Kallmanin oireyhtymä: mikä se on, oireet, hoito, ennuste

Mikä on Kallmanin oireyhtymä?

Kallmanin oireyhtymä (Kalmanin oireyhtymä, SK) on synnynnäinen hypogonadotrooppisen hypogonadismin (HH) muoto, joka ilmenee hyposmialla (hajuaistin heikkeneminen) tai anosmia (hajun täydellinen menetys). Tämä sukurauhasten toiminnan heikkeneminen johtuu alkiologisesti syntyvien neuronien erilaistumisen tai siirtymisen epäonnistumisesta hajujen limakalvossa, siirretty hypotalamukseen, joka toimii gonadotropiinia vapauttavan hormonin neuroneina (GnRG). GnRH -hormonin puute johtaa sukupuolisteroidien määrän laskuun, mikä johtaa riittämättömään murrosikään ja toissijaisten seksuaalisten ominaisuuksien puuttumiseen. Tyypillinen diagnoosi on, kun lapsen murrosikä viivästyy. Tauti, joka kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1944, on harvinainen lasten geneettinen häiriö, joka vaikuttaa arviolta yhdelle 48 000 ihmisestä. Hoito sisältää elinikäisen hormonikorvaushoidon. Uroslasten hoitoon voi kuitenkin kuulua varhainen hormonihoito tai leikkaus laskemattomien kiveksien korjaamiseksi (

kryptoorhismi). Valitettavasti näillä potilailla on lisääntynyt riski sairastua osteoporoosi sukupuolihormonien tuotannon vähenemisen vuoksi, ja heille määrätään usein lisäravinteita D-vitamiini ja bisfosfonaatit.

Kallmanin oireyhtymälle, kuten muillekin hypogonadotrooppisen hypogonadismin (HH) tiloille, on ominaista lisääntymisominaisuudet keskittyivät riittämättömään murrosikään murrosiässä ajanjaksolla. Näihin oireisiin voivat kuulua riittämätön kivesten kehitys kiveksen tilavuuden vuoksi miehillä ja kyvyttömyys aloittaa kuukautiset (amenorrea) naisten keskuudessa. Huonosti määritellyt toissijaiset sukupuoliominaisuudet voivat sisältää häpyhiusten puutteen ja alikehittyneet rinnat. Mikropenis voi esiintyä myös pienessä osassa tapauksia miehillä, kun taas kryptoorhismi voi esiintyä syntyessään. Kaikki nämä piirteet liittyvät alhaisiin luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuuksiin ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH), mikä johtaa alhaiseen testosteroniin miehillä ja estrogeeniin ja progesteroniin naisilla.

Hypogonadotrooppiselle hypogonadismille ominaisten lisääntymisvajeiden lisäksi tulee myös olemaan muita ei-lisääntymiseen liittyviä merkkejä on läsnä, jotka ovat usein alkion vikoja alkuperä. Kallmanin oireyhtymä määritellään anosmian tai hyposmian lisäilmiöllä. Noin 60%: lla potilaista, joilla on GnRH -puutos, on hajuaistin heikkeneminen ja heidät voidaan tunnistaa KS: ksi. suulakihalki ja huuli, hypodontia ja halkeamat käsissä tai jaloissa ja yksipuolinen munuaisten agenesis ovat myös yleisiä. Myös aivosairauksia voi esiintyä, mukaan lukien keskushermoston häiriöt, peilikäten liikkeet (synkinesis) ja ataksia. Myös värisokeutta ja silmälasivikoja havaittiin.

Merkit ja oireet

Useimmat tapaukset diagnosoidaan murrosiässä murrosiän puutteen vuoksi, mutta se on myös mahdollista epäillä Kalmanin oireyhtymää lapsuudessa miehillä, joilla on kryptokorismi, mikropenis tai siihen liittyvä ei-lisääntymisterveys merkkejä. Tärkeimmät kliiniset oireet ovat täydellisen spontaanin murrosiän puuttuminen ja hajuaistin osittainen tai täydellinen heikkeneminen (anosmia) molemmilla sukupuolilla. Käsittelemättömillä aikuisilla miehillä on tyypillisesti vähentynyt luutiheys ja lihasmassa, vähentynyt kivesten tilavuus (<4 ml), erektiohäiriö, heikentynyt libido ja hedelmättömyys. Hoitamattomat aikuiset naiset kokevat lähes aina ensisijaisen amenorrea rintojen heikko tai normaali kehitys. Harvinaisia ​​ilmenemismuotoja ovat yksipuolinen (joskus kahdenvälinen ja kuolemaan johtava) munuaisten agenesis, kuulon heikkeneminen, huuli- tai kitalakihalkio, kaksisuuntainen synkineesi, hampaiden agenesis, jatkuu sen jälkeen lapsuus.

Syyt ja riskitekijät

Itse asiassa Kalmanin oireyhtymä on seurausta hypotalamuksen GnRH -neuronien viasta tai niiden erilaistumisesta ja siirtymisestä hypotalamukseen alkion kehityksen aikana. Tämän sairauden syy on perinnöllinen, mutta se voi johtua monista erilaisista geneettisistä mutaatioista. Noin 40 eri geenin mutaatioiden on raportoitu liittyvän hypogonadotrooppiseen hypogonadismiin (HH), mukaan lukien Kalmanin oireyhtymä, ja niillä on vähän vaihtelua toissijaisissa piirteissä. Yleisimmät CK: hon liittyvät viat ovat geeneissä ANOS1 ja FGFR1, mutta noin 35–45% tapauksista ei selity tällä hetkellä tunnistetuilla geneettisillä poikkeavuuksilla. Kliinistä geneettistä testausta voidaan käyttää yksittäiseen potilaaseen liittyvien spesifisten geenien määrittämiseen.

Erityisen kiinnostava on geeni KISS1, koodaa kisspeptiinin signalointimolekyyliä. Kisspeptiini on voimakas aloittaja gonadoliberiinin (GnRH) tuotannossa hypotalamuksessa, ja sen tuotantoon tiedetään vaikuttavan ympäristötekijät.

Epidemiologia

Eräässä Kallmanin oireyhtymän tutkimuksessa Suomessa arvioitiin KS: n esiintyvyys kyseisessä maassa yhdeksi 48 000: sta. Ehto on perinnöllinen ja sillä on X-sidottu resessiivinen perintö, mikä lisää sen esiintyvyyttä miehillä. Tämä tauti vaikuttaa noin yhdelle 30 000 miehestä ja yhdelle 125 000 naisesta.

Patofysiologia

Kisspeptiinihormonia koodaava KISS1 / Kiss1-geeni on tunnettu lisääntymishormonien säätelijä, joka toimii erityisesti GnRH: n ylävirtaan. Tutkimukset osoittavat, että joissakin tapauksissa HH -potilailla on deleetioita ja pistemutaatioita KISS1R: ssä. Kisspeptiinin hermoverkko sijaitsee hypotalamuksen preoptisessa ja infundibulaarisessa ytimessä. Tämä tyylikäs hermopiiri säätelee ihmisen murrosikää ja lisääntymistoimintoja signaloimalla GnRH: n eritystä ja kontrolloi myöhemmin FSH: ta ja LH: ta. Nollahermo (hermo 0, terminaalinen hermo) kuvataan kirjallisuudessa vaarattomana neuroanatomisena rakenteena, liittyy gonadoliberiiniin ja mahdollisesti liittyy lisääntymistoimintojen ja -käyttäytymisen säätelyyn henkilö. Ehkä hermon nolla -GnRH -aksoneilla ei ole vain kriittinen rooli kehityksessä ja erilaistumisessa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakseli, mutta voi myös laukaista käsitteellisesti häiritseviä endokrinologisia vasteita itsenäisesti tai yhdessä kisspeptiinin hermopiirin kanssa.

Diagnostiikka

Lääketieteellinen historia ja geneettinen testaus paljastavat usein monia hypogonadotrooppisen hypogonadismin (HH) lisääntymiseen liittyviä ominaisuuksia. edellä kuvatut, ei-lisääntymisominaisuudet, jotka auttavat erottamaan HH-muodot, kuten Kallmanin oireyhtymä, jolla on tyypillinen puute haju.

Hoito

Tavallisia hoitomuotoja ovat hormonikorvaushoito, joka yleensä räätälöidään potilaiden kliinisiin tarpeisiin. Pääsääntöisesti molempien sukupuolten diagnoosin jälkeen hoidon tarkoituksena on stimuloida murrosikää ja ylläpitää normaaleja hormonitasoja. Myöhemmin voidaan tarvita hoitoa hedelmällisyyden stimuloimiseksi raskauden saavuttamiseksi.

Miehillä murrosikä alkaa yleensä testosteronihoidolla, ja tähän tarkoitukseen on tällä hetkellä saatavilla erilaisia ​​testosteronivalmisteita. Yleisimmin käytettyjä hoitoja ovat testosteroni -injektiot, jotka annetaan lihakseen 2 tai 3 viikon välein pistoksesta riippuen) tai paikalliset testosteronivalmisteet (laastarit, geelit, nesteet jne.) jne.). Murrosiän alkamisen jälkeen testosteronihoitoa jatketaan toissijaisten seksuaalisten ominaisuuksien ylläpitämiseksi sekä veren testosteronin biokemiallisten tasojen normalisoimiseksi. Kun hedelmällisyyttä halutaan, gonadotropiinihoito (HCG ja ihmisen vaihdevuodet) gonadotropiini [hMG] tai yhdistelmä -FSH [rFSH]) kivesten kasvun stimuloimiseksi ja siittiöiden tuotannon käynnistämiseksi (spermatogeneesi). Yleensä siemennestettä löydetään harvoin siemennesteanalyysissä, kunnes kiveksen tilavuus saavuttaa vähintään 8 ml. Useimmat henkilöt, joilla on eristetty gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) puutos, eivät ole salanneet kivekset), siittiöiden toiminta on yleensä normaalia, ja hedelmöitys voi tapahtua jopa suhteellisen pienellä määrällä siittiöitä.

Naisilla estrogeeni- ja progestiinihoitoa käytetään sekundaaristen seksuaalisten ominaisuuksien indusoimiseksi, kun taas terapiaa gonadotropiineja tai sykkivää gonadoliberiinia voidaan käyttää stimuloimaan kypsien munien tuotantoa (follikulogeneesi). Jos spontaania raskautta ei ole tapahtunut normaalista follikulogeneesistä huolimatta, sitä voidaan harkita in vitro -hedelmöityksen mahdollisuus, kun taas hedelmöitysprosentti on noin 30% ovulaatiota kohden sykli.

Hoidon lisäksi hypogonadismiOn kiinnitettävä huomiota mahdolliseen luuston terveyden heikkenemiseen, joka voi johtua alhaisista verenkierrossa olevista sukupuolihormoneista. Riippuen historiasta (murrosikä, hypogonadismin kesto ja muut osteoporoosin riskitekijät (esim. glukokortikoidit, tupakointi) ja luun mineraalitiheyden mittaukset, on harkittava erityistä hoitoa luukadolle. massoja.

Lopuksi on todella tärkeää muistaa, että koska noin 10-15%: lla miespotilaista oli muutos hypogonadismi, potilaat, joilla on eristetty GnRH -puutos, on tutkittava peräkkäin todistaakseen valtion palautuvuus. Merkkejä palautumisesta ovat: kiveksen tilavuuden kasvu testosteronihoidosta huolimatta ja testosteronitasojen normalisoituminen ilman riittävää hormonikorvausta.

Ennuste

Kallmanin oireyhtymä itsessään ei liity elinajanodotteen lyhenemiseen, vaan mahdolliseen yhteyteen sydänsairaus, osteoporoosi ja heikentynyt hedelmällisyys voivat erikseen vaikuttaa potilaan terveyteen ja elinajanodoteeseen.

Komplikaatiot

Pienessä ryhmässä potilaita, joilla on Kallmanin oireyhtymä, on raportoitu erilaisia ​​synnynnäisiä sydämen vajaatoimintaa ja osteoporoosia. On myös mahdollista luun epämuodostuma, joka löytyy syntyessä, esimerkiksi suulakihalkio. Kuiva iho on myös mahdollinen komplikaatio hypogonadaalisissa tiloissa, kuten Kalmanin oireyhtymässä. Lisämunuaisen kuoren vajaatoimintaa esiintyy myös lapsuudessa tai lapsuudessa.