemiska tester inkluderar aktiviteten av enzymet sulfatas och utsöndringen av sulfatid i urinen.

Magnetic resonance imaging (MRI) kan bekräfta diagnosen MLD. En MR visar en bild av en persons hjärna och kan visa förekomst och frånvaro av myelin. Det finns en klassisk modell av myelinförlust i hjärnan hos personer med MLD. När sjukdomen fortskrider visar avbildning ackumulering av hjärnskador. Intressant är att hos små barn kan initial hjärnbildning vara normal.

Standardbehandlingar

För närvarande finns det ingen terapi eller behandling för metakromatisk leukodystrofi hos patienter med sent barnformen, där symptom observeras, eller för unga och vuxna former med allvarliga symtom. Dessa patienter får vanligtvis klinisk behandling som syftar till att behandla smärta och symtom.

Presymptomatiska patienter med MLD i sen barndom samt patienter med metakromatisk leukodystrofi hos unga eller vuxna som antingen är asymptomatiska eller uppvisar mild symtom på sjukdomen, kan överväga benmärgstransplantation (inklusive stamcellstransplantation), vilket kan bromsa utvecklingen av sjukdomen i centrala nervsystemet systemet. Resultaten i det perifera nervsystemet var dock mindre dramatiska och de långsiktiga resultaten av dessa behandlingar blandades på lång sikt. Nyligen har det varit framgångsrikt att ta bort stamceller från benmärgen hos barn med denna sjukdom och infektera dem med ett retrovirus, ersätta en muterad stamcellsgen med en återställd gen innan den återinförs i patientens kropp där de är multiplicerat. Alla barn var i gott skick vid fem års ålder och gick på dagis, när vanligtvis vid denna ålder barn med sjukdomen inte ens kan tala.

Flera terapialternativ undersöks för närvarande med hjälp av kliniska prövningar, främst hos patienter i sen barndom. Dessa behandlingar inkluderar genterapi, enzymersättningsterapi (ERT) och substratåterställningsterapi (SVT).

Prognos

Prognosen för metakromatisk leukodystrofi är otillfredsställande. Den vanligaste formen av sjukdomen - sent infantil - uppträder vanligtvis under det andra levnadsåret. Metakromatisk leukodystrofi hos dessa barn utvecklas vanligtvis från cirka 5 till 10 år. De flesta barn med denna form dör vid 5 års ålder. Ungdomsformen med sjukdomsdebut mellan 4 år och tonåren utvecklas långsammare än den sena spädbarnsformen, och symtom kan utvecklas mellan 10 och 20 år; döden inträffar vanligtvis 10–20 år efter sjukdomsuppkomsten. I vuxen ålder uppträder vanligtvis de första symptomen under tonåren eller senare. Denna form kan utvecklas över 20-30 år, även om många människor med den vuxna formen dör inom 6-14 år efter symtomen. Under utvecklingen av denna form kan det finnas vissa perioder med relativ stabilitet och andra perioder med snabbare nedgång.