Hypogammaglobulinemia: mikä se on, syyt, oireet, hoito, ennuste

Mikä on hypogammaglobulinemia?

Hypogammaglobulinemia Onko sairaus, joka johtuu seerumin immunoglobuliinin tai vasta -aineiden alhaisesta tasosta. Immunoglobuliinit ovat humoraalisen immuunijärjestelmän pääkomponentteja, ja ne kykenevät tunnistamaan antigeenejä, käynnistämään biologisen vasteen ja poistamaan infektion lähteen. Hypogammaglobulinemia on yleisin primaarinen immuunipuutoshäiriö, joka vaikuttaa useimpiin immuunipuutteisiin potilaisiin. Häiriö voidaan diagnosoida lapsuudessa tai aikuisuudessa. Tauti alkaa yleensä toisella tai kolmannella vuosikymmenellä; primaarisen hypogammaglobulinemian kliinisiä oireita voi kuitenkin esiintyä missä iässä tahansa. Kliiniset oireet ovat harvinaisia, mutta niitä on raportoitu yli 50 -vuotiailla potilailla.

Ehto altistaa lapset ja aikuiset toistuville infektioille, allergioille, kasvaimille ja autoimmuunisairaudet

. Aiemmat kliiniset todisteet viittasivat siihen, että nämä häiriöt kehittyvät lapsuudessa, mutta nyt niitä havaitaan yhä enemmän aikuisilla. Yleinen vaihteleva immuunipuutos (CVID) on usein hypogammaglobulinemian syy aikuisilla ja X-sidoksissa agammaglobulinemia (CSA) on yleisin lapsipotilailla.

Oireet ja merkit

Hypogammaglobulinemialle on yleensä ominaista toistuvat, krooniset tai epätyypilliset infektiot. Näitä infektioita ovat muun muassa seuraavat: keuhkoputkentulehdus, korvatulehdukset (välikorvatulehdus), aivokalvontulehdus, keuhkokuume, poskiontelotulehdukset (poskiontelotulehdus) ja ihoinfektiot. Tällaiset infektiot voivat vahingoittaa elimiä ja johtaa vakaviin komplikaatioihin. Muita hypogammaglobulinemian oireita ovat krooninen ripuli ja komplikaatiot elävien rokotteiden saamisen jälkeen. Jotkut kroonisen vaurion oireista voivat liittyä toistuvaan infektioon. Esimerkiksi, hengenahdistus, krooninen yskä ja ysköksen tuotanto voivat viitata keuhkoputkentulehdus. Sinus -kipu, nenäverenvuoto ja nenän jälkeinen vuoto voivat viitata kroonisen sinuiitin esiintymiseen. Ripuli ja steatorrea voi osoittaa imeytymishäiriötä.

Vauvoilla, joilla on ohimenevä vastasyntyneen hypogammaglobulinemia (THN), oireet ilmenevät yleensä kautta 6-12 kuukautta syntymän jälkeen, ja oireita ovat yleensä usein korvatulehdukset, poskiontelotulehdukset ja keuhkot. Muita oireita ovat hengitystieinfektiot, ruoka-allergiat, ihottuma, virtsatieinfektiot ja ruoansulatuskanavan infektiot.

Syyt ja riskitekijät

Hypogammaglobulinemia voi olla ensisijainen tai toissijainen. Ensisijaiset immuunipuutokset johtuvat geneettisistä häiriöistä ja / tai kromosomipoikkeavuuksista immuunijärjestelmän kehittymisen aikana. Toissijaiset syyt johtuvat yleensä ulkoisesta tai hankitusta tekijästä, kuten ottamisesta kortikosteroidit tai immunosuppressantit, ravitsemushäiriöt, infektiot, kemoterapia, pahanlaatuiset kasvaimet, nefroottinen oireyhtymä, muut aineenvaihduntasairaudet ja vaaralliset ympäristöolosuhteet. On tärkeää erottaa hypogammaglobulinemian ensisijaiset ja toissijaiset syyt asianmukaisen hoidon varmistamiseksi.

Ensisijaisten humoraalisten immuunipuutosten luokkiin kuuluvat X-kytketty agammaglobulinemia, OVID, oireyhtymä hyper-IgM, selektiivinen / eristetty immunoglobuliinin (Ig) puute ja ohimenevä hypogammaglobulinemia varhaisessa vaiheessa ikä.

- X-kytketty agammaglobulinemia (CSA) tai Brutonin agammaglobulinemia.

Tämä on ensimmäinen primaarinen immuunikatosairaus, jolla on tunnistettu geneettinen syy. Bruton-tyrosiinikinaasigeenissä (TKB) havaittu mutaatio on tärkeä osa pre-B-solujen kypsymistä. Tämä johtaa alhaisten Ig -tasojen plasmasolujen puuttumiseen ja siksi humoraalisen vasteen puuttumiseen. Ensisijainen perintö agammaglobulinemia on X-kytketty, ja useimmat mutaatiot ovat perinnöllisiä useilla autosomaalisilla resessiivisillä muodoilla.

- Yleinen vaihteleva immuunipuutos (OVID), vaihteleva pan-hypogammaglobulinemia).

OVID määritellään B -solujen, T -solujen ja dendriittisolujen immuunihäiriöillä, jotka johtuvat B -solujen heikentyneestä kyvystä erilaistua plasmasoluiksi, mikä vähentää immunoglobuliinien eritystä. Noin 25-50%: lla AVID -potilaista on yksi geeni, joka voi johtaa molekyylivirheeseen puutteet, geeniekspressioon vaikuttavat epigeneettiset muutokset, immuunisolujen poikkeavuudet, kuten saada apoptoosi B -solut ja vasta -aineiden tuotannon häiriöt. Geneettisiä vikoja ovat mutaatiot ytimessä, sytoplasmassa tai solun pinnalla, ja ne voivat olla autosomaalisesti hallitsevia tai resessiivisiä. Luonnollisella B -soluvirheellä voi olla rooli sisällyttämällä mutaatioita CD19: een 16p11.2: ssa, mikä johtaa CD19 -puutteeseen. Toinen tunnistettu geeni on kalvon läpäisevä aktivaattori, kalsiummodulaattori ja syklofiliiniligandin vuorovaikuttaja, joka vaikuttaa B -solujen kypsymiseen. OVID puutteellinen syklofiliinin vuorovaikutteisessa ligandissa, mukaan lukien geeni TACI klo 17p11.2, on toinen tunnettu mutaatio. Tuumorinekroositekijä (TNF) -reseptorigeenin vikoja on tutkittu ja ne ovat myös mukana. Muut T -soluviat, joissa on mutaatioita ICOS, 2q33 (ICOS-puutteellinen OVID), SH2DIA (vastaa X-sidoksista lymfoproliferatiivisista oireyhtymistä), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Tuumorinekroositekijäreseptoriperheen B-solua aktivoiva tekijä) ja 2 DNA-metyylitransferaasia koodaavaa geeniä (DNMT3B ja ZBTB24). Potilailla, joilla on OVID- ja IgA -puutos, on yhteinen geneettinen perusta. OVID on yleinen potilailla, joilla on ensimmäisen asteen IgA-puutteellinen sukulainen, ja joillekin IgA-puutteellisille potilaille voi myöhemmin kehittyä panhypogammaglobulinemia.

- ohimenevä vastasyntyneiden hypogammaglobulinemia (TGN).

Häiriölle on tunnusomaista hypogammaglobulinemia ja riittävä vasta -ainevaste. Sitä havaitaan ensimmäisen kolmen tai kuuden elinkuukauden aikana immunoglobuliinien fysiologisen alemman tason pidentymisen vuoksi. Useimmilla lapsilla (ikäryhmä 2-6 vuotta) Ig-tasot palautuvat normaaliksi 3-vuotiaiksi. Syy on tuntematon, mutta useita teorioita on ehdotettu, mukaan lukien T -solujen kyvyttömyys stimuloida B -solujen synteesiä ja vasta -aineet, äidin IgG -IgG -tuotannon tukahduttaminen, kriittisten sytokiinien alhainen taso ja perinnöllinen geneettinen mutaatiot.

- Immunoglobuliini A: n (IgA) selektiivinen puute.

IgA -tasojen lasku tai täydellinen puuttuminen sekä seerumissa että eritysmuodossa (IgA <10 mg / dl). B -solut ovat fenotyyppisesti normaaleja. Selektiivisellä IgA -puutoksella on autosomaalinen hallitseva perintö, jolla on vaihteleva ilmentyminen. On raportoitu, että kromosomipoikkeavuuksia ja mutaatioita JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 ovat mahdollisia syitä selektiiviseen IgA -puutteeseen. Toissijainen IgA-puutos todettiin potilailla, joita hoidettiin lääkkeillä, kuten fenytoiinilla, D-penisillamiinilla ja joilla kehittyi OVID. Se näkyy myös sellaisissa olosuhteissa kuin ataksia-telangiektasia. Infektiot, kuten sytomegalovirusinfektio, Epstein-Barrin virus, vihurirokko ja toksoplasmoosivoi myös aiheuttaa ohimenevää IgA -puutetta.

- Hyper-IgM-oireyhtymä.

Se on harvinainen primaarinen immuunipuutoshäiriö, jolle on tunnusomaista normaali tai kohonnut IgM -taso ja alentunut IgG-, IgA- ja IgE, joka johtuu X -kromosomin ja autosomaalisten kromosomien geenien mutaatioista, jotka ovat vastuussa B -soluluokan vaihtamisesta IgM: stä muihin luokkiin vasta -aineita. X-kromosomissa CD40-ligandin (tyypin 1 hyper-IgM-oireyhtymä) ja NEMO: n (NF-κB: n, X-linkitetyn hyper-IgM-immuunipuutoksen ja ektodermaalisen dysplasian tärkein modulaattori) geeneillä on aktiivinen rooli. Autosomaalisia kromosomaalisia vaurioita havaitaan kolmella geenillä, mukaan lukien aktivoitumisen aiheuttama sytidiinideaminaasigeeni (AID, hyper-IgM 2 tyyppi) kromosomissa 12, urasiili-DNA-glykosylaasigeeni (UNG, tyypin 5 hyper-IgM) kromosomissa 12 ja CD40-geeni (tyypin 3 hyper-IgM) kromosomissa 20.

Epidemiologia

X-linkitetyn agammaglobulinemian esiintyvyys on noin yksi 379 000 (1 190 000 miespuolisesta vastasyntyneestä) Yhdysvalloissa rekisteröidystä elävästä syntymästä. Venäjästä ei ole tietoja.

Ensisijaisista immuunipuutoksista yleisin IgA: n puutteen jälkeen on yleinen muuttuja immuunipuutos, jolla todetaan olevan suuri esiintyvyys 1 jokaista 10 000–50 000 syntynyttä. OVID -oireita esiintyy yhdellä 25 000 ihmisestä, ja joitakin todisteita esiintyy enemmän pohjoiseurooppalaisissa. OVID lasten ikäryhmissä ilmenee pääasiassa murrosiän jälkeen, mutta kaikilla potilailla OVID -tautia sairastavilla noin 25%: lla on tauti lapsuudessa tai murrosiässä, ja diagnoosin huippuikä on 8 vuotta. Miesten ja naisten suhde on noin 5: 3.

Ohimenevä vastasyntyneen hypogammaglobulinemia diagnosoidaan yleensä jälkikäteen ja se vallitsee miehillä, joiden miesten ja naisten suhde on 2: 1. Syy on tuntematon.

Patofysiologia

Immuunijärjestelmä voi tuottaa monentyyppisiä vasta -aineita monien eri antigeenien poistamiseksi. Immunoglobuliinit (Ig / Ig) ovat plasman solujen tuottamia glykoproteiineja, jotka tunnetaan vasta -aineina ja joita esiintyy solunulkoisessa nesteessä ja seerumissa. On olemassa erilaisia ​​Ig-luokkia, kuten IgG alatyypeillä 1-4, immunoglobuliini A (IgA) alatyypeillä 1-2, IgM, IgD ja IgE. Alaluokkien toiminnot ja käyttöikä vaihtelevat, toiset elävät viikkoja ja toiset tunteja. Infektiivistä immuniteettia säätelevät pääasiassa IgG, IgA ja IgM.

Ig -raskaan ketjun luokan vaihto tapahtuu nopeasti kypsien naiivien B -solujen aktivoinnin jälkeen. Tämä johtaa siirtymiseen IgM- ja IgD -ilmentymisestä IgG-, IgA- tai IgE -proteiiniin. Tämä vasta -aineen isotyyppikytkin tehostaa sitten immuunivastetta poistamalla riittävästi patogeenin, joka alun perin aiheutti humoraalisen vasteen. On olemassa erilaisia ​​mekanismeja tartunnanvastaiselle immuniteetille, kuten antigeenin neutralointi, aktivointi klassinen komplementtireitti, jolla on bakterisidinen vaikutus, vasta-aineesta riippuvainen solujen sytotoksisuus ja opsonointi kanssa fagosytoosi. Seerumin proteiinien elektroforeesin aikana Ig liikkuu pääasiassa gammaglobuliinien alueella, ja normaaliarvot määritetään henkilön iän perusteella. Eri luokat ja niiden patofysiologia on kuvattu alla.

- X-sidottu agammaglobulinemia (CSA) tai Brutonin tauti.

Bruton -tyrosiinikinaasigeeniä (TKB / Btk -geeni) tarvitaan kypsien B -solujen kehittymiseen. Geenin mutaatiot aiheuttavat alhaisia ​​plasmasoluja ja immunoglobuliineja, mikä johtaa vähäiseen tai ei ollenkaan humoraaliseen vasteeseen. Tämä voi aiheuttaa immunoglobuliinipuutoksen (hypogammaglobulinemia) tai immunoglobuliinien täydellisen puuttumisen (agammaglobulinemia).

- Yleinen vaihteleva immuunipuutos (OVID).

Vialliset B -solut johtavat alhaisiin plasmasolutasoihin ja siksi alhaisiin immunoglobuliinitasoihin. T-soluissa ja dendriittisoluissa on vikoja, jotka aiheuttavat sekä humoraalisen että soluvälitteisen immuunivasteen heikkenemisen. OVID määritetään seerumin IG: n ikään liittyvien tasojen, immunisointivasteen (huono tai poissa), syvän T-solun immuunikaton puuttuminen ja muut olosuhteet immuunipuutos.

- ohimenevä vastasyntyneiden hypogammaglobulinemia (TGN).

Esiintyy 3-6 kuukauden kuluttua, kun immunoglobuliinipitoisuudet ovat alhaiset johtuen istukan läpäisevistä äidin vasta-aineista. Tämä aiheuttaa epäsuorasti immunosuppressiota lapsessa. IgG: n lisäksi IgM ja IgA voidaan myös tukahduttaa tässä vaiheessa. Useimmilla lapsilla Ig -tasot palautuvat normaaliksi 3 -vuotiaana. TGN -potilailla voi olla toistuvia infektioita tai ei oireita. Diagnoosi voi olla vahingossa, kun taas muita syitä diagnosoidaan.

- Immunoglobuliini A: n (IgA) selektiivinen puute.

Suurin vika on immunoglobuliiniluokan vaihtaminen. IgA: ta kuljettavia B-lymfosyyttejä ei voida muuttaa IgA: ta erittäviksi plasmasoluiksi. Auttaja-T-solujen puutteilla, heikentyneellä B-solujen signaloinnilla ja sytokiinipoikkeavuuksilla voi olla rooli viallisten vasta-aineiden tuotannossa. Infektiivinen etiologia ja lääkkeiden puute ovat muun muassa toissijaisia ​​syitä.

- Hyper-IgM-oireyhtymä.

Se on harvinainen primaarinen immuunipuutoshäiriö, jossa immunoglobuliinien M pitoisuus on normaali tai kohonnut ja immunoglobuliinien G, A ja E pitoisuudet laskeneet.

Diagnostiikka

Hypogammaglobulinemian diagnostiset kriteerit, jotka Euroopan immuunipuutostutkimusyhdistys on vahvistanut IgG -pitoisuuden merkittävä lasku, joka määritettiin vähintään kahdella keskihajonnalla alle ikäkeskiarvon ryhmiä. Alue terveille aikuisille on 8-12 g / l. Tässä ryhmässä hypogammaglobulinemia on diagnosoitu 2 keskihajontaa alle keskiarvon ja tasot alle 5 g / l.

IgA- ja IgM -isotyyppien vähenemistä havaitaan usein myös alhaisilla IgG -tasoilla. IgM on tärkein immunoglobuliini, jota on runsaasti primaarisen immuunivasteen aikana, mutta se sisältyy suonensisäiseen osastoon. IgG: tä on eniten sekä verisuonilla että ekstravaskulaarisilla alueilla ja se on vuorovaikutuksessa immuunisolujen eri Fc -fragmenttien kanssa komplementtireitin aktivoimiseksi. IgG -mittaus on avain hypogammaglobulinemian diagnosointiin.

Hoito

Hoito sisältää:

1. ​Tartuntojen välttäminen harjoittaa käsihygieniaa juomalla puhdistettua vettä ja tarjoamalla riittävä hengityssuoja.
2. Laskimonsisäiset immunoglobuliinit(IVIG). Laskimonsisäisellä immunoglobuliinikorvaushoidolla on rajoituksia, koska se korvaa vain IgG: n, mutta ei IgM: ää tai IgA: ta. Immunoglobuliinipitoisuuksia on seurattava 6 kuukauden välein ja annosta on säädettävä IgG -tuotannon ja potilaan painon mukaan. Immunoglobuliinihoitoa ei ole tarkoitettu THN: lle tai normaaleille B -soluille, mutta spesifisten vasta -aineiden poikkeavuuksiin. Potilaita, joilla on korkea IgG -taso ja lievästi heikentynyt rokotusvaste, voidaan seurata tarkasti. IVIG -antamisen sivuvaikutukset voivat vaihdella tulehdusreaktioista harvinaisiin anafylaksia. Saatat myös kokea päänsärkyä, akuutti munuaisten vajaatoiminta, hemolyyttinen anemia ja neutropenia. IVIG -hoitoa saavia potilaita tulee seuloa IgA -vasta -aineiden varalta estämiseksi anafylaktiset reaktiot, jotka aiheutuvat potilaan IgE -vasta -aineista IgA: lle IVIG -valmisteessa AVID -potilailla tai IgA -puutos. Potilaat, joilla on IgA -puutos, kehittävät IgG -vasta -aineita normaalisti, eivätkä siksi tarvitse IVIG: tä, jossa on> 99% IgG: tä. IVIG -hoito potilaille, joilla on IgA -puutos, voi aiheuttaa anafylaksia.
3. Antibiootit aktiivisiin infektioihin tai kroonisten sairauksien ehkäisyyn ja seurantaan keuhkosairaudettoistuvan keuhkokuumeen aiheuttama.
4. Systeemiset glukokortikoidit Voidaan käyttää sytopeniassa, myös suuret IVIG-annokset ja rituksimabi steroideja säästävänä adjuvanttina ovat osoittautuneet hyödyllisiksi.
5. Hematopoieettinen kantasolusiirtok voidaan tehdä myös arvioitaessa IVIG: n kustannuksia ja saatavuutta. Jos yllä olevaan hoitoon ei saada vastetta, pernan poisto voidaan harkita.
6. Rokotussuositukset: kausi-influenssarokote korkean riskin potilaille. Suositukset vaihtelevat vasta -aineiden puutteen asteen mukaan. Vakavien puutteiden varalta eläviä heikennettyjä rokotteita ei suositella, mutta rutiinirokotusta inaktivoiduilla rokotteilla, kuten flunssa, HPV, pernarutto ja raivotauti. Inaktivoitujen tai alayksikkörokotteiden rokotusohjelma on sama kuin lievällä väestöllä vasta -aineiden puute, mutta on tärkeää punnita elävien heikennettyjen rokotteiden käyttöönoton hyödyt ja mahdolliset haitat. väestö.
7. Lapset, joilla on jatkuvia synopulmonaalisia oireita, tarvitsevat allergiatesti. He saattavat tarvita allergiatestin poissulkemiseksi astma tai allergisia laukaisijoita, jotka edistävät näitä oireita.
8. Toistuvat korvatulehdukset voivat johtaa sensorineuraaliseen kuulon heikkenemiseen ja vaatia audiologinen seulonta kuulo -ongelmat tai huono koulumenestys.

Ennuste

Ennuste määräytyy pääasiassa keuhkokomplikaatioiden ja pahanlaatuisten kasvainten perusteella. Antibioottien käyttö ja IVIG -hoito ovat vähentäneet kuolleisuutta bakteeri -infektioista. Varhainen puuttuminen voi viivästyttää tai estää komplikaatioita, mutta IgG -korvausalue komplikaatioiden estämiseksi ei ole selvä.

THN -potilaiden, joilla oli alhainen IgM- ja IgA -pitoisuus, havaittiin toipuvan hitaasti, kun taas pitempään imetetyt lapset toipuivat nopeammin. Potilailla, joilla on hyper-IgM-oireyhtymä, kuolleisuus on toissijaista opportunistisille infektioille, pahanlaatuisille kasvaimille ja maksasairaudet/ sappiteiden.

Komplikaatiot

Keuhkokomplikaatiot voivat lyhentää elinajanodotetta, vaikka hypogammaglobulinemia havaitaan varhaisessa vaiheessa. Suurin komplikaatio on keuhkoputkien kehittyminen, jota esiintyy noin 20 prosentilla potilaista, joilla on ollut toistuvia infektioita. Tämä voi pahentaa hengitysoireita ja lisätä bronkospasmia, joka ilmenee obstruktiivisena ja / tai rajoittavana keuhkosairautena.

Säännöllistä korkean resoluution tietokonetomografiaa suositellaan keuhkojen terveyden seurantaan. Toinen pitkäaikainen komplikaatio on pahanlaatuinen kasvain, joka esiintyy yleensä elämän neljännellä ja viidennellä vuosikymmenellä, ja sitä suositellaan tarkasti. Suurten laskimonsisäisten immunoglobuliiniannosten antaminen taudin alkuvaiheessa voi edistää terveellisempää tulosta ja vähentää keuhkokomplikaatioita.