Hyperammonæmi: hvad er det, symptomer, behandling, prognose

Hvad er hyperammonæmi?

Hyperammonæmi Er en metabolisk tilstand præget af forhøjede niveauer af ammoniak, en nitrogenholdig forbindelse. Normale niveauer af ammoniak i kroppen afhænger af alder. Hyperammonæmi kan skyldes en række medfødte og erhvervede tilstande, hvor det kan være et stort toksin. Hyperammonæmi kan også forekomme som en del af andre sygdomme, der er forbundet med forskellige andre metaboliske lidelser.

Normalt produceres ammoniak i tyktarmen og tyndtarmen, hvorfra det transporteres til leveren, hvor det omdannes til urinstof gennem urinstofcyklussen. Urea, en vandopløselig forbindelse, kan udskilles gennem nyrerne. Ammoniakniveauerne stiger, hvis leveren ikke er i stand til at metabolisere denne giftige forbindelse som følge af en enzymatisk defekt eller hepatocellulær skade. Niveauer kan også stige, hvis portalblod kommer ind i den systemiske cirkulation. Hyperammonæmi hos voksne er oftest forbundet med 

skrumpelever i 90% af tilfældene. Denne metaboliske abnormitet kan imidlertid ses i mange andre medicinske tilstande at være opmærksom på.

Ammoniak er et potent neurotoksin, og forhøjede blodniveauer kan forårsage neurologiske tegn og symptomer, som kan være akutte eller kroniske afhængigt af det underliggende patologi. Hyperammonæmi bør genkendes tidligt og behandles straks for at forhindre livstruende komplikationer såsom cerebralt ødem og brok. Behandlingsstrategier varierer afhængigt af ætiologien.

Årsager og risikofaktorer

Ætiologien for hyperammonæmi er omfattende. Dette er en del af mange sygdomme, der kan opdeles i medfødt og erhvervet. Erhvervede lidelser kan yderligere klassificeres som hyperammonæmi på grund af hepatiske årsager og ekstrahepatiske årsager (andre årsager end leversygdom). Medfødte lidelser forbundet med enzymatiske defekter omfatter defekter i urinstofcyklussen, organisk acidæmi, medfødt mælkesyreacidose, fedtsyreoxidationsdefekt og mangel på dibasisk aminosyrer. Andre lidelser omfatter forbigående hyperammonæmi hos den nyfødte, neonatal herpes simplex virus (HSV) infektion og alvorlig perinatal asfyksi.

- Defekter af enzymer i urinstofcyklussen.

Urinstofcyklussen er en flygtig proces, der er ansvarlig for omdannelse af giftig ammoniak til urinstof, som derefter kan udskilles fra kroppen. Der er fem hovedtrin, som hver kræver sit eget enzym. Disse omfatter

• N-acetylglutamatsyntase;
• carbamoylphosphatsyntetase;
• ornithintranscarbamylase;
• argininosuccinatsyntetase;
• L-arginin ravsyre og arginase.

En defekt i et af disse enzymer resulterer i dysfunktion i urinstofcyklussen, hvilket resulterer i akkumulering af ammoniak. Alle defekter er autosomalt recessive bortset fra ornitin-transcarbamylasemangel, som er X-linket recessiv. Det er også den mest almindelige form for urinstofcyklusforstyrrelse, med en prævalens anslået til 1 ud af 140.000. Kvinder, der er heterozygote for denne defekt og mænd med en vis resterende enzymfunktion, kan dukke op i en senere alder. L-arginin ravsyre mangel er den anden mest almindelige defekt og er undertiden forbundet med trichorexis nodularis. Defekter i carbamoylphosphatsyntetase og argininosuccinatsyntetase fører til hyperammonæmi, som manifesterer sig i de første 24–48 timer af livet. Hyperammonæmi er mild med arginasemangel, og tilhørende neuronal skade skyldes øgede niveauer af arginin.

Andre enzymatiske defekter, der forårsager hyperammonæmi, er forbundet med yderligere metaboliske forstyrrelser. Ketose og acidose forbundet med organiske acidemier, såsom isovalerian acidæmi. Sammen med hyperammonæmi er der et øget niveau af pyruvat og laktat ved medfødt mælkesyreacidose og alvorlig hypoglykæmi med mangel på acyl-CoA dehydrogenase.

Forbigående hyperammonæmi i barndommen kan være relateret til den langsomme modning af urinstofcyklusfunktionen set i for tidligt fødte babyer. Det viser normalt tegn og symptomer på hypoksisk-iskæmisk encephalopati og intrakraniel hypertension i løbet af de første 24 til 48 timer af livet. Alvorlig perinatal asfyksi eller nyfødt HSV -infektion kan også føre til høje ammoniakniveauer.

Erhvervet smertefuld hyperammonæmi hos børn er Reyes syndrom, en barndomsforstyrrelse, der oftest opstår efter infektion influenza eller skoldkopper og tager aspirin. Hyperammonæmi kombineres med en stigning i leverenzymer og mælkesyreacidose. Undersøgelse afslører normalt hepatomegali.

—​ Lever sygdom.

Hepatisk encefalopati Er et syndrom af neuropsykiatriske manifestationer hos patienter med lever sygdom, og en af ​​mekanismerne for dens udvikling formodes at være hyperammonæmi. Imidlertid har 10% af patienterne med hepatisk encefalopati ikke forhøjede ammoniakniveauer. Hepatisk encefalopati kan klassificeres i tre hovedtyper baseret på den underliggende årsag.

1. Hepatisk encefalopati type A: skarp leversvigtforårsaget af viral hepatitis, iskæmisk hepatitis og indtagelse af hepatotoksiner. Det ledsages normalt af tegn på akut hepatisk encefalopati sammen med hepatisk syntetisk dysfunktion.
2. Type B hepatisk encefalopati: Portosystemiske shunts hos patienter uden cirrose eller leversygdom. Det kan være medfødt (en sjælden sygdom) eller kunstigt skabt (med portalvenetrombose) og kan føre til hyperammonæmi, da blod omgår leveren. Disse tilstande kan også forårsage tegn på encefalopati.
3. Hepatisk encefalopati type C: skrumpelever og portal hypertension på grund af kronisk hepatitis B -virus eller C, galde atresi, alfa-1-antitrypsinmangel, Wilsons sygdom og cystisk fibrose.

Encefalopati kan akut provokeres Nyresvigt, gastrointestinal blødning eller infektion.

Årsager til ikke-cirrotisk hyperammonæmi hos voksne omfatter:

1. Hæmatologiske lidelser: myelomatose (plasmaceller har en øget metabolisme af aminosyrer) og akut leukæmi.
2. Infektioner: infektioner forårsaget af ureaseproducerende mikroorganismer som f.eks Proteus mirabilis, Escherichia coli og Klebsiella, kan føre til alvorlig hyperammonæmi hos børn med fosterskader i urinvejene og hos ældre med urinvejsinfektionerfører til urinretention. Disse bakterier bruger enzymet urease til at hydrolysere urinstof til ammoniumioner, hvilket fører til en stigning i urin -pH. Ammoniumioner omdannes til lipofil ammoniak i alkalisk urin, og denne forbindelse transporteres let ind i den venøse plexus omkring blæren. Dette kan føre til hyperammonæmi, som kan være alvorlig nok til at føre til encefalopati eller koma.
3. Pludselige defekter i urinstofcyklussen: Som nævnt tidligere kan kvinder, der er heterozygote for ornithintranscarbamylasemangel og mænd med en vis resterende enzymfunktion, dukke op i en senere alder. De kan udvikle kliniske tegn på hyperammonæmi i stressede situationer, såsom øget muskelkatabolisme pga anfald og sult, øget proteinbelastning leveret af total parenteral ernæring, gastrointestinal blødning og infektioner. Senere opstart af denne defekt er ret almindelig.
4. Lægemidler: nogle lægemidler kan forårsage hyperammonæmi. Valproinsyre menes at forårsage hyperammonæmi ved at hæmme optagelsen af ​​glutamat fra astrocytter. Denne effekt observeres oftere hos patienter med en latent defekt i urinstofcyklussen. Nogle tilfælde af topiramat / valproat-induceret hyperammonæmisk encephalopati er blevet rapporteret. Andre associerede lægemidler omfatter carbamazepin, salicylater og sulfadiazin.

Nogle patienter med portosystemiske shunts, som beskrevet ovenfor, har ikke leversygdom. Imidlertid bruges udtrykket type B hepatisk encefalopati til at beskrive de neuropsykiatriske egenskaber, der observeres hos patienter med denne abnormitet.

Epidemiologi

Hyperammonæmi opstår som følge af mange sygdomme, så det er svært at få nøjagtige data om dens frekvens. Den samlede estimerede forekomst af urinstofcyklusforstyrrelser er 1 ud af 250.000 levendefødte i USA og 1 ud af 440.000 levendefødte verden over.

Patofysiologi

Ammoniak produceres i forskellige organer i kroppen gennem forskellige mekanismer:

1. Kolon: bakteriel metabolisme af protein og urinstof.
2. Tyndtarm: nedbrydning af glutamat af bakterier.
3. Skelet muskel: transaminering af aminosyrer og purin-nukleotidcyklussen.

Ureacyklusforstyrrelser eller leversygdom kan føre til øgede niveauer af ammoniak, som derefter transporteres til hjernen, skeletmuskulaturen og nyrerne for eliminering.

- Ammoniaks rolle i neurotoksicitet.

Den nøjagtige mekanisme, hvormed ammoniak beskadiger centralnervesystemet, er ikke fastslået. Det er blevet foreslået, at forskellige ændringer i neurotransmittersystemet er ansvarlige for den neuronale skade, der ses ved både akut og kronisk hyperammonæmi. Dyreforsøg har vist, at akut forgiftning med ammoniak in vitro fører til en stigning i ekstracellulære niveauer af glutamat i hjernen. Dette fører til aktivering af N-methyl-D-aspartat (NMDA) -receptorer, hvilket forårsager et fald i phosphorylering af proteinkinase C, hvilket fører til aktivering af Na / K-ATPase. Den resulterende udtømning af ATP er ansvarlig for ammoniak toksicitet og er den mest sandsynlige årsag til anfald ved akut hyperammonæmi.

En anden konsekvens af akut hyperammonæmi er cerebralt ødem. Dette skyldes primært hævelse af astrocytter, som er de eneste celler, der er involveret i afgiftning af ammoniak i hjernen. De foreslåede mekanismer for astrocyt -hævelse omfatter ændringer i vand og K + metabolisme i astrocytter, aktivering af p53 -tumorsuppressorproteinet, øget absorption af visse forbindelser, herunder pyruvat, lactat og glutamin, og nedsat absorption af ketonlegemer, glutamat og fri glukose. Cerebralt ødem fører til øget intrakranielt tryk, hvilket kan føre til en brok i hjernen.

Kronisk hyperammonæmi resulterer i to store patologiske ændringer, som begge fører til øget hæmmende neurotransmission.

1. Øget akkumulering af ekstrasynaptisk glutamat fører til undertrykkelse af glutamatreceptorer. Ændringer i glutamat-nitrogenoxid-cGMP-vejen, der fører til nedsat signalering ved N-methyl-D-aspartat (NMDA) -receptoren. Dette bidrager til den kognitive dysfunktion, der ses ved hepatisk encefalopati.
2. Overdreven stimulering af benzodiazepinreceptorer med endogene benzodiazepiner og neurosteroider, hvilket fører til en stigning i GABAergic tone.

Ammoniak øger transporten af ​​tryptophan, en aromatisk aminosyre, over blod-hjerne-barrieren. De resulterende øgede niveauer af serotonin i hjernen er årsagen til anoreksises normalt ved kronisk hyperammonæmi.

tegn og symptomer

Hyperammonæmi præsenterer hovedsageligt neurologiske tegn og symptomer på grund af neurotoksiske virkninger. Tidlig hyperammonæmi opstår hos spædbørn i alderen 24-72 timer. En nyfødt udvikler symptomer, når ammoniakniveauet stiger over 100-150 mikromol / L. Familien rapporterer normalt en historie med uspecifikke symptomer, herunder sløvhed, irritabilitet og opkastning. Når niveauerne stiger, kan barnet udvikle hyperventilation og grynt, da ammoniumionen stimulerer det medullære center i hjernen, der styrer vejrtrækningen.

Sen hyperammonæmi opstår senere i livet og skyldes flere medfødte og erhvervede lidelser, som beskrevet ovenfor. Symptomer omfatter irritabilitet, hovedpine, opkastning, ataksi og gangforstyrrelser i mildere tilfælde. Anfald, encefalopati, koma og endda død kan forekomme, når ammoniakniveauet overstiger 200 mikromol / L. Patienter med delvis afbrydelse af urinstofcyklusenzymerne udvikler kun symptomer i stressende perioder, såsom faste, graviditet, kirurgi osv. Symptomer kan også forværres på grund af øget proteinindtag, forstoppelse, aggressiv diurese, opioidbrug eller infektioner såsom spontan bakterie peritonitis.

Patienter kan udvikle mental retardering, adfærdsmæssige og psykiatriske symptomer med kronisk hyperammonæmi. Dette er blevet forbundet med hjernens glutaminniveau.

Diagnostik

- Fysisk undersøgelse.

Fysiske undersøgelsesresultater er normalt uspecifikke og omfatter hurtig vejrtrækning (takypnø) og dehydrering på grund af opkastning. Neurologisk undersøgelse kan afsløre nedsat koncentration og koordination, sløret tale, desorientering og håndrysten. Du kan også se resultaterne af undersøgelsen, der er karakteristisk for den underliggende sygdom. Svedende fødder kan lugte ved isovalerinsyreæmi, og sprødt hår kan observeres ved mangel på L-arginin ravsyre.

Fem grader af hepatisk encefalopati bruges til at beskrive både akutte og kroniske kliniske manifestationer:

• Grad 0: subklinisk eller minimal hepatisk encefalopati, klassificeret efter minimale ændringer i koncentration, hukommelse og intellektuel funktion.
• Grad 1: ændringer i søvnmønstre, manglende bevidsthed og nedsat koncentration.
• Grad 2: sløvhed, apati, personlighedsændringer, asterixis og sløret tale.
• Grad 3: søvnighed, men der kan være spænding, mærkbar forvirring og desorientering af tid og rum.
• Grad 4: koma. Patienten reagerer måske eller måske ikke på smertefulde stimuli.

Patienter med leverencefalopati på grund af cirrose kan også vise nogle fysiske tegn på grund af leverdysfunktion og portalhypertension, herunder gulsotoppustethed hepatomegalihævelse af benene, edderkop nevus, gynækomasti og hovedet på en vandmand.

- Analyser og visualisering.

Normale ammoniakniveauer varierer efter alder og er højere hos nyfødte end hos ældre børn eller voksne. Hos nyfødte påvirker drægtigheds- og postpartumalderen også ammoniakniveauer.

• Sunde fuldbårne babyer: 45 ± 9 μmol / L; normens øvre grænse anses for at være fra 80 til 90 μmol / l.
• For tidligt fødte babyer: 71 ± 26 μmol / L, falder til et niveau fuldbårne babyer efter cirka syv dage.
• Børn over 1 måned gammel: mindre end 50 μmol / l.
• Voksne: mindre end 30 μmol / l.

I den nyfødte periode viser hyperammonæmi ikke -specifikke tegn og symptomer, derfor bør vigtige test overvejes at udelukke sepsis, meningitis, intrakraniel blødning og gastrointestinal blødning. Forhøjede ammoniakniveauer bør tilskynde til specifik testning, herunder arterielle blodgasniveauer, blodsukker, lactat og citrullin, aminosyrer i plasma og urin, ketoner i urinen osv. Nogle yderligere tests, der kan udføres for at diagnosticere urinstofcyklusdefekter, omfatter specifikke enzymtest på leverbiopsier eller røde blodlegemer og DNA -mutationer.

Hos patienter med hepatisk encefalopati hjælper leverfunktionstests, herunder niveauer af leverenzymer, bilirubin og protrombintid, med at evaluere syntetisk leverfunktion. Hvis der er en rimelig klinisk mistanke, bør særlige test overvejes for at diagnosticere den underliggende ætiologi for ikke-cirrotisk hyperammonæmi.

Neuroimaging med computertomografi eller MR kan være nyttigt til diagnose, selvom det kun viser ammoniaks virkninger på hjernen. Ved hyperammonæmisk encefalopati viser MR en begrænset diffusion i den insulære cortex og cingulate gyrus. Disse ændringer kan være reversible, men kan også føre til atrofi. Patienter med kronisk leversygdom har cerebral atrofi med symmetrisk globus pallidus hyperintensitet. Du kan også se asymmetriske læsioner i thalamus, parietal, occipital, temporal og frontal cortex. Berørte områder af hjernen hos nyfødte med fødselsdefekter, der fører til hyperammonæmi, omfatter ø -riller og lentiforme kerner. En grund til de forskellige mønstre af neonatal involvering kan være, at disse områder er mere metabolisk aktive. Flere undersøgelser har vist, at den øgede sværhedsgrad eller varighed af hyperammonæmisk slagtilfælde resulterer i en større grad af abnormiteter, der kan ses på neuroimaging.

Differential diagnose

Hyperammonæmi i sig selv er en tilstand, der kan skyldes en række forskellige medicinske tilstande, som beskrevet ovenfor. Det er nødvendigt at udføre laboratorie- og radiologiske undersøgelser for at udelukke sygdomme i centralnervesystemet med kliniske manifestationer, der ligner dem ved hyperammonæmi. Eksempler omfatter meningitis og sepsis hos nyfødte såvel som meningitis, hjernebetændelse, hjernetumorer og pseudotumorer i hjernen hos voksne.

Flere lidelser kan forekomme med hyperammonæmi, men med normale ammoniakniveauer. Forstyrrelser i kulhydratmetabolisme manifesteres hypoglykæmi og hyperuricæmi. Ataksi med genetiske og biokemiske defekter er forårsaget af forskellige arvelige defekter, der påvirker centralnervesystemet på flere niveauer. Udviklingsforsinkelse og neuronal regression er almindelige. Methylmalonsyreæmi, en arvelig forstyrrelse i aminosyremetabolismen med encefalopati og slagtilfælde som en hyppig manifestation. Hos patienter med hyperammonæmi slag ikke synlig. Homocystinuri er en metabolisk lidelse af methionin, manifesteret ved tegn på slagtilfælde, lins ektopi og marfanoid habitus. Posterior reversibel encephalopathysyndrom, diffus hypoxisk-iskæmisk encephalopati og anfaldssygdomme kan ledsages af neuroimaging tegn, der ligner hyperammonæmi, men forekommer af andre årsager og har normalt ikke et øget niveau ammoniak.

Behandling

Behandling for akut hyperammonæmi fokuserer på at sænke ammoniakniveauer og behandle specifikke komplikationer, herunder cerebralt ødem og intrakraniel hypertension. Medfødte metaboliske lidelser kan føre til hyperammonæmi hos den nyfødte eller manifestere sig som samtidige episoder af hyperammonæmi. Dette kræver løbende behandling rettet mod en bestemt ætiologi. Behandling for hepatisk encefalopati er forskellig fra behandling for medfødte metaboliske lidelser.

- Behandling for at sænke ammoniakniveauer.

Nyfødte med medfødte metaboliske lidelser kan udvikle hyperammonæmisk koma, en alvorlig tilstand, der kræver øjeblikkelig opmærksomhed. Du bør helt stoppe med at indtage protein og give kalorier med glukoseopløsninger. Hæmodialyse foretrukket frem for peritonealdialyse til hurtig fjernelse af ammoniak. Kontinuerlig arteriovenøs eller venovenøs hæmofiltrering kan også overvejes. Når ammoniakindholdet falder, anvendes forbindelser, der omdanner nitrogenholdigt affald til andre produkter end urinstof. Disse omfatter natriumbenzoat og phenylacetat i intravenøse former. Arginin bør også gives intravenøst.

Patienter med skjulte defekter i urinstofcyklussen under betingelser med øget stress udvikler sig hyperammonæmi og bør behandles, når niveauerne er mere end 3 gange højere end toppen normens grænse. Kalorier bør gives intravenøst ​​med glukoseopløsninger, og nitrogen skal afbrydes. Intravenøs administration af natriumbenzoat og phenylacetat bør påbegyndes. Dialyse betragtes kun, hvis ammoniakniveauet ikke falder efter 8 timers kontinuerlig behandling.

Lægemiddelbehandling mod hepatisk encefalopati har til formål at reducere produktionen af ​​ammoniak i tarmen. Traditionel førstelinjebehandling for encephalopati er ikke-absorberbare disaccharider, herunder lactulose og lactitol. Disse sukkerarter virker ved at reducere produktionen og absorptionen af ​​ammoniak i tarmene. De påvirker dog ikke dødeligheden. Det ikke-absorberbare antibiotika rifaximin bruges også som førstelinjebehandling og gives normalt sammen med ikke-absorberbare disaccharider.

- Behandling af komplikationer.

Hypertonisk opløsning foretrækkes frem for mannitol til behandling af øget intrakranielt tryk på grund af cerebralt ødem. Propofolsedation og anvendelse af hyperosmolære lægemidler anses for effektive til behandling hyperammonæmi på grund af fulminant leversvigt, hvilket fører til cerebralt ødem og øget intrakranielt tryk. Kortikosteroider forårsage en negativ nitrogenbalance, så de bør undgås ved behandling af øget intrakranielt tryk ved hyperammonæmi hos den nyfødte. Valproinsyre bør ikke bruges til behandling af anfald, der ses med hyperammonæmi.

- Ernæring.

Det er logisk at antage, at det er nødvendigt at begrænse proteinindtag hos patienter med hyperammonæmi. Proteinbegrænsning anbefales ikke, især hos patienter med kronisk leversygdom, da de allerede er udtømt, og den generelle konsensus er at fortsætte med et normalt proteinindtag. Flere forbindelser kan spille en rolle i at sænke ammoniakniveauerne og kan føjes til kosten. L-carnitin kan bruges til at reducere anfaldsfrekvensen hos patienter med urinstofcyklusdefekter. L-Ornithine-L-Aspartat kan være gavnligt ved hepatisk encefalopati, da det øger muskelammoniakmetabolisme. Arginin bør føjes til kosten for patienter med urinstofcyklusdefekter, da det bliver en essentiel aminosyre.

Vejrudsigt

Prognosen afhænger af den underliggende tilstand, der er ansvarlig for stigningen i ammoniakniveauer. For urinstofcyklusdefekter var 11-års overlevelsesrater 35% og 87% for patienter med henholdsvis tidlig og sen debut hyperammonæmi i en amerikansk undersøgelse. Hos patienter med alvorlig hepatisk encefalopati var sandsynligheden for overlevelse efter 1 og 3 års opfølgning henholdsvis 42% og 23%.

Komplikationer

Forhøjede niveauer af ammoniak, et kraftigt neurotoksin, kan føre til livstruende komplikationer på grund af skader på centralnervesystemet, herunder cerebralt ødem, øget intrakranielt tryk, brok i hjernen og til hvem. Osmotisk demyeliniseringssyndrom er en potentiel komplikation ved behandling af hyperammonæmi hos patienter med ornithintranscarbamylasemangel.