Krabes slimība: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Krabes slimība?

Krabes slimība (vai sfingolipidoze, Krabbe tips, galaktozilceramīda lipidoze) ir rets iedzimts lipīdu metabolisma traucējums, ko izraisa enzīmu deficīts galaktocerebrosidāze (GALC), kas nepieciešama sfingolipīdu šķelšanai (metabolismam) galaktozilceremīds un psihozīns.

Šo sfingolipīdu nesadalīšana izraisa mielīna apvalka deģenerāciju, kas aptver smadzeņu nervus (t.i., demielinizāciju). Smadzeņu skartajās zonās parādās raksturīgas globoīdās šūnas. Šo vielmaiņas traucējumu raksturo progresējoša neiroloģiska disfunkcija, piemēram garīga atpalicība, paralīze, aklums, kurlums un dažu sejas muskuļu paralīze (pseidobulbārs paralīze). Galaktosilceramīda lipidoze tiek mantota kā autosomāli recesīvs traucējums.

pazīmes un simptomi

Krabes slimības sākums dominējošā zīdaiņa formā (90% gadījumu) notiek vecumā no viena līdz septiņiem mēnešiem. Vēlā slimības forma rodas 18 mēnešu vecumā vai vairāk, ieskaitot pusaudža vecumu un pieaugušo vecumu.

Krabes slimības specifiskie simptomi un pakāpe katrā gadījumā atšķiras. Zīdaiņi, kurus skārusi šī slimība, var būt nemierīgi un pārāk uzbudināmi (paaugstināta uzbudināmība). Vemšana, neizskaidrojami drudži un daļējs samaņas zudums ir iespējami papildu simptomi. Apakšējām ekstremitātēm var būt spastiskas kontrakcijas. Var rasties arī krampji, ko raksturo mainīga kontrakcija un relaksācija (kloniska) vai pastāvīga spriedze (tonizējoša). Ietekmētie bērni ir jutīgi pret dažādiem stimuliem, piemēram, skaņām.

Garīgā un fiziskā attīstība var būt lēna. Dažos gadījumos var rasties iepriekš apgūto prasmju regresija. Sakarā ar dažu smadzeņu daļu deģenerāciju, kājas dažreiz ir stingri izstieptas pie gūžas un ceļa; rokas var griezties pie pleca un izstiepties elkoņā; potītes, kāju pirksti un kāju pirksti var būt saliekti. Var rasties arī aklums, ko izraisa smadzeņu garozas deģenerācija. Cilvēkiem ar galaktozilceramīda lipidozi var būt arī rīšanas grūtības (disfāgija) un perifēra neiropātijastāvoklis, ko raksturo muskuļu vājums; sāpes; nejutīgums; apsārtums; un / vai dedzinoša vai tirpšanas sajūta skartajās zonās, īpaši rokās un kājās (ekstremitātēs). Slimība bieži noved pie dzīvībai bīstamām komplikācijām.

Nepilngadīgo un pieaugušo Krabes slimības formās sākotnējais simptoms var būt brīvprātīgu kustību kontroles traucējumi un progresējošs kāju muskuļu stīvums (spastiska paraparēze). Skartiem cilvēkiem ar šīm traucējumu formām var rasties arī progresējošs redzes zudums un slimība, kas ietekmē vairākus nervus (polineiropātija).

Cēloņi

Galaktozilceramīda lipidoze ir iedzimta slimība, kas tiek nodota pēcnācējiem, izmantojot recesīvos gēnus. To izraisa fermenta galaktozīda beta-galaktozidāzes (galaktozilkeramidāzes) deficīts. Šis enzīms ir nepieciešams galaktocerebrosīda (galaktozilceramīda), kas ir nervu apvalka (mielīna) sastāvdaļa, metabolismam. Nervu šūnu demielinizācija smadzeņu puslodēs (un smadzeņu stumbrā) izraisa Krabes slimības neiroloģiskos simptomus.

Cilvēka iezīmes, ieskaitot klasiskās ģenētiskās slimības, ir divu gēnu mijiedarbības rezultāts noteiktam stāvoklim, viens no tēva un otrs no mātes. Recesīvo traucējumu gadījumā stāvoklis neparādās, ja vien persona nepārmanto vienu un to pašu bojāto gēnu vienai pazīmei no katra vecāka. Ja cilvēks saņem vienu normālu gēnu un vienu slimības gēnu, cilvēks būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Slimības pārnešanas risks pāriem, kuri ir recesīvās slimības nesēji, ir 25 procenti. 50 procenti viņu bērnu ir pakļauti slimības nesējiem, bet parasti viņiem nav slimības simptomu. 25 procenti viņu bērnu var saņemt gan normālus gēnus, vienu no katra vecāka, gan būt ģenētiski normāli (šai īpašībai). Risks ir vienāds katrai grūtniecībai.

Pētnieki atklāja, ka Krabes slimību var izraisīt traucējumi vai izmaiņas cilvēka galaktocerebrosidāzes gēna (GALC) (mutācijas), kas atrodas uz hromosomas garās rokas (q) 14 (14q31). Hromosomas ir atrodamas visu ķermeņa šūnu kodolā. Viņiem ir katras personas ģenētiskās īpašības. Cilvēku hromosomu pāri ir numurēti no 1 līdz 22, ar nevienlīdzīgu 23. X un Y hromosomu pāri vīriešiem un divām X hromosomām sievietēm. Katrai hromosomai ir īsa roka, kas apzīmēta ar burtu "p", un gara roka, kas apzīmēta ar burtu "q". Hromosomas ir sīkāk sadalītas svītrās, kuras ir numurētas. Piemēram, "hromosoma 14q31" attiecas uz 31. joslu 14. hromosomas garajā rokā.

Ietekmētās populācijas

Apmēram 1 no 100 000 jaundzimušajiem ir Krabbe slimība. Vīrieši cieš tikpat bieži kā sievietes.

Simptomātiski traucējumi

Šādu traucējumu simptomi var būt līdzīgi Krabes slimības simptomiem. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi:

• Adrenoleukodistrofija (ALD jeb Šildera slimība) ir viena no daudzām dažādām leikodistrofijām. Traucējumi var izpausties divās dažādās ģenētiskās formās: seksuālā un jaundzimušā ALD. Abus raksturo smadzeņu nervus ieskaujošo lipīdu apvalku iznīcināšana (demielinizācija). Tomēr tie atšķiras pēc mantojuma veida, smaguma pakāpes un simptomu veida. Visiem ALD veidiem raksturīga ļoti garu ķēžu taukskābju (VLCFA) uzkrāšanās, kas ir tauku molekulu veids, kas uzkrājas ķermeņa audos, īpaši virsnieru dziedzeri un smadzeņu baltā viela. Var rasties arī limfātisko un plazmas šūnu uzkrāšanās ap centrālās nervu sistēmas asinsvadiem.
• Kanavanas slimība​ (smadzeņu sūkļveida deģenerācija) ir leikodistrofijas forma, kas izraisa smadzeņu baltās vielas aizstāšanu ar mikroskopiskām šķidrumu piepildītām vietām. Šis traucējums ir iedzimts, un to raksturo strukturālas novirzes un motorisko, maņu un intelektuālo funkciju traucējumi. Šķiet, ka tas visbiežāk ietekmē Austrumeiropas ebreju izcelsmes indivīdus. Traucējumi ir progresējoši un deģeneratīvi. Simptomi var būt pakāpeniska garīgās funkcijas samazināšanās līdz ar tās zudumu muskuļu tonuss, slikta galvas kontrole, neparasti palielināta galva (megalocefālija) un / vai aklums.
• Metahromatiska leikodistrofija (MLD vai sulfatīda lipidoze), visizplatītākā leikodistrofijas forma, ir reta iedzimta neirometaboliska slimība, kas ietekmē smadzeņu balto vielu (leikoencefalopātija). To raksturo taukainas vielas, kas pazīstama kā sulfatīds (sfingolipīds), uzkrāšanās smadzenēs un citās ķermeņa daļās (piemēram, aknas, žultspūslis, nieres un / vai liesa). Aizsargājošais tauku pārklājums uz nervu šķiedrām (mielīns) tiek zaudēts no centrālās nervu sistēmas (CNS) zonām sulfatīda uzkrāšanās dēļ. Metahromatiskas leikodistrofijas simptomi var būt krampji, epilepsija, personības izmaiņas, spastiskums, progresīvs demence, kustību traucējumi, kas progresē līdz paralīzei, un / vai redzes traucējumi, kas izraisa aklumu. Metahromatiskā leikodistrofija tiek mantota kā autosomāli recesīva iezīme.
• Aleksandra slimība ir ārkārtīgi reta, progresējoša neiroloģiska slimība, kas parasti izpaužas zīdaiņa vecumā vai agrā bērnībā. Tomēr tika aprakstīti mazāk gadījumu, kad simptomi parādījās vēlākā bērnībā vai vēlāk pusaudža gados (nepilngadīgo sākums) vai retāk trešajā līdz piektajā dzīves desmitgadē (pieaugušais) Sākt). Zīdaiņiem un maziem bērniem ar Aleksandra slimību, blakusslimības simptomi un pazīmes ietver nespēju augt un iegūt svaru paredzētajā ātrumā (nespēja attīstīt); kavēšanās dažu fizisku, garīgu un uzvedības prasmju attīstībā, kuras parasti tiek apgūtas noteiktos posmos (psihomotoriskā atpalicība); un pakāpeniska galvas palielināšanās (makrocefālija). Papildu simptomi parasti ietver pēkšņas nekontrolētas elektriskās aktivitātes epizodes smadzenēs (epilepsija), spastiskumu un progresējošu neiroloģisku pasliktināšanos. Dažos gadījumos ir hidrocefālija. Vairumā gadījumu Aleksandra slimība rodas nejauši nezināmu iemeslu dēļ (sporādiski), bez slimības ģimenes anamnēzes. Ļoti nelielā skaitā gadījumu tiek uzskatīts, ka traucējumi skar vairāk nekā vienu ģimenes locekli.

Diagnostika

Krabes slimību var diagnosticēt, pārbaudot fermenta galaktocerebrosidāzes (galaktozilceramidāzes) aktivitāti fibroblastu šūnās, kas iegūtas no zīdaiņa vai augļa, izmantojot amniocentēzi.

Standarta ārstēšana

Krabes slimībai nav specifiskas ārstēšanas. Ārstēšana ir simptomātiska un atbalstoša. Ģenētiskās konsultācijas var būt noderīgas slimības skarto bērnu ģimenēm.

Zīdaiņiem, kuriem jau ir parādījušies Krabes slimības simptomi, pašlaik nav ārstēšanas, kas varētu mainīt slimības gaitu. Tādēļ ārstēšana ir vērsta uz simptomu ārstēšanu un atbalstošas ​​aprūpes nodrošināšanu. Intervences var ietvert:

• Pretkrampju līdzekļi epilepsijas ārstēšanai.
• Zāles muskuļu spazmas un aizkaitināmības mazināšanai.
• Fiziskā terapija, lai samazinātu muskuļu tonusa pasliktināšanos.
• Uztura atbalsts, piemēram, caurules izmantošana šķidruma un barības vielu piegādei tieši kuņģim (barošana ar gastrostomu).

Iejaukšanās vecākiem bērniem vai pieaugušajiem ar mazāk smagu slimību var ietvert:

• Fiziskā terapija, lai samazinātu muskuļu tonusa pasliktināšanos.
• Ergoterapija, lai sasniegtu pēc iespējas lielāku neatkarību ikdienas aktivitātēs.

Cilmes šūnu transplantācija

Hematopoētiskās cilmes šūnas ir specializētas šūnas, kas var attīstīties par visu veidu asins šūnām organismā. Šīs cilmes šūnas ir arī mikrogliju avots, specializētas šūnas, kas ēd nervu sistēmā dzīvojošos gružus. Krabes slimības gadījumā mikroglijas pārvēršas par toksiskām globoīdām šūnām.

Cilmes šūnu transplantācijas laikā donora cilmes šūnas tiek ievadītas saņēmēja asinsritē caur cauruli, ko sauc par centrālo vēnu katetru. Donoru cilmes šūnas palīdz organismam ražot veselīgu mikrogliju, kas var aizpildīt nervu sistēmu un piegādāt funkcionējošus GALC enzīmus. Šī apstrāde var palīdzēt atjaunot normālu mielīna ražošanu un uzturēšanu.

Šī terapija var uzlabot rezultātus bērniem, ja ārstēšana tiek uzsākta pirms simptomu parādīšanās, tas ir, ja diagnoze ir jaundzimušo skrīninga rezultāts. Pašreizējie pierādījumi liecina, ka cilmes šūnu transplantācija ir visefektīvākā, ja to sāk pirms bērna 2 nedēļu vecuma.

Pētījumi rāda, ka bērniem ar simptomiem pēc cilmes šūnu transplantācijas progresēšana var būt lēnāka slimība un uzlabota dzīves kvalitāte un ilgmūžība salīdzinājumā ar bērniem, kuri nesaņem cilmes šūnu transplantāciju pirms to parādīšanās simptomi. Tomēr bērniem, kuriem pirms simptomu parādīšanās tika veikta cilmes šūnu transplantācija, bērnībā joprojām ir ievērojamas grūtības runāt, staigāt un izmantot citas motoriskās prasmes.

Vecāki bērni un pieaugušie ar viegliem Krabes slimības simptomiem var gūt labumu arī no šīs ārstēšanas. Tāpat kā zīdaiņiem, simptomu smagums cilmes šūnu transplantācijas laikā ietekmē ārstēšanas rezultātus.

Prognozes un komplikācijas

Neirodeģenerācija un agrīna nāve (<2–3 gadi) notiek lielākajā daļā bērnības gadījumu. Vēliem zīdaiņiem / nepilngadīgiem pacientiem slimība parasti ir letāla 2-7 gadus pēc simptomu parādīšanās. Pieaugušie pacienti var izdzīvot daudzus gadus pēc simptomu parādīšanās.

Bērniem ar progresējošu Krabes slimību var attīstīties vairākas komplikācijas, tostarp infekcijas un elpošanas problēmas. Vēlākajos slimības posmos bērni kļūst invalīdi, guloši un galu galā kļūst veģetatīvi.

Lielākā daļa bērnu, kuriem attīstās Krabes slimība zīdaiņa vecumā, mirst pirms 2 gadu vecuma, visbiežāk no elpošanas mazspēja vai komplikācijas, kas saistītas ar nekustīgumu un ievērojami samazinātu muskuļu daudzumu tonis. Bērniem, kuriem slimība attīstās vēlāk bērnībā, dzīves ilgums var būt garāks, parasti 2 līdz 7 gadi pēc diagnozes noteikšanas.