Apoptozė: kas tai yra, mechanizmas, anatominė patologija, klinikinė reikšmė

Kas yra apoptozė?

Apoptozė Ar nuo ATP priklausoma, fermentų sukelta, genetiškai užprogramuota ląstelių mirtis, kurios nebereikalingos arba kelia grėsmę organizmui. Apoptozė atsiranda, kai sunaikinamas citoskeletas (proteazės) ir DNR (endonukleazės). Abu yra tarpininkaujant kaspazėms.

Anatominė patologija

Mirštančios ląstelės susitraukia dėl ląstelės citoskeleto sutrikimo, kurį daugiausia sukelia kaspazės. Ląstelės tampa giliai eozinofilinės. Ląstelė nutolsta nuo kaimynų, prarasdama kontaktą tarp ląstelių. Mirštančios ląstelės branduolys tampa giliai bazofilinis.

Apoptozės požymis yra piknozė, kai branduolinis chromatinas kondensuojasi, kad susidarytų viena ar kelios tamsios masės branduolinio apvalkalo fone. Branduolinė membrana ištirpsta, o endonukleazė supjausto DNR į trumpus fragmentus, tolygiai paskirstytus (karyorrhexis). Ši kondensuota citoplazma ir branduolys suskyla į fragmentus, vadinamus apoptotiniais kūnais, kurie atsiskiria nuo ląstelės kaip lapai, nukritę nuo medžių. Tada makrofagai pašalina šiuos apoptozinius kūnus eferocitoze vadinamame procese. Ląstelių membrana lieka nepažeista be uždegimo, priešingai nei nekrozė, kuriai būdingas ląstelių patinimas ir uždegimas. Makrofagai greitai pašalina apoptozines ląsteles, o aplinkiniuose audiniuose praktiškai nėra uždegimo.

Biocheminė ir genetinė patologija

Kaip aprašyta aukščiau, kai ląstelė gauna streso signalus iš kitų ląstelių, atsiranda išorinis kelias.

- BŪDAS TNF.

TNF-alfa yra makrofagų gaminamas citokinas ir yra pagrindinis išorinis apoptozės tarpininkas. Naviko nekrozės faktorius (TNF-alfa) jungiasi prie jo receptoriaus TNFR1, dėl kurio aktyvuojasi kaspazės.

- Fas PATH.

Fas receptorius yra TNF šeimos transmembraninis baltymas, jungiantis Fas ligandą (FasL). Ši sąveika tarp Fas receptorių ir Fas L sukelia kaspazės aktyvavimą.

Pavyzdžiui, apoptozė pašalina aktyvuotus T limfocitus, kai infekcija išnyksta. T ląstelės gamina paviršinį FAS receptorių. Infekcijos metu padidėja FAS gamyba, o po kelių dienų aktyvuoti T limfocitai pradeda gaminti FAS ligandą. FAS prisijungimas prie FAS ligando tose pačiose ar skirtingose ​​ląstelėse sukelia apoptozę, aktyvuodamas kaspazes.

- genetinis mitochondrijų apoptozės reguliavimas ir citochromo C vaidmuo.

Kai ląstelė patiria stresą iš vidaus, atsiranda Bcl-2 šeimos baltymų vaidmuo, kurie reguliuoja mitochondrijų pralaidumą reaguojant į apoptozinius signalus.

- Bcl-2 genų šeima.

Šie genai, esantys 18 chromosomoje, yra anti-apoptotiniai, nes gamina Bcl-2 baltymą. Bcl-2 jungiasi ir slopina APAF-1, taip užkertant kelią citochromo c išsiskyrimui iš mitochondrijų. Citochromas c yra tarp mitochondrijų vidinės ir išorinės membranos. Išleistas jis prisijungia prie APAF-1 ir aktyvuoja procaspazę 9.

- Genų slopintuvas TP53.

Šis genas koduoja baltymą, kuris reguliuoja ląstelių ciklą ir sukelia naviko slopinimą. Jei DNR yra pažeista, pavyzdžiui, dėl jonizuojančiosios spinduliuotės, chemoterapinių agentų ar hipoksijos, TP53 sustabdo ląstelę ląstelių ciklo G1 fazėje ir neleidžia daugintis ląstelėms su pažeista DNR ir DNR atkūrimas. Bet jei DNR pažeidimas yra per didelis, jis skatins apoptozę, suaktyvindamas BAX apoptozės genus. BAX geno produktai inaktyvuoja BCL 2 antiapoptozinį geną.

Mechanizmai

Visuose normaliuose daugialąsčių organizmų audiniuose ląstelių proliferacija ir ląstelių mirtis yra subalansuota. Ši normali ląstelių mirtis, gyvybiškai svarbi normaliam ląstelių vystymuisi ir sveikatai, vadinama apoptoze ir apima šiuos kelius. Visi būdai apima kaspazių aktyvavimą kaip galutinę priemonę.

- Vidinis kelias (mitochondrijų kelias).

Jis aktyvuojamas, kai ląstelę iš vidaus veikia įvairūs veiksniai, pvz., Rentgeno ar UV spindulių pažeidimas; chemoterapiniai agentai; hipoksija; netinkamai sulankstytų baltymų kaupimasis ląstelės viduje, kaip, pavyzdžiui, Alzheimerio liga, Parkinsono liga arba Huntingtono liga; ir daug daugiau. Kai ląstelė patiria stresą, citochromas c iš mitochondrijų tarpmembraninės erdvės patenka į citozolį, dėl ko aktyvuojasi kaspazės 9. Bcl-2 ir TP53 šeimos genai reguliuoja šį kelią.

- Išorinis kelias.

Šis kelias suaktyvinamas, kai ląstelė gauna mirties signalus iš kitos ląstelės. Išorinis kelias yra susijęs su receptoriumi, o kitų ląstelių ligandai prisijungia prie šių mirties receptorių ląstelių paviršiuje, todėl suaktyvėja apoptozė. Tai apima šiuos ląstelių paviršiaus receptorius ir atitinkamus ligandus, kurie galiausiai lemia kaspazės 8 aktyvavimą:

• Fas receptorius (CD95), kurį aktyvuoja FasL (Fas ligandas);
• TNFR aktyvuoja citokinas TNF.

- Citotoksinis CD8 + T-ląstelių sukeltas kelias.

CD8 + T ląstelės išskiria perforinus, kurie sukuria skylutes tikslinėse ląstelėse. Tada CD8 + T ląstelės išskiria granzimus, kurie per šias skyles patenka į tikslines ląsteles ir aktyvuoja kaspazes.

- Caspas.

Kaspazės yra proteazių fermentų grupė. Jie yra pagrindiniai apoptozinio atsako veiksniai. Jie skirstomi į šiuos 2 tipus:

Kaspazės iniciatorius.

Iniciatorių kaspazės yra 2, 8, 9, 10, 11, 12, o efektorinės kaspazės yra — tai yra kaspazės 3,6,7. Kaspazės ląstelėje egzistuoja neaktyvios formos ir reikalauja proteolitinio skilimo iki aktyvios formos.

Efektorių kaspazės.

Suaktyvintos iniciatorių kaspazės sukelia efektorinių kaspazių aktyvavimą. Šios aktyvios efektorinės kaspazės sukelia kelių baltymų skilimą ląstelėje, dėl to ląstelės miršta, o galiausiai - fagocitozė ir pašalinamos ląstelių šiukšlės.

Iš visų kaspazių dažniausiai aktyvuojama kaspazė 3, kuri katalizuoja pagrindinių ląstelių baltymų skilimą ir chromatino kondensaciją. Kaspazė taip pat aktyvina DNazės fermentus, kurie sukelia DNR suskaidymą, o po to - tarpukleozominį suskaidymą.

Klinikiniai ir patologiniai ryšiai

- Embriogenezės metu (normaliam vystymuisi).

Pirštų susidarymas vaisiaus embriogenezės metu atsiranda tarpuplaučių audinių apoptozės būdu.

Miulerio struktūrų praradimas vyriškame vaisiuje veikiant Müllerio slopinančiam faktoriui, kurį sintezuoja Sertoli ląstelės.

- Menstruacinio ciklo metu.

Vidinio gimdos gleivinės (endometriumo) atsiskyrimas po estrogeno ir progesterono pašalinimo mėnesinių ciklas.

— Apoptozė reikalingos pavojingoms ląstelėms sunaikinti (organizmo gerovei).

• Ląstelės, užkrėstos virusu: citotoksinės T ląstelės žudo virusu užkrėstas ląsteles apoptozės būdu.
• Ląstelės su DNR pažeidimais: ląstelės, kurių DNR yra pažeista spinduliuotės poveikio ar chemoterapinių agentų, yra atidėtos ląstelių ciklo G1 fazėje, kad atsigautų aktyvavus p53. P53 yra naviko slopinimo genas. P53 mutacija slopina apoptozę, o tai lemia nenormalių ląstelių išlikimą ir karcinomų vystymąsi.
• Autoreaktyvios T ląstelės: Užkrūčio liaukos autoreaktyvios T ląstelės žūva dėl apoptozės.

- Apoptozė yra būtina sveikai imuninei sistemai.

Apoptozė yra būtina sveikos imuninės sistemos vystymuisi ir palaikymui. Kai pirmą kartą susidaro B ir T limfocitai, jie tiriami, ar jie reaguoja į kokius nors organizmo komponentus. Ląstelės, kurios reaguoja, miršta dėl apoptozės. Jei šios ląstelės nepašalinamos, į organizmą gali patekti savaime reaguojančios ląstelės, kurios gali užpulti audinius ir sukelti autoimunines ligas.

Apoptozė būtina norint išjungti imuninę sistemą, pašalinus ligos sukėlėją iš organizmo; pavyzdžiui, pašalinus ūmines uždegimines ląsteles, tokias kaip neutrofilai, iš gijimo vietų.

Be to, B ir T limfocitų sunaikinimas kortikosteroidai atsiranda apoptozės būdu.

- netinkamai sulankstytų baltymų pašalinimas.

Tai atsiranda dėl apoptozės; pavyzdžiui, amiloido, baltymų, susijusių su prionų ligomis.

Klinikinė reikšmė

Per maža ar per didelė apoptozė gali turėti rimtų klinikinių pasekmių, tokių kaip:

- Naviko susidarymas.

Sumažėjus apoptozei, padidėja ląstelių išgyvenamumas, o tai lemia vėžio vystymąsi.

1. At folikulinė limfoma įvyksta genų perkėlimas BCL 2 nuo 18 chromosomos iki 14 chromosomos. Tai veda prie per didelio padidėjusio lygio transkripcijos BCL 2, kuris sukelia pernelyg didelį APAF-1 slopinimą ir taip inaktyvuoja kaspazes ir apoptozę, dėl kurios atsiranda folikulinė limfoma.
2. P53 genų mutacija ar ištrynimas smarkiai padidina naviko išsivystymo tikimybę, nes ląstelės su pažeista DNR ir toliau nekontroliuojamai dalijasi. Chemikalai, radiacija ir virusai gali pažeisti P53. Pacientams, sergantiems Li-Fraumeni sindromu, yra tik viena funkcinė p53 kopija, todėl jie labiau linkę susirgti naviku ankstyvame pilnametystėje.

— Autoimuninės ligos.

Sumažėjusi autoreaktyvių imuninių ląstelių apoptozė gali sukelti autoimuninės ligos, toks kaip reumatoidinis artritas, sisteminė raudonoji vilkligė (SLE), autoimuninis limfoproliferacinis sindromas ir kt.

- Neurodegeneracinės ligos.

Ląstelių mirtis taip pat susijusi su daugeliu neurodegeneracinių sutrikimų. Nekrozė ir apoptozė atsiranda sergant ūmine neurologine liga, tokia kaip ūminis išeminis sindromas. Esant lėtiniams neurodegeneraciniams sutrikimams, neuronų ląstelių mirtis, daugiausia dėl apoptozės, yra susijusi su tokiomis ligomis kaip Parkinsono liga, Alzheimerio liga ir Huntingtono liga.

- Miokardinis infarktas.

Nekrozė jau seniai laikoma vienintele priežastimi miokardinis infarktastačiau naujausi tyrimai parodė, kad apoptozė taip pat atsiranda daugiausia reperfuzijos fazėje po ūminio infarkto, dėl to dar labiau pažeidžiami miokardai.