Neurofibromatozė: kas tai yra, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra neurofibromatozė?

Neurofibromatozė (NF) yra neurokutaninė liga, kuriai būdingi nervų sistemos ir odos navikai. Dažniausiai pasitaikančios neurofibromatozės rūšys yra 1 ir 2 tipai, kurie abu yra autosominiai. 1 tipo neurofibromatozė (NF1), dar vadinama von Recklinghausen liga, pasireiškia kaip neurofibromos, kavos ir pieno dėmės, strazdanos ir optika gliomos. 2 tipo neurofibromatozei (NF2) būdinga dvišalė vestibiuliarinės švanomos ir meningiomos. 1 ir 2 tipo neurofibromatozės gydymas apima klinikinį stebėjimą ir, jei reikia, medicininę intervenciją.

Yra trečia susijusi būklė, vadinama švanomatoze. Nors schwannomatosis gali turėti daug panašumų su NF1 ir NF2, dabartiniai įrodymai rodo, kad tai yra atskiras genetinis sutrikimas. Schwannomatosis dažniau diagnozuojamas 30 metų ir vyresniems suaugusiesiems.

ženklai ir simptomai

1 tipo neurofibromatozės simptomai yra šie:

• šviesiai rudų dėmių buvimas ant odos („kavos su pienu“ dėmės);
• Dviejų ar daugiau neurofibromų (žirnio dydžio iškilimų), kurie gali augti ant nervinio audinio ar po oda, atsiradimas
• strazdanų pasireiškimas po pažastimis ar kirkšnies srityje;
• Mažų gelsvai rudų pigmentų gabalėlių atsiradimas ant akių rainelės (smulkios spalvos mazgeliai);
• navikai išilgai akies regos nervo (optiniai glioma);
• stiprus stuburo kreivumas (skoliozė);
• kitų skeleto sistemos kaulų padidėjimas ar deformacija.

NF1 simptomai kiekvienam pacientui skiriasi. Tie, kurie susiję su oda, dažnai būna gimus, kūdikystėje ir iki dešimtojo vaiko gimtadienio. Neurofibromos gali atsirasti nuo 10 iki 15 metų. Simptomai, tokie kaip kapučino dėmės, strazdanos ir Lish mazgeliai, kelia minimalų pavojų žmogaus sveikatai arba jo visai nėra. Nors neurofibromos paprastai yra kosmetinė problema žmonėms, sergantiems NF1, jie kartais gali sukelti psichologinį skausmą. Simptomai gali būti labai palengvinti 15% pacientų, sergančių NF1. Neurofibromos gali augti kūno viduje, paveikti organų sistemas. Hormoniniai pokyčiai brendimo ir (arba) nėštumo metu gali padidinti neurofibromų dydį. Maždaug 50% vaikų, sergančių NF1, turi kalbos problemų, mokymosi sutrikimų, epilepsija, hiperaktyvumas.

2 tipo neurofibromatozės simptomai yra šie:

• navikai išilgai aštuntojo kaukolės nervo (švanomos);
• meningiomos ir kiti smegenų augliai;
• triukšmas ausyse ir galvoje (spengimas ausyse), klausos praradimas ir (arba) kurtumas;
• katarakta Jaunystėje;
• stuburo navikai;
• pusiausvyros problemos;
• raumenų išsekimas (amiotrofija)

Pacientams, sergantiems NF2, atsiranda navikų, kurie auga ant aštuntojo kaukolės nervo ir vestibulinio nervo. Šie navikai dažnai daro spaudimą klausos nervams, todėl praranda klausą. Klausos praradimas gali prasidėti dar paauglystėje. Spengimas ausyse, galvos svaigimas, veido tirpimas, pusiausvyros problemos ir lėtiniai galvos skausmai taip pat gali pasireikšti paauglystėje. Kitų kūno dalių tirpimas gali atsirasti dėl nugaros smegenų auglių.

Susijusi būklė, švanomatozė, nesivysto ant aštuntojo kaukolės nervo ir nesukelia klausos praradimo. Schwannomatosis pirmiausia sukelia skausmą bet kurioje kūno vietoje. Nors švanomatozė taip pat gali sukelti tirpimą, silpnumą ar pusiausvyros sutrikimus, tokius kaip NF1 ir NF2, simptomai yra ne tokie ryškūs.

Priežastys ir rizikos veiksniai

NF1 yra autosominė dominuojanti paveldima liga. NF-1 genas yra 17 chromosomoje ir koduoja genų produktą, vadinamą neurofibrominu. Šis baltymas yra plačiai išreikštas įvairiuose audiniuose ir veikia kaip naviko slopinimo genas, slopindamas genų produktą RAS. Genų mutacija arba ištrynimas NF-1 sukelia 1 tipo neurofibromatozę ir dėl to daugėja neurofibromų ir kitų navikų. Kaip autosominė dominuojanti (AD) liga, turinti 100% skvarbą, ja serga visos pacientų kartos.

Kai kuriems pacientams NF2 taip pat paveldimas autosominiu dominuojančiu būdu. Nenormalus genas gali būti paveldėtas iš bet kurio iš tėvų, o rizika perduoti geną palikuonims iš bet kurio iš tėvų yra 50%. Kai kurie pacientai, sergantys NF2, neturi šeimos istorijos; ir liga pasireiškia kaip atsitiktinė (nauja) geno mutacija NF. 2 tipo neurofibromatozę sukelia geno mutacijos NF2esanti ilgojoje 22 chromosomos rankoje (22q12.2). Genas NF2 koduoja baltymą, žinomą kaip merlinas (neurofibrominas 2 arba švanominas), kuris veikia kaip naviko slopinimo genas. Merlinas randamas nervų sistemos Schwann ląstelėse.

Epidemiologija

1 tipo neurofibromatozė sudaro apie 96% visų atvejų. Paplitimas yra 1 iš 3000 gimdymų. Tai vienodai pasitaiko tarp lyčių ir rasės. 50% pacientų yra savaiminė mutacija, o kita pusė turi paveldimą mutaciją. Įsiskverbimas 100% su kintančiu išraiškingumu. 2 tipo neurofibromatozė sudaro apie 3% visų atvejų ir yra paplitusi 1 iš 33 000 gimdymų iki 1 iš 87 410. Nėra lyties ar rasės šališkumo. 2 tipo NF įvairiose šeimose pasireiškia skirtingai.

Patofiziologija

1 tipo neurofibromatozę sukelia 17 chromosomos mutacija, koduojanti citoplazminį baltymą, žinomą kaip neurofibrominas. Šis baltymas yra naviko slopintojas, todėl tarnauja kaip ląstelių proliferacijos ir diferenciacijos signalų reguliatorius. Disfunkcija ar neurofibromino trūkumas gali sutrikdyti reguliavimą ir sukelti nekontroliuojamą ląstelių proliferaciją, dėl kurios atsiranda navikai (neurofibromos), būdingi NF1. Neurofibromos, kurias sukelia NF-1, susideda iš Schwann ląstelių, fibroblastų, tarpvietės ląstelių, stiebo ląstelių ir aksonų, įterptų į tarpląstelinę matricą. Kita neurofibromino funkcija yra prisijungti prie mikrotubulų, kurie atlieka svarbų vaidmenį atpalaiduojant adenilato ciklazę ir jos aktyvumą. Adenililciklazė vaidina svarbų vaidmenį pažinimo (pažinimo) sistemoje. Neurofibromino vaidmuo adenilato ciklazės aktyvume paaiškina, kodėl pacientams, sergantiems NF1, pasireiškia pažinimo sutrikimai.

2 tipo neurofibromatozę sukelia 22 chromosomos mutacija. Mutacija patenka į naviko slopinimo geną NF2. Genas paprastai koduoja citoplazminį baltymą, žinomą kaip merlinas. Įprasta merlino funkcija yra reguliuoti kelių augimo faktorių aktyvumą, o mutavusi geno kopija praranda merlino funkciją. Dėl funkcijos praradimo padidėja augimo faktorių, dažniausiai reguliuojamų merlinu, aktyvumas, dėl kurio susidaro navikai, susiję su NF2.

Diagnostika

Neurofibromatozė diagnozuojama simptomų deriniu. Kad vaikams būtų diagnozuotas NF1, jie turi parodyti bent du iš pirmiau minėtų su NF1 susijusių simptomų. Fizinį patikrinimą paprastai atlieka gydytojas, susipažinęs su liga. Gydytojai gali naudoti specialias lempas, kad ištirtų odą, ar nėra dėmių. Gydytojai taip pat gali pasikliauti magnetinio rezonanso tomografija (MRT), rentgeno spinduliais, kompiuterine tomografija (CT) ir kraujo tyrimais, kad nustatytų geno defektus. NF1.

NF2 atveju gydytojai daug dėmesio skirs klausos praradimui. Klausos testai ir vaizdavimo testai naudojami navikams klausos nervuose, nugaros smegenyse ar smegenyse ir aplink juos ieškoti. Audiometrija ir klausos smegenų kamieno sukelti atsakymai gali padėti nustatyti, ar aštuntasis kaukolės nervas veikia tinkamai. NF2 šeimos istorija taip pat yra pagrindinis diagnostikos objektas.

Genetiniai tyrimai taip pat naudojami diagnozuojant ligą. Tyrimai, atlikti prieš gimdymą (prenatalinį), padeda nustatyti žmones, kurių šeimoje buvo sergama liga, bet kurie dar neturi simptomų. Tačiau genetiniai tyrimai neprognozuoja neurofibromatozės sunkumo. Genetiniai tyrimai atliekami atliekant tiesioginę genų mutacijų analizę arba jungčių analizę. Mutacijų analizės tikslas - nustatyti specifinius genų pokyčius, sukeliančius neurofibromatozę. Ryšio analizė yra naudinga, kai mutacijų analizė nepateikia pakankamai įtikinamos informacijos. Sąsajos analizei prireikia kelių šeimos narių kraujo tyrimų, kad būtų galima atsekti chromosomą, nešančią ligą sukeliantį geną po dviejų ar daugiau kartų. Sukibimo testas, kurio tikslumas yra apie 90%, nustato neurofibromatozės buvimą pacientui.

Gydymas

Café au lait dėmių ir gerybinių neurofibromų gydyti nereikia. Simptominius pažeidimus galima pašalinti chirurginiu būdu, tačiau gali atsinaujinti. Plexiforminės neurofibromos turi piktybinį potencialą. Plexiforminių neurofibromų išsivystymo rizika esant piktybiniams periferinio nervo apvalkalo navikams yra 8–13%. Jie turėtų būti įtarti, jei skausmas trunka ilgiau nei mėnesį, atsiranda naujų neurologinių trūkumų, neurofibroma pasikeičia iš minkštos į kietą arba greitai padidėja. Šie vėžio atvejai gydomi plačiu vietiniu pašalinimu. Nustatyta, kad imatinibas sumažina plexiforminės neurofibromos dydį.

Labai svarbu stebėti bet kokius neurologinius pokyčius ir kreiptis į neurologą. Šie pokyčiai gali būti susiję su naviko vystymusi. Norint stebėti optinių gliomų vystymąsi, rekomenduojama atlikti nuolatinį oftalmologinį tyrimą. Chemoterapija yra pasirinktas regos nervo gliomų gydymas.

Labai svarbu stebėti vaikus dėl mokymosi sunkumų ir elgesio problemų. Konsultacijos gali būti naudingos pacientams, nes išlaiko autosominį dominuojantį ligos paveldėjimo modelį.

- 2 tipo neurofibromatozė.

Pacientams, sergantiems 2 tipo neurofibromatoze, reikia įvertinti klausą. Šių pacientų valdymui svarbus oftalmologinis įvertinimas, MRT, audiologija ir smegenų kamieno sukeltas potencialas. Chirurgija vis dar yra pirmasis simptominių navikų gydymo būdas, tačiau pasikartojimo dažnis yra 44%. Galima naudoti spinduliuotę, tačiau padidėja piktybinių transformacijų rizika. Bevacizumabas, kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (anti-VEGF) inhibitorius, yra monokloninis antikūnas, kuris gali būti naudojamas pacientams, sergantiems 2 tipo neurofibromatoze, gydyti. Vaistas sumažino naviko dydį 53% atvejų ir pagerino klausą 57% atvejų. Pacientams, kuriems įtariama 2 tipo neurofibromatozė, reikia atlikti galvos ir stuburo MRT. Labai svarbu padaryti smulkius pjūvius per vidinius ausies kanalus. Gydymas atliekamas, jei navikas suspaudžia smegenų kamieną.

Prognozė

NF1 ir NF2 sergančių pacientų prognozė priklauso nuo ligos sunkumo, piktybinių navikų buvimo ir deformacijos laipsnio. Žmonės, sergantys lengva liga, gali tikėtis pagrįstos gyvenimo trukmės, tačiau vidutinio sunkumo ar sunkios ligos žmonių gyvenimo kokybė yra prasta. Jei navikai aptinkami vėlai NF2, rezultatai yra prasti ir gyvenimo kokybė blogėja.

- Apibendrinti.

Neurofibromatozę geriausia valdyti su tarpprofesionalia komanda, kurią sudaro dermatologai, neurologai, pediatrai ir genetiniai konsultantai. Svarbiausia yra stebėti pacientą dėl CNS navikų, kurie, jei jie aptinkami vėlai, turi blogą prognozę. Pacientams, sergantiems sergančiu vaiku, turėtų būti teikiamos genetinės konsultacijos. Dermatologas, oftalmologas, neurochirurgas, neurologas ir bendrasis chirurgas turėtų reguliariai stebėti pacientus, kad organizme nesusidarytų masiniai pažeidimai.