Apoptózis: mi ez, mechanizmus, anatómiai patológia, klinikai jelentőség

Mi az apoptózis?

Apoptózis ATP-függő, enzim által közvetített, genetikailag programozott olyan sejtek pusztulása, amelyekre már nincs szükség, vagy amelyek veszélyt jelentenek a szervezetre. Apoptózis akkor következik be, amikor a citoszkeletont (proteázok) és a DNS -t (endonukleázok) elpusztítják. Mindkettőt kaszpázok közvetítik.

Anatómiai patológia

A haldokló sejtek zsugorodnak a sejt citoszkeletonjának megzavarása miatt, elsősorban kaszpázok miatt. A sejtek mélyen eozinofilok lesznek. A sejt eltávolodik a szomszédaitól, és elveszíti a kapcsolatot a sejtek között. A haldokló sejt magja mélyen bazofil lesz.

Az apoptózis egyik jellemzője a piknózis, amelyben a nukleáris kromatin kondenzálódva egy vagy több sötét tömeget képez a nukleáris burok hátterében. A nukleáris membrán feloldódik, és az endonukleáz a DNS -t rövid, egyenletesen elosztott fragmentumokra vágja (karyorrhexis). Ez a sűrített citoplazma és mag ezután apoptotikus testeknek nevezett darabokra bomlik, amelyek leválnak a sejtről, mint a fákról hulló levelek. A makrofágok ezután eltávolítják ezeket az apoptotikus testeket az eferocitózisnak nevezett folyamatban. A sejtmembrán sértetlen marad gyulladás nélkül, szemben a nekrózissal, amelyben a sejtek duzzanata és gyulladása gyakori. Az apoptotikus sejteket a makrofágok gyorsan eltávolítják, míg a környező szövetekben gyakorlatilag nincs gyulladás.

Biokémiai és genetikai patológia

Amint azt fentebb leírtuk, amikor egy sejt stresszjeleket kap más sejtektől, akkor egy külső út jön szóba.

- WAY TNF.

A TNF-alfa makrofágok által termelt citokin, és az apoptózis egyik fő külső közvetítője. A tumor nekrózis faktor (TNF-alfa) a TNFR1 receptorához kötődik, ami a kaszpázok aktiválásához vezet.

- Fas PATH.

A Fas receptor egy TNF család transzmembrán fehérje, amely megköti a Fas ligandumot (FasL). Ez a kölcsönhatás a Fas receptor és a Fas L között a kaszpáz aktiválását eredményezi.

Például az apoptózis eltávolítja az aktivált T -limfocitákat a fertőzés megszűnése után. A T -sejtek a felszíni FAS -receptort termelik. A FAS -termelés fokozódik a fertőzés során, és néhány nap múlva az aktivált T -limfociták elkezdik termelni a FAS -ligandumot. A FAS kötődése a FAS ligandumhoz ugyanazon vagy különböző sejteken apoptózist vált ki a kaszpázok aktiválása révén.

- A mitokondriális apoptózis genetikai szabályozása és a citokróm C szerepe.

Amikor egy sejt belülről kifelé feszül, a Bcl-2 család fehérjéinek szerepe lép életbe, amelyek az apoptotikus jelek hatására szabályozzák a mitokondriális permeabilitást.

- Bcl-2 géncsalád.

A 18. kromoszómán elhelyezkedő gének anti-apoptotikusak, mivel a Bcl-2 fehérjét termelik. A Bcl-2 kötődik és gátolja az APAF-1-et, ezáltal megakadályozza a citokróm c felszabadulását a mitokondriumokból. A citokróm c jelen van a mitokondriumok belső és külső membránja között. Miután megjelent, kötődik az APAF-1-hez és aktiválja a procaspase 9-et.

- TP53 gátló gén.

Ez a gén olyan fehérjét kódol, amely szabályozza a sejtciklust és tumorszuppressziót okoz. Ha a DNS -t például ionizáló sugárzás, kemoterápiás szerek vagy hipoxia károsítja, a TP53 leállítja a sejtet a sejtciklus G1 fázisában, és megakadályozza a sérült DNS -sel rendelkező sejtek szaporodását és DNS helyreállítás. De ha a DNS -károsodás túl nagy, elősegíti az apoptózist a BAX apoptózis gének aktiválásával. A BAX géntermékek inaktiválják a BCL 2 antiapoptotikus gént.

Mechanizmusok

A többsejtű élőlények minden normális szövetében a sejtek szaporodása és elhalása kiegyensúlyozott. Ezt a normális sejthalált, amely létfontosságú a normális sejtfejlődéshez és egészséghez, apoptózisnak nevezik, és a következő utakat foglalja magában. Minden út magában foglalja a kaszpázok végső eszközként történő aktiválását.

- Belső út (mitokondriális út).

Akkor aktiválódik, ha egy sejt belülről kifelé különböző tényezők hatására feszül, mint például a röntgensugárzás vagy az UV-sugárzás DNS-károsodása; kemoterápiás szerek; hypoxia; rosszul összehajtogatott fehérjék felhalmozódása a sejt belsejében, mint pl Alzheimer kór, Parkinson kór vagy Huntington-kór; és még sok más. Amikor egy sejt stressznek van kitéve, a citokróm c a mitokondriumok intermembrán teréből a citoszolba szivárog, ami a kaszpázok aktiválásához vezet 9. A Bcl-2 és a TP53 család génjei szabályozzák ezt az utat.

- Külső út.

Ez az útvonal akkor lép működésbe, ha egy sejt haláljelzést kap egy másik sejt (ek) től. A külső útvonal egy receptorhoz kapcsolódik, és más sejtek ligandumai kötődnek ezekhez a halálreceptorokhoz a sejtfelszínen, ami az apoptózis aktiválását eredményezi. Ez magában foglalja a következő sejtfelszíni receptorokat és megfelelő ligandumokat, amelyek végül a kaszpáz 8 aktiválásához vezetnek:

• FasL (Fas ligand) által aktivált Fas receptor (CD95);
• A citokin TNF által aktivált TNFR.

- Citotoxikus CD8 + T-sejt-közvetített út.

A CD8 + T -sejtek perforinokat választanak ki, amelyek lyukakat hoznak létre a célsejtekben. A CD8 + T -sejtek ezután granzimeket választanak ki, amelyek ezeken a lyukakon keresztül belépnek a célsejtekbe, és aktiválják a kaszpázokat.

- Caspas.

A kaszpázok a proteáz enzimek csoportja. Ők az apoptotikus válasz elsődleges hatásai. Ezek a következő 2 típusra oszlanak:

Kaszpáz kezdeményező.

A iniciátor kaszpázok 2.8.9.10,11,12, és az effektor kaszpázok — ezek kaszpázok 3,6,7. A kaszpázok inaktív formában léteznek a sejtben, és proteolitikus hasítást igényelnek aktív formává.

Effector kaszpázok.

Az aktivált iniciátor -kaszpázok az effektor -kaszpázok aktiválódását okozzák. Ezek az aktív effektor kaszpázok több fehérje lehasadását okozzák a sejtben, ami sejthalált, végül fagocitózist és a sejtmaradványok eltávolítását eredményezi.

Az összes kaszpáz közül a kaszpáz 3 aktiválódik leggyakrabban, ami katalizálja az alapvető sejtfehérjék lehasadását és a kromatin kondenzációját. A kaszpáz aktiválja a DNáz enzimeket is, amelyek DNS -töredezettséget okoznak, majd a nukleoszomális fragmentációt.

Klinikai és patológiai összefüggések

- Az embriogenezis során (a normális fejlődéshez).

Az ujjak kialakulása a magzat embriógenezisében az interdigitalis szövetek apoptózisával történik.

Müller -struktúrák elvesztése hím magzatban a Müller -gátló faktor hatására, amelyet a Sertoli -sejtek szintetizálnak.

- A menstruációs ciklus alatt.

A méh belső bélésének (endometrium) leválása az ösztrogén és a progeszteron elvonása után menstruációs ciklus.

— Apoptózis szükséges a veszélyes sejtek elpusztításához (a test jóléte érdekében).

• A vírussal fertőzött sejtek: A citotoxikus T-sejtek apoptózissal elpusztítják a vírussal fertőzött sejteket.
• DNS -károsodott sejtek: azokat a sejteket, amelyek DNS -ét károsítja a sugárzás vagy a kemoterápiás szerek, késleltetik a sejtciklus G1 fázisában, hogy a p53 aktiválásával helyreálljanak. A P53 egy tumorszuppresszor gén. A P53 mutáció elnyomja az apoptózist, ami kóros sejtek túléléséhez és karcinómák kialakulásához vezet.
• Autoreaktív T -sejtek: A csecsemőmirigy autoreaktív T -sejtjeit apoptózis okozza.

- Az apoptózis elengedhetetlen az egészséges immunrendszerhez.

Az apoptózis elengedhetetlen az egészséges immunrendszer kialakulásához és fenntartásához. Amikor először keletkeznek B- és T -limfociták, megvizsgálják, hogy reagálnak -e a szervezet saját összetevőire. A reagáló sejtek apoptózis következtében elpusztulnak. Ha ezeket a sejteket nem távolítják el, önreaktív sejtek léphetnek be a szervezetbe, amelyek megtámadhatják a szöveteket és autoimmun állapotokat okozhatnak.

Az apoptózis szükséges az immunrendszer leállításához, miután a betegség kórokozója kiürült a szervezetből; például az akut gyulladásos sejtek, például neutrofilek eltávolítása a gyógyító helyekről.

Ezenkívül a B és T limfociták megsemmisítése kortikoszteroidok apoptózissal történik.

- A rosszul összehajtott fehérjék eltávolítása.

Ez apoptózis révén következik be; például amiloid, fehérjék a prionokkal kapcsolatos betegségekben.

Klinikai jelentőség

A túl kevés vagy túl sok apoptózis súlyos klinikai következményekkel járhat, például:

- Daganatképződés.

Az apoptózis csökkenése a sejtek túlélésének növekedéséhez vezet, ami a rák kialakulásához vezet.

1. Nál nél follikuláris limfóma géntranszlokáció következik be BCL 2 a 18 -as kromoszómától a 14 -es kromoszómáig. Ez az emelkedett szintek túlírásához vezet BCL 2, ami az APAF-1 túlzott gátlását és ezáltal a kaszpázok inaktiválódását és az apoptózist okozza, ami follikuláris limfómához vezet.
2. A p53 gének mutációja vagy deléciója drámaian megnöveli a tumor kialakulásának esélyét, mivel a sérült DNS -sel rendelkező sejtek továbbra is ellenőrizhetetlenül osztódnak. Vegyszerek, sugárzás és vírusok károsíthatják a P53 -at. A Li-Fraumeni-szindrómában szenvedő betegeknek csak egy funkcionális példányuk van a p53-ból, így nagyobb valószínűséggel alakul ki tumor a korai felnőttkorban.

— Autoimmun betegség.

Az autoreaktív immunsejtek apoptózisának csökkenése kialakulásához vezethet autoimmun betegség, mint például reumás ízületi gyulladás, szisztémás lupus erythematosus (SLE), autoimmun limfoproliferatív szindróma és mások.

- Neurodegeneratív betegségek.

A sejthalál számos neurodegeneratív betegségben is szerepet játszik. Mind a nekrózis, mind az apoptózis akut neurológiai betegségben, például akut ischaemiás szindrómában fordul elő. A krónikus neurodegeneratív rendellenességekben a neuronális sejthalál elsősorban apoptózis miatt olyan betegségekhez kapcsolódik, mint pl Parkinson kór, Alzheimer kór és Huntington-kór.

- Miokardiális infarktus.

Régóta a nekrózist tartják az egyetlen oknak miokardiális infarktusde a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy apoptózis is főként az akut infarktus utáni reperfúziós fázisban fordul elő, ami további szívizomkárosodáshoz vezet.