Neurofibromatos: vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är neurofibromatos?

Neurofibromatos (NF) är en neurokutan sjukdom som kännetecknas av tumörer i nervsystemet och huden. De vanligaste typerna av neurofibromatos är typ 1 och 2, som båda är autosomaldominanta. Neurofibromatos typ 1 (NF1), även känd som von Recklinghausens sjukdom, manifesteras som neurofibrom, kaffe- och mjölkfläckar, fräknar och optik gliom. Typ 2 neurofibromatos (NF2) kännetecknas av bilateral vestibulär schwannom och meningiom. Behandling för neurofibromatos typ 1 och 2 inkluderar klinisk övervakning och vid behov medicinsk intervention.

Det finns ett tredje relaterat tillstånd som kallas schwannomatosis. Även om schwannomatosis kan dela många likheter med NF1 och NF2, tyder nuvarande bevis på att det är en separat genetisk störning. Schwannomatosis diagnostiseras vanligare hos vuxna 30 år och äldre.

tecken och symtom

Symtom på typ 1 neurofibromatos inkluderar:

• förekomsten av ljusbruna fläckar på huden ("kaffe med mjölk" fläckar);
• Utseendet på två eller flera neurofibrom (ärtstorlekar) som kan växa på nervvävnad eller under huden
• manifestation av fräknar under armhålorna eller i ljumskområdet;
• Utseendet av små gulbruna klumpar av pigment på ögons iris (Lish knölar);
• tumörer längs ögats optiska nerv (optisk gliom);
• svår krökning av ryggraden (skolios);
• förstoring eller deformation av andra ben i skelettsystemet.

Symtomen på NF1 varierar från patient till patient. De som är relaterade till huden är ofta närvarande vid födseln, i spädbarn och vid barnets tionde födelsedag. Neurofibrom kan uppträda mellan 10 och 15 år. Symtom som cappuccino -fläckar, fräknar och Lish -knölar utgör liten eller ingen hälsorisk för en person. Även om neurofibrom vanligtvis är ett kosmetiskt problem för personer med NF1, kan de ibland orsaka psykisk nöd. Symtom kan lindras kraftigt hos 15% av patienterna med NF1. Neurofibrom kan växa inuti kroppen, vilket påverkar organsystem. Hormonella förändringar under puberteten och / eller till och med graviditeten kan öka storleken på neurofibrom. Ungefär 50% av barnen med NF1 har talproblem, inlärningssvårigheter, epilepsi, hyperaktivitet.

Symtom på typ 2 neurofibromatos inkluderar:

• tumörer längs den åttonde kranialnerven (schwannomas);
• meningiom och andra hjärntumörer;
• buller i öron och huvud (tinnitus), hörselnedsättning och / eller dövhet;
• grå starr I ung ålder;
• spinal tumörer;
• balansproblem;
• muskelförtvining (amyotrofi)

Patienter med NF2 utvecklar tumörer som växer på den åttonde kranialnerven och på vestibulärnerven. Dessa tumörer sätter ofta press på hörselnerverna, vilket resulterar i hörselnedsättning. Hörselnedsättning kan börja redan i tonåren. Tinnitus, yrsel, domningar i ansiktet, balansproblem och kronisk huvudvärk kan också uppstå under tonåren. Domningar i andra delar av kroppen kan uppstå på grund av ryggmärgs tumörer.

Ett besläktat tillstånd, schwannomatosis, utvecklas inte på den åttonde kranialnerven och orsakar inte hörselnedsättning. Schwannomatosis orsakar smärta främst i någon del av kroppen. Även om schwannomatos också kan leda till domningar, svaghet eller balansproblem som NF1 och NF2, är symtomen mindre allvarliga.

Orsaker och riskfaktorer

NF1 är en autosomal dominant ärftlig sjukdom. NF-1-genen ligger på kromosom 17 och kodar för en genprodukt som kallas neurofibromin. Detta protein uttrycks i stor utsträckning i olika vävnader och fungerar som en tumörsuppressorgen genom att undertrycka genprodukten RAS. Genmutation eller radering NF-1 leder till neurofibromatos typ 1 och som ett resultat till spridning av många neurofibrom och andra tumörer. Som en autosomal dominant (AD) sjukdom med 100% penetrans påverkar den alla generationer av patienter.

Hos vissa patienter är NF2 också ärftligt på ett autosomalt dominant sätt. Den onormala genen kan ärvas från någon av föräldrarna, och risken att överföra genen till avkomma från en av föräldrarna är 50%. Vissa patienter med NF2 har ingen familjehistoria; och sjukdomen uppstår som en sporadisk (ny) mutation i genen NF. Typ 2 neurofibromatos orsakas av mutationer i genen NF2placerad i den långa armen på kromosom 22 (22q12.2). Gen NF2 kodar för ett protein som kallas merlin (neurofibromin 2 eller schwannomin) som fungerar som en tumörsuppressorgen. Merlin finns i Schwann -cellerna i nervsystemet.

Epidemiologi

Typ 1 neurofibromatos står för cirka 96% av alla fall. Förekomsten är 1 av 3000 födda. Detta sker lika mellan kön och ras. 50% av patienterna har en spontan mutation, och den andra hälften har en ärftlig mutation. Penetrance 100% med variabel uttrycksfullhet. Typ 2 neurofibromatos står för cirka 3% av alla fall och har en prevalens av 1 av 33 000 födda till 1 av 87 410. Det finns ingen köns- eller rasfördom. Typ 2 NF manifesterar sig annorlunda i olika familjer.

Patofysiologi

Typ 1 neurofibromatos orsakas av en mutation på kromosom 17, som kodar för ett cytoplasmatiskt protein som kallas neurofibromin. Detta protein är en tumörsuppressor och fungerar därför som en regulator för cellproliferation och differentieringssignaler. Dysfunktion eller brist på neurofibromin kan störa reglering och orsaka okontrollerad cellproliferation, vilket leder till tumörer (neurofibrom) som kännetecknar NF1. Neurofibrom orsakade av NF-1, består av Schwann -celler, fibroblaster, perineuronala celler, mastceller och axoner inbäddade i den extracellulära matrisen. En annan funktion av neurofibromin är att binda till mikrotubuli, som spelar en roll vid frisättningen av adenylatcyklas och dess aktivitet. Adenylylcyklas spelar en viktig roll i det kognitiva (kognitiva) systemet. Neurofibrominens roll i adenylatcyklasaktivitet förklarar varför patienter med NF1 upplever kognitiv försämring.

Typ 2 neurofibromatos orsakas av en mutation på kromosom 22. Mutationen kommer in i tumörsuppressorgenen NF2. Genen kodar vanligtvis för ett cytoplasmatiskt protein som kallas merlin. Den normala funktionen hos merlin är att reglera aktiviteten hos flera tillväxtfaktorer, en muterad kopia av genen leder till förlust av funktionen hos merlinet. Förlust av funktion leder till en ökning av tillväxtfaktorernas aktivitet, vanligtvis reglerad av merlin, vilket leder till bildandet av tumörer associerade med NF2.

Diagnostik

Neurofibromatos diagnostiseras genom en kombination av symptom. För att barn ska få diagnosen NF1 måste de visa minst två av ovanstående symtom i samband med NF1. En fysisk undersökning görs vanligtvis av en läkare som är bekant med tillståndet. Kliniker kan använda speciella lampor för att undersöka huden för fläckar. Läkare kan också lita på magnetisk resonanstomografi (MRT), röntgenstrålar, datortomografi (CT) och blodprov för att leta efter defekter i genen NF1.

När det gäller NF2 kommer läkare att ägna stor uppmärksamhet åt hörselnedsättning. Hörselprov samt avbildningstester används för att leta efter tumörer i och runt hörselnerverna, ryggmärgen eller hjärnan. Audiometri och auditiv hjärnstam framkallade svar kan hjälpa till att avgöra om den åttonde kranialnerven fungerar korrekt. En familjehistoria av NF2 är också ett viktigt diagnostiskt fokus.

Genetiska tester används också för att diagnostisera sjukdom. Test som gjorts före födseln (prenatal) hjälper till att identifiera personer som har en familjehistoria av sjukdomen men som ännu inte har symtom. Men genetisk testning förutsäger inte svårighetsgraden av neurofibromatos. Genetisk testning utförs antingen genom direkt genmutationsanalys eller genom kopplingsanalys. Mutationsanalys syftar till att identifiera specifika genförändringar som orsakar neurofibromatos. Kopplingsanalys är användbar när mutationsanalys inte ger tillräcklig avgörande information. Kopplingsanalys tar blodprov från flera familjemedlemmar för att spåra kromosomen som bär den sjukdomsframkallande genen två eller flera generationer senare. Ett vidhäftningstest med en noggrannhet på cirka 90% bestämmer förekomsten av neurofibromatos hos en patient.

Behandling

Café au lait -fläckar och godartade neurofibrom kräver ingen behandling. Kirurgiskt avlägsnande kan utföras på symtomatiska skador, men återfall kan förekomma. Plexiforma neurofibrom har malign potential. Risken att utveckla plexiforma neurofibrom i maligna tumörer i perifera nervhöljet är 8% -13%. De bör misstänkas om smärta varar mer än en månad, nya neurologiska underskott uppträder, neurofibrom ändras från mjukt till hårt eller en snabb ökning i storlek. Dessa cancerformer behandlas med stor lokal excision. Imatinib har visat sig minska storleken på plexiform neurofibrom.

Övervakning av eventuella neurologiska förändringar och remiss till en neurolog är av yttersta vikt. Dessa förändringar kan vara associerade med utvecklingen av en tumör. Kontinuerlig oftalmologisk undersökning rekommenderas för att övervaka utvecklingen av optiska gliom. Kemoterapi är den valbara behandlingen för optiska nervgliom.

Det är mycket viktigt att övervaka barn för inlärningssvårigheter och beteendeproblem. Rådgivning kan vara till nytta för patienter eftersom det upprätthåller ett autosomalt dominant mönster av arv för sjukdomen.

- Neurofibromatos typ 2.

Patienter med typ 2 neurofibromatos kräver en hörselbedömning. Oftalmisk utvärdering, MRT, audiologi och hjärnstam framkallade potentialer är viktiga för hanteringen av dessa patienter. Kirurgi är fortfarande förstahandsbehandling för symptomatiska tumörer, men återfallshastigheten är 44%. Strålning kan användas, men risken för malign transformation ökar. Bevacizumab, en vaskulär endotelial tillväxtfaktor (anti-VEGF) -hämmare, är en monoklonal antikropp som kan användas för medicinsk behandling av patienter med typ 2 neurofibromatos. Läkemedlet minskade tumörstorleken i 53% av fallen och förbättrad hörsel hos 57%. Patienter med misstänkt typ 2 -neurofibromatos bör ha en MR -undersökning av huvud och ryggrad. Det är mycket viktigt att göra fina snitt genom de inre hörselgångarna. Behandlingen utförs om tumören komprimerar hjärnstammen.

Prognos

Prognosen för patienter med NF1 och NF2 beror på sjukdomens svårighetsgrad, förekomsten av malignitet och graden av deformitet. Personer med mild sjukdom kan ha en rimlig livslängd, men personer med måttlig till svår sjukdom har dålig livskvalitet. Om tumörer upptäcks sent i NF2 är resultaten dåliga och livskvaliteten reduceras.

- För att sammanfatta.

Neurofibromatos hanteras bäst med ett tvärprofessionellt team som inkluderar hudläkare, neurologer, barnläkare och genetiska rådgivare. Nyckeln är att övervaka patienten för CNS -tumörer som, om de upptäcks sent, har en dålig prognos. Genetisk rådgivning bör finnas tillgänglig för patienter med ett drabbat barn. En hudläkare, ögonläkare, neurokirurg, neurolog och allmän kirurg bör övervaka patienter regelbundet för att säkerställa att massiva skador inte utvecklas i kroppen.