Glycin encefalopati: vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är glycin encefalopati?

Glycin encefalopati (eller icke-ketotisk hyperglykemi, abbr. NKG) Är en sällsynt genetisk metabolisk störning orsakad av en defekt i enzymsystemet som bryter ner aminosyran glycin, vilket resulterar i ackumulering av glycin i vävnader och kroppsvätskor. Det finns en klassisk form av NCG och en variabel form av NCG. Den klassiska formen är också indelad i en allvarlig sjukdom eller en försvagad (mild) form.

tecken och symtom

Den allvarliga klassiska formen av glycin encefalopati manifesterar sig vanligtvis under livets första vecka med låg muskeltonus, slöhet, anfall, koma och apnékräver stöd för konstgjord ventilation. En ventilator krävs vanligtvis i 10 till 20 dagar innan apnéen försvinner. En andel människor med svår klassisk NCH dör under neonatalperioden, ofta på grund av underlåtenhet att stödja intensivvård. Alla barn med svår klassisk glycin encefalopati som överlevde neonatalperioden har allvarlig utvecklingsfördröjning. De flesta människor når inte en milstolpe högre än för ett typiskt 6 veckor gammalt spädbarn. Attackerna blir gradvis värre och är svåra att kontrollera. Matningssvårigheter och ortopediska problem kan uppstå. Luftvägsunderhåll försämras med tiden på grund av låg muskeltonus och är ofta dödsorsak.

Dämpad klassisk NKH kan förekomma under den nyfödda perioden eller senare i spädbarn. Manifestationen under den nyfödda perioden liknar svår klassisk NKH. De som är sjuka i barndomen kan ha låg muskeltonus, slöhet och kramper. Personer med nedsatt klassisk glycin encefalopati har varierande utvecklingsframsteg. Utvecklingsfördröjning kan sträcka sig från mild till svår. De kan ofta gå och utveckla en mängd olika motoriska färdigheter. De har ofta hyperaktivitet och beteendeproblem.

Den kliniska bilden av personer med variabel NCH förändras snabbt. Representationen varierar beroende på vilken gen som är muterad och på den specifika mutationen själv. Specifika symtom kan vara: problem med spasticitet eller balans, problem med synnerven (optisk neuropati), problem med vit substans hjärnsvaghet, ökat motstånd mot blodflöde i lungorna, syrauppbyggnad i blodet, förlust av färdigheter som barnet har uppnått, eller kramper. De flesta barn har bara några av dessa problem.

Orsaker

Klassisk glycinencefalopati orsakas av genetiska varianter (mutationer) i gener som kodar för komponenter i glycin -klyvningsenzymsystemet. Detta enzymsystem är ansvarigt för nedbrytningen av aminosyran glycin i kroppen. När det inte fungerar som det ska, byggs glycin upp i kroppen, vilket leder till sjukdomsrelaterade symtom.

Enzymsystemet för klyvning av glycin består av 4 proteiner, P-proteinet som kodas av genen GLDC, H-protein kodat av genen GCSH, T-protein kodat av genen AMToch L-protein. Mutationer i GLDC eller AMT orsaka klassisk NCG. De flesta med klassisk NCH har mutationer i genen GLDC. I genen GCSH inga mutationer hittades.

Hos personer med otillräcklig enzymatisk aktivitet, men utan mutation i GLDC eller AMT, det finns en variabel form av glycin encefalopati. Den variabla formen av sjukdomen orsakas av följande genmutationer: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 och LIPT2.

Glycin encefalopati ärvs i ett autosomalt recessivt arvsmod, vilket innebär att för att bli sjuk måste en person ha patogena varianter i båda kopiorna av den orsakande genen. Individer med en patogen variant i endast en kopia av genen är bärare av sjukdomen och är själva opåverkade, men kan eventuellt få ett sjukt barn om deras partner också är bärare. Om båda föräldrarna är bärare av NCH är sannolikheten för att barnet kommer att påverkas av NCH 1 av 4 för varje graviditet.

Berörda populationer

Förekomsten av NKH beräknas vara cirka 1 av 76 000. Sjukdomen kan förekomma hos människor av alla ursprung.

Symptomatiska störningar

Symtomen på följande sjukdomar kan likna de hos glycin encefalopati (icke-ketotisk hyperglykemi, NKH). Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

• Ketotisk hyperglykemi: Propionsyra, metylmalonsyra, isovalericacidema och B-ketotiolasbrist. Dessa patienter har förhöjda glycinhalter på grund av störningar i glycin -klyvningsenzymsystemet, men kliniskt liknar de inte NCG.
• Hyperglycinuri: familjär iminoglycinuri och godartad hyperglycinuri. Dessa patienter har förhöjda uringlycinnivåer.
• Sjukdomar av pyridoxalfosfatsåsom pyridoxalfosfatberoende encefalopati. Sjukdomen liknar NKH, patienter kan ha förhöjda glycinhalter. De saknar aktiva vitamin B6 (kallad pyridoxalfosfat), som är en nödvändig förening för aktiviteten av glycin -klyvningsenzymet.
• Övergående NCG: Vissa barn med svår hjärnskada har tillfälligt förhöjda glycinhalter. De har ingen genetisk brist på enzymet glycin -klyvning. Deras glycinhalter sjunker spontant när de återhämtar sig från skada. Hypoxisk-ischemisk skada är en av de vanligaste orsakerna till detta.

Vid undersökning av nyfödda hittades en mycket hög nivå av glycin i blodet hos vissa barn. De har inga symptom. De har inte brist på glycin -klyvningsenzymaktivitet eller mutation i GLDC eller AMT. De förblir asymptomatiska. Anledningen till detta fenomen är för närvarande okänd.

Diagnostik

Vid diagnosen glycin encefalopati undersöks nivåerna av cerebrospinalvätska (CSF) och plasmaglycinnivåer. Otillräcklig aktivitet av enzymet orsakar en ökad nivå av glycin i plasma och cerebrospinalvätska, liksom ett ökat förhållande av glycin i cerebrospinalvätska och plasma. Höga nivåer av glycin i plasma och urin är inte exklusiva för sjukdomen. En ökad nivå av glycin i cerebrospinalvätskan är dock ett starkt tecken på glycin encefalopati Cerebrospinalvätskekontaminering med blod eller serum kan orsaka en falsk ökning av glycin i cerebrospinalen vätskor. Cerebrospinalvätska glycin är det föredragna diagnostiska testet. Molekylär analys är ett utmärkt bekräftande test. Genom sekvensering och analys av raderingar / dubbleringar hittas 98% av alleler. En MR -undersökning av hjärnan kan också vara till hjälp eftersom personer med NCH har ett visst mönster av förändringar.

Prenatal diagnos är också tillgänglig när familjära mutationer är kända.

Standardbehandlingar

Det finns inget botemedel mot glycin encefalopati. Det finns dock behandlingar som kan förbättra symtomen.

Natriumbensoat används för att sänka serumglycinnivåerna. Bensoat binder till glycin i kroppen för att bilda hippurat, som utsöndras i urinen. Denna procedur minskar kramper och ökar vakenheten. Plasmaglycinnivåer måste övervakas noggrant för att säkerställa att natriumbensoat har en effektiv och giftfri nivå.

Dextrometorfan används vanligtvis för att minska anfall och förbättra fokus. Dextrometorfan binder till NMDA -receptorer i hjärnan. Dessa receptorer överstimuleras hos patienter med NCH på grund av ökade nivåer av glycin i hjärnan. Glutamat är en signalsubstans som främst binder till dessa receptorer. Dextrometorfan binder till NMDA -receptorer och blockerar bindningen av glutamat till receptorn. Ketamin är en annan NMDA -receptorblockerare som också används. Hos patienter med försvagat NCH kan användning av dextrometorfan hjälpa till med uppmärksamhet och chorea, och med tidig behandling med bensoat kan det förbättra utveckling och anfall.

Beslagshantering hos personer med allvarlig klassisk NCH är svår och kräver vanligtvis flera antislagmedicin. Valproat rekommenderas inte för patienter med glycin encefalopati eftersom det hämmar aktiviteten av glycin -kvarvarande klyvningsenzym. Vigabatrin ska sällan användas eftersom många barn med NKH har haft negativa reaktioner på det.

Prognos

Prognosen beror på sjukdomens svårighetsgrad. De flesta patienter med nyfödda eller infantila former har allvarliga utfall. I den nyfödda formen uppstår tidig död ibland på grund av apné. Prognosen för atypiska fall varierar.