Hemofagocytisk lymfohistiocytos: vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är hemofagocytisk lymfohistiocytos?

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH) är ett sällsynt, livshotande tillstånd som orsakas av ett överaktivt, onormalt immunsvar. Immunsystemet är kroppens naturliga försvarssystem mot främmande eller invaderande organismer eller ämnen. Immunsystemet är ett komplext nätverk av celler, vävnader, organ och proteiner som arbetar tillsammans för att hålla kroppen frisk. Vid HLH svarar immunsystemet på en stimulans eller utlösare, ofta en infektion, men svaret är ineffektivt och onormalt. Denna ineffektiva, onormala reaktion orsakar många tecken och symptom som, om de lämnas obehandlade, potentiellt kan bli livshotande. Vissa patienter kan ha en genetisk anlag för utveckling av hemofagocytisk lymfohistiocytos. Det kallas den primära eller familjära formen. I andra förekommer sjukdomen sporadiskt, vanligtvis med ett predisponerande tillstånd eller störning. Det kallas sekundärform. Sekundära former är vanligare än familjära. Hemofagocytisk lymfohistiocytos påverkar oftast spädbarn från födseln till 18 månaders ålder, men kan påverka människor i alla åldrar. Tidig diagnos och snabb behandling är avgörande.

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH) är ett tillstånd som har olika orsaker. Det finns flera namn som används för att beskriva detta tillstånd. Familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos (familjär HLH) hänvisar till genetiska former som orsakas av en onormal genvariant. I april 2018 har flera genavvikelser identifierats som orsaker. Makrofagaktiveringssyndrom (CAM) är en term som används för att beskriva hemofagocytisk lymfohistiocytos som förekommer hos personer med autoimmun eller autoinflammatorisk sjukdom. Det är en typ av sekundär HLH. De sjukdomar som oftast associeras med CAM är juvenila systemiska artrit, vuxen Stills sjukdom och systemisk lupus erythematosus.

tecken och symtom

Starten och svårighetsgraden av hemofagocytisk lymfohistiocytos kan variera mycket från en person till en annan. De specifika symtomen som utvecklas kan också variera kraftigt, även om sjukdomen ofta orsakar skador på flera organ. Vanligtvis utvecklar patienter feber, utslag, leverförstoring (hepatomegali) och ökar mjälte (splenomegali). Feber kan vara långvarig och ihållande, ofta utan svar på antibiotika. Ibland förstoras lymfkörtlarna också (lymfadenopati). Lymfkörtlar är en del av lymfsystemet, blodkärl, kanaler och noder, som filtrerar och distribuerar vissa proteinrika (lymfatiska) och blodceller genom kropp. Lymfkörtlar är små strukturer i kluster i hela kroppen som hjälper till att filtrera eller ta bort skadliga ämnen från kroppen.

Dessa initiala tecken och symptom beskrivs som ospecifika. Detta innebär att dessa tecken och symtom är vanliga för många andra sjukdomar eller tillstånd, vilket kan göra det svårt att ställa en korrekt diagnos.

Patienter kan också ha låga nivåer av cirkulerande röda blodkroppar (anemi) och en låg nivå av cirkulerande trombocyter (trombocytopeni). Röda blodkroppar transporterar syre till kroppen, och trombocyter tillåter kroppen att bilda blodproppar (blodproppar) som stoppar blödning. Patienter med anemi kan uppleva trötthet, ökat sömnbehov, svaghet, yrsel, irritabilitet, huvudvärk, blek hud, andfåddhet (andnöd) och hjärtproblem. Patienter med trombocytopeni är mer mottagliga för blåmärken efter minimalt trauma och för spontan blödning från slemhinnor, särskilt från tandköttet och näsan.

Vissa människor kan utveckla neurologiska symptom, inklusive epilepsi, förändringar i mental status och irritabilitet, förlamning av vissa kranialnerver och problem med koordinering av frivilliga rörelser (ataxi). Patienterna löper risk att utveckla posteriort reversibelt encefalopatisyndrom, vilket orsakar snabb huvudvärk, förändrat medvetande, anfall och synskada. Neurologiska problem uppstår oftast med familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos.

Ytterligare symtom kan uppstå beroende på personens specifika organsystem. Dessa symtom kan inkludera betydande andningsproblem (lungdysfunktion), allvarlig låg blodtryck (hypotoni), leverinflammation (hepatit), njurfunktion, gulning av huden och proteiner öga (gulsot), ödem på grund av ansamling av vätska, uppblåsthet på grund av vätskeansamling (abdominal ascites) och olika hudproblem, inklusive utbredd rodnad i huden på grund av inflammation (erytroderma), utslag, blodfläckar (purpura) och små fläckar på huden (petechiae).

Orsaker och riskfaktorer

Hemofagocytisk lymfohistiocytos är uppdelad i primära och sekundära (förvärvade) former. Tillståndet beror på ett ineffektivt, onormalt svar från immunsystemet på en stimulans eller utlösare. De bakomliggande mekanismerna bakom utvecklingen av tecken och symtom är komplexa. Det finns en överproduktion och överaktiva immunsystemceller som kallas histiocyter och T -celler. Dessa är typer av vita blodkroppar som är immunsystemets primära cell och hjälper kroppen att bekämpa infektioner.

Histiocyter (även kallade makrofager) är stora fagocytiska celler som vanligtvis spelar en roll i svaret på infektion och skada. En fagocytisk cell är vilken cellceller som helst som förstör och förstör invaderande mikroorganismer eller cellrester. Makrofager utsöndrar också cytokiner, proteiner som stimulerar eller undertrycker andra celler i immunsystemet och främjar inflammation som svar på sjukdom. Överproduktion av cytokiner kommer så småningom att leda till allvarliga vävnadsskador. Makrofager kan också av misstag uppsluka och förstöra frisk vävnad, inklusive friska blodkroppar, kallade hemofagocytos. Cytotoxiska lymfocyter, som inkluderar T -celler och naturliga mördarceller, fungerar inte korrekt. Dessa celler eliminerar andra celler som är skadade, stressade eller infekterade. I HLH kan cytotoxiska lymfocyter inte döda de aktiverade makrofagerna, vilket tillåter dem ackumuleras onormalt i organ och vävnader i kroppen, vilket ytterligare aktiverar detta ineffektiva immunsvar. Dessa abnormiteter i immunsystemet orsakar överdriven inflammation och vävnadsförstöring som kännetecknar detta tillstånd.

- Primär hemofagocytisk lymfohistiocytos.

Den primära formen av HLH är associerad med onormala varianter i vissa gener. Gener ger instruktioner för framställning av proteiner som spelar en avgörande roll i många kroppsfunktioner. När en genmutation inträffar kan proteinprodukten vara felaktig, ineffektiv, frånvarande eller överproducerad. Beroende på funktionerna hos ett visst protein kan det påverka många organsystem i kroppen.

Minst fyra olika gener har identifierats som leder till en genetisk anlag för utveckling av HLH. En genetisk predisposition innebär att en person har genen eller generna för en viss sjukdom, men sjukdomen utvecklas inte om inte andra faktorer hjälper till att utlösa störningen. Det fanns fyra gener som har identifierats - det här är PRF1 (familjär hemofagocytisk lymfocytos typ 2), UNC13D (familjär hemofagocytisk lymfocytos typ 3), STX11 (familjär hemofagocytisk lymfocytos typ 4 och STXBP2 (familjär hemofagocytisk lymfocytos typ 1).

Dessa gener producerar proteiner som spelar en viktig roll i immunsystemet. De spelar en roll för att stänga av eller döda aktiverade immunceller när de inte längre behövs. På grund av variationer (mutationer) i dessa gener producerar generna inte tillräckligt eller producerar ineffektiva versioner av dessa proteiner. Som ett resultat kvarstår och aktiveras immunceller, som normalt måste inaktiveras eller förstöras, och så småningom skada friska celler och vävnader.

Genetiska sjukdomar definieras av en kombination av gener för ett specifikt drag som finns på kromosomer mottagna från fadern och modern. Ärftliga störningar i ett recessivt mönster uppstår när en person ärver samma variantgen för samma drag från varje förälder. Om en person får en normal gen och en gen för sjukdomen kommer de att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för två bärarföräldrar att överföra den defekta genen och därför få ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som blir bärare, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för att ett barn kommer att få normala gener från båda föräldrarna och vara genetiskt normalt för denna egenskap är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Vissa människor kan ha olika varianter som påverkar varje kopia av ett av sjukdomsgenerna (komplexa heterozygoter), medan andra människor kan ha digeniskt arv. Digeniskt arv innebär att de har en onormal variant i två olika gener som är kända för att vara associerade med hemofagocytisk lymfohistiocytos.

Hos vissa patienter är hemofagocytisk lymfohistiocytos en del av en bredare genetisk störning. Dessa störningar inkluderar typ 2 Griszelli syndrom, Chédiak-Higashis syndrom, X-länkat lymfoproliferativt syndrom, brist på interleukin-2-inducerat T-cellkinas, brist CD27, Germanic-Pudlak syndrom, lysinurisk proteinintolerans och kronisk granulomatös sjukdom. Hos vissa patienter kan hemofagocytisk lymfohistiocytos vara det enda kliniska problemet.

- Sekundär hemofagocytisk lymfohistiocytos.

Hos personer med sekundärt (eller förvärvat) HLH utvecklas sjukdomen på grund av ett ökat patologiskt svar från immunsystemet, vilket uppstår av okända skäl. Det finns ingen familjehistoria av denna sjukdom och inga kända genetiska faktorer kan identifieras. Tillstånd som kan leda till sekundär hemofagocytisk lymfohistiocytos inkluderar virusinfektioner, särskilt Epstein-Barr-virusandra infektioner, inklusive bakterie-, virus- och svampinfektioner, ett försvagat eller undertryckt immunsystem, autoimmuna sjukdomar, autoinflammatoriska sjukdomar, reumatologiska sjukdomar såsom juvenil idiopatisk artrit, metaboliska störningar. och cancer liknande icke-Hodgkin-lymfom.

Det exakta sättet på vilket dessa predisponerande tillstånd orsakar tecken och symtom, och särskilt hur de orsaka ett ineffektivt, onormalt immunsvar vid hemofagocytisk lymfohistiocytos, inte helt studerat.

Berörda populationer

Hemofagocytisk lymfohistiocytos drabbar oftast spädbarn eller små barn, men kan påverka människor i alla åldrar. Sjukdomen drabbar pojkar och flickor lika mycket. Vuxna män är något mer troliga än kvinnor. Den exakta frekvensen och prevalensen är okänd. Sällsynta sjukdomar är ofta felaktigt diagnostiserade eller felaktiga, vilket gör det svårt att bestämma den sanna frekvensen i den allmänna befolkningen. Cirka 25% av personerna med detta tillstånd är familjära.

Symptomatiska störningar

Symptomen på följande sjukdomar kan likna dem vid hemofagocytisk lymfohistiocytos, och det är mycket viktigt att skilja dessa störningar från den.

Det finns många olika tillstånd som kan ha tecken och symtom som liknar dem som ses vid hemofagocytisk lymfohistiocytos. Dessa inkluderar

• Di Georgi syndrom (Di Georgie);
• Kawasakis sjukdom;
• tuberkulos;
• leishmaniasis;
• multipelt organdysfunktionssyndrom;
• encefalit;
• läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symptom (DRESS syndrom);
• autoimmun lymfoproliferativt syndrom;
• trombotisk trombocytopeni purpura;
• hemolytiskt uremiskt syndrom.

Leversjukdom och vissa infektioner kan också likna hemofagocytisk lymfohistiocytos.

Diagnostik

Diagnosen baseras på identifiering av karakteristiska symptom, en detaljerad historia av patienten, en grundlig klinisk bedömning och olika specialiserade tester. Riktlinjer har publicerats som beskriver de kriterier som krävs för att diagnostisera HLH. Om fem av följande åtta symtom finns kan en klinisk diagnos ställas.

Dessa åtta symtom inkluderar:

• feber;
• utvidgning av mjälten (splenomegali);
• låga nivåer av röda blodkroppar, vita blodkroppar eller trombocyter (cytopeni);
• onormalt höga nivåer av fett som kallas triglycerid i blodet (hypertriglyceridemi) eller låga nivåer av ett visst blodpropp (hypofibrinogenemi);
• förstörelse av blodkroppar av makrofager (hemofagocytos) i benmärgen;
• låg eller frånvarande aktivitet av naturliga mördarceller;
• Onormalt höga blodnivåer av ett protein som binder till järn (ferritinemi)
• förhöjda nivåer av den lösliga interleukin-2-receptorn (sCD25), ett specialiserat protein som ackumuleras i blodet när immunsystemet stimuleras.

Eftersom symtomen på hemofagocytisk lymfohistiocytos är ospecifika, kan patienter ofta överleva långvarig sjukdom och läggas in på sjukhus före diagnos.

- Analyser.

Läkare kan beställa blodprov för att bestämma det totala antalet blodkroppar, som mäter nivåerna av röda blodkroppar, vita blodkroppar och trombocyter. Blodprov kan också avslöja onormalt höga ferritinnivåer eller höga triglyceridnivåer. Läkare kan också använda blodprov för att leta efter tecken på infektion i blodet och göra tester för att avgöra hur väl blodproppar (koagulationsstudier). Läkare kan också beställa tester som kan bedöma leverns hälsa och funktion.

Ibland en benmärgsbiopsi (kirurgiskt avlägsnande och mikroskopisk undersökning av ett vävnadsprov) och undersöka det för tecken på hemofagocytos, tecken på infektion eller infektiösa organismer eller trängsel makrofager.

Molekylär genetisk testning kan bekräfta diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytos hos vissa patienter. Molekylär genetisk testning kan upptäcka mutationer i en av fyra specifika gener som är kända för orsaka familjära former av denna störning, men är endast tillgänglig som en diagnostisk tjänst hos specialiserade laboratorier.

Standardbehandlingar

Behandling av hemofagocytisk lymfohistiocytos syftar till att eliminera specifika symptom som uppträder hos varje person. Behandling kan kräva ett samordnat team av specialister. Barnläkare, specialister på diagnos och behandling av blodsjukdomar (hematologer), specialister på diagnos och behandling av cancer (onkologer), specialister på diagnos och behandling av sjukdomar immunsystem (immunologer), genetiker (för familjära former), socialarbetare och annan vårdpersonal kan behöva systematisk och integrerad planering behandling. Psykosocialt stöd är också viktigt för hela familjen. Genetisk rådgivning kan vara till nytta för de drabbade och deras familjer.

Specifika terapeutiska procedurer och ingrepp kan variera beroende på många faktorer, såsom den bakomliggande orsaken; förekomst eller frånvaro av vissa symtom; den övergripande svårighetsgraden av symtom och störningar; ålder och allmän hälsa för en person; och / eller andra element. Beslut om användning av specifika läkemedelsregimer och / eller andra behandlingar måste fattas läkare och andra medlemmar i det medicinska teamet efter noggrant samråd med patienten, baserat på hans specifika egenskaper fall; en grundlig diskussion om de potentiella fördelarna och riskerna, inklusive möjliga biverkningar och långsiktiga effekter; patientens preferenser; och andra relevanta faktorer.

Offer, vars allmänna hälsotillstånd är tillräckligt starkt, kan genomgå behandling för den underliggande sjukdomen, till exempel läkemedel för att behandla en underliggande infektion eller lämplig behandling för autoimmuna sjukdomar, eller cancer. Att behandla det underliggande tillståndet kan ta bort avtryckaren som ledde till immunsystemets onormala svar.

Offer vars hälsotillstånd försämras behöver omedelbar behandling som är specifik för HLH. År 1994 publicerade Histiocyte Society riktlinjer för behandling av detta tillstånd (HLA-94). Det publicerades också studier från 2004 (HLA-2004) som var något annorlunda.

Dessa behandlingsregimer inkluderar kemoterapi och läkemedel som undertrycker immunsystemet (immunsuppressiva medel). De riktar in sig på och förstör överaktiva celler i immunsystemet, vilket minskar den livshotande inflammation som är karakteristisk för hemofagocytisk lymfohistiocytos.

Efter den första behandlingen, som varar cirka 8 veckor, stängs patienterna gradvis av från andra mediciner. Om offren inte har svarat bra på denna behandling kan allogen stamcellstransplantation rekommenderas. Denna behandling rekommenderas också för personer med mutationer i kända HLH -gener, centrala nervösa system och blodcancer (hematologisk malign neoplasma) som inte svarar behandling.

Allogen stamcellstransplantation är ett förfarande där stamceller från en drabbad person ersätts med stamceller från en lämplig frisk donator. Stamceller är speciella celler i benmärgen som producerar olika typer av blodkroppar (till exempel röda blodkroppar, vita blodkroppar, trombocyter).

Patienter får höga doser av kemoterapi eller strålning för att förstöra stamceller. Stamcellerna ersätts sedan med donatorceller. Allogen stamcellstransplantation är ett högriskförfarande med potentiella biverkningar.

Vissa människor kan behöva en blodtransfusion eftersom de har låga nivåer av cirkulerande röda blodkroppar eller trombocyter. Vissa läkare kan rekommendera antibiotika för att förhindra infektion (profylaktisk behandling).

År 2018 godkändes Hamifant (emapalumab) för behandling av barn och vuxna patienter med primär HLH, i som har en eldfast, återkommande eller progressiv sjukdom eller som inte tål en traditionell HLH -terapi.

Prognos

Den totala dödligheten är 50%. De ogynnsamma prognostiska faktorerna inkluderade HLH i samband med maligna neoplasmer, med hälften av patienterna dog efter 1,4 månader, jämfört med 22,8 månader för patienter med HLH som inte var associerade med tumör.

Sekundär HLH i vissa kan stoppas på egen hand, eftersom patienter kan helt återhämta sig efter endast stödjande vård (t.ex. endast intravenöst immunglobulin). Det är dock osannolikt att långsiktig remission utan användning av cytotoxisk och immunsuppressiv behandling hos de flesta vuxna med HLH och hos patienter med centrala nervsystemet (huvud och / eller ryggrad) hjärna).