Mugurkaula muskuļu atrofija: kas tas ir, ārstēšana, medikamenti, prognoze

Kas ir mugurkaula muskuļu atrofija?

Mugurkaula muskuļu atrofija (SMA) ir iedzimtu slimību grupa, ko raksturo dažu muguras smadzeņu nervu šūnu zudums, ko sauc par motoru neironiem vai priekšējām ragu šūnām. Motoneironi (ti, motorie neironi) saņem nervu impulsus, kas tiek pārraidīti no smadzenēm uz muguras smadzenes (smadzeņu stumbrs), un, savukārt, pārnes impulsus uz muskuļiem caur perifēro nervus. Mehānisko neironu zudums izraisa progresējošu muskuļu vājumu un stumbram vistuvāko muskuļu (proksimālo muskuļu), piemēram, plecu, gurnu un muguras, izzušanu (atrofiju). Šie muskuļi ir būtiski rāpošanai, staigāšanai, sēdēšanai un galvas kontrolei. Smagāki SMA veidi var ietekmēt muskuļus, kas iesaistīti rīšanā un elpošanā. SMA ir sadalīts apakštipos, pamatojoties uz sākuma vecumu un sasniegto maksimumu. SMA veidi 0, 1, 2, 3 un 4 tiek mantoti kā autosomāli recesīvi ģenētiski traucējumi un ir saistīti ar gēnu anomālijām (mutācijām) SMN1 un SMA2kas atrodas 5. hromosomā.

pazīmes un simptomi

SMA tips 0 - visnopietnākā slimības forma, kurai raksturīga samazināta augļa kustīgums, locītavu anomālijas, rīšanas grūtības un elpošanas mazspēja.

​SMA tips 1 - visizplatītākais mugurkaula muskuļu atrofijas veids, kā arī smaga slimības forma. Zīdaiņi ar 1. tipa SMA piedzīvo smagu vājumu pirms 6 mēnešu vecuma un nekad nesēž paši. Muskuļu vājums, motora attīstības trūkums un slikts muskuļu tonuss ir 1. tipa SMA galvenās klīniskās izpausmes. Zīdaiņiem ar visnopietnāko prognozi ir problēmas ar sūkšanu vai norīšanu. Dažiem cilvēkiem pirmajos dzīves mēnešos rodas diafragmas (vēdera) elpošana. Muskuļu vājums rodas abās ķermeņa pusēs; acu muskuļi netiek ietekmēti. Mēles raustīšanās ir izplatīta parādība. Inteliģence ir normāla. Lielākā daļa slimo bērnu mirst pirms divu gadu vecuma, bet izdzīvošana var būt atkarīga no elpošanas funkcijas pakāpes.

Vājuma sākums pacientiem ar SMA tips 2 parasti no 6 līdz 12 mēnešiem. Slimi bērni agrīnā attīstības stadijā var sēdēt paši, bet pat nespēj noiet 3 metrus. Drebu gandrīz vienmēr novēro 2. tipa SMA (trīce) pirksti. Aptuveni 70% skarto cilvēku nav dziļu cīpslu refleksu. Tie, kuriem ir 2. tipa SMA, parasti pusaudža vidū vai vēlāk nevar patstāvīgi sēdēt.

Pacienti ar SMA tips 3 (Kugelberga-Vīlandera sindroms) iemācās staigāt, bet bieži krīt, un viņiem ir grūtības kāpt un nolaisties pa kāpnēm 2–3 gadu vecumā. Kājas ir vairāk skartas nekā rokas. Ilgtermiņa prognoze ir atkarīga no bērnībā sasniegtās motora funkcijas pakāpes.

Muskuļu vājuma rašanās cilvēkiem ar SMA tips 4 nāk pēc 10 gadiem; šie pacienti parasti atrodas ambulatori līdz 60 gadiem.

SMA komplikācijas ietver:

• skolioze;
• locītavu kontraktūras;
• pneimonija;
• vielmaiņas traucējumi, piemēram, smagi vielmaiņas traucējumi acidoze un dikarbonskābes acidūrija.

Cēloņi

Visu veidu mugurkaula muskuļu atrofija tiek mantota kā autosomāli recesīvs ģenētisks traucējums un ir saistīta ar gēnu anomālijām (mutācijām) SMN1 un SMA2 5. hromosomā pie hromosomu lokusa 5q11-q13. SMA1 tiek uzskatīts par galveno slimības izraisītāju. Aptuveni 95-98% pacientu ir gēnu dzēšana SMA1 un 2-5% ir specifiskas gēna mutācijas SMA1kas samazina SMN proteīna ražošanu. Ja ir arī trīs vai vairākas gēna kopijas SMA2, slimība var būt vieglāka.

Ģenētiskās slimības nosaka noteiktu īpašību gēnu kombinācija, kas atrodama hromosomās, kas saņemtas no tēva un mātes.

Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja persona manto vienu un to pašu patoloģisko gēnu no vienas un tās pašas iezīmes no katra vecāka. Ja cilvēks saņem vienu normālu gēnu un vienu slimības gēnu, viņš būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Divu pārvadātāju vecāku risks nodot bojāto gēnu un tādējādi dzemdēt slimu bērnu ir 25% ar katru grūtniecību. Risks iegūt bērnu, kurš būs nēsātājs, tāpat kā vecāki, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns saņems normālus gēnus no abiem vecākiem un būs ģenētiski normāls šai īpašībai, ir 25%. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Ietekmētās populācijas

SMA sastopamība ir aptuveni 1 no 10 000 dzīviem dzimušajiem.

Diagnostika

SMA diagnoze ir aizdomas, ja ir simptomi, un to apstiprina molekulārā ģenētiskā pārbaude. Lai noteiktu gēna mutācijas klātbūtni, tiek izmantota molekulārā ģenētiskā pārbaude SMN1. SMA 0, 1, 2, 3 un 4 tipus izraisa daļējs vai pilnīgs gēna zudums SMN1, un aptuveni 95% skarto pacientu būs dzēsti abas konkrētas gēna kopijas (7. vai 8. eksons). Apmēram 5% skarto personu vienā gēna eksemplārā būs 7. eksona dzēšana SMN1 un cita mutācija citā gēna kopijā SMN1. Lai noteiktu gēna kopiju skaitu, var izmantot arī molekulāro ģenētisko testēšanu SMN2.

Pirms molekulārās pārbaudes parādīšanās diagnozei tika izmantoti neirofizioloģiskie pētījumi un muskuļu biopsija, taču šos testus mūsdienās izmanto reti, ja vien nav problēmu ar molekulāro ģenētiku testēšana.

Standarta ārstēšana

- Nusinersens.

2016. gada decembrī Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi nusinersen (Spinraza), pirmo medikamentu, kas apstiprināts bērnu (ieskaitot jaundzimušos) un pieaugušo ar muguras muskuļu atrofiju ārstēšanai. Nusinersen ir antisense oligonukleotīds, kas izstrādāts SMA ārstēšanai, ko izraisa 5q hromosomas mutācijas, kas izraisa SMN proteīna deficītu. Izmantojot in vitro testus un pētījumus ar SMA transgēniem dzīvnieku modeļiem, ir pierādīts, ka nusinersen palielina 7. eksona iekļaušanu SMN2 ribonukleīnskābes (mRNS) transkriptos un pilna garuma olbaltumvielu ražošanā SMN.

Nusinersena apstiprinājuma pamatā bija ENDEAR pētījumi. ENDEAR pētījums (n = 121) ir randomizēts, dubultmaskēts, viltus kontrolēts 3. fāzes pētījums pacientiem ar zīdaiņa sākumu (visticamāk, attīstīsies 1. tips) SMA. Plānotajā starpposma analīzē lielāka daļa zīdaiņu, kuri saņēma nusinersenu, sasniedza motora reakciju, salīdzinot ar tiem, kuri nesaņēma ārstēšanu (40% pret 0%; p <0,0001) saskaņā ar Hammersmith zīdaiņu neiroloģisko izmeklēšanu (HINE). Turklāt, mazāka pacientu daļa nomira nusinersen grupā (23%), salīdzinot ar neārstētiem pacientiem (43%).

Starpposma dati no cita 3. fāzes pētījuma, CHERISH, ietvēra 126 pacientus, kas nav ambulatoriski, ar SMA novēlotu sākumu (atbilst 2. tipam), ieskaitot pacientus, kuru pazīmes un simptomi parādās> 6 mēnešu vecumā un 2 līdz 12 gadu vecumā skrīningu. Iepriekš noteikta starpposma analīze parādīja 5,9 punktu atšķirību (p = 0,0000002) 15 mēnešu laikā starp ārstēšanas grupām (n = 84) un viltus kontrolēta (n = 42) pārbaude, ko mēra ar Hammersmith paplašināto funkcionālo motoru skalu (HFMSE). Sākotnēji līdz 15 ārstēšanas mēnešiem, nusinersen grupas pacienti vidēji sasniedza uzlabojumus 4,0 punkti par HFMSE, savukārt pacienti, kuri nesaņēma ārstēšanu, samazinājās vidēji par 1,9 punktu.

- Viņa ir pilnīgi neuzkrītoša.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) ir rekombinantā gēnu terapija, kuras pamatā ir AAV9, paredzēts gēna kopijas piegādei, kas kodē cilvēka izdzīvošanas motoro neironu proteīnu (eng. Motoru neironu [SMN] izdzīvošana). Tas ir indicēts gēnu aizstājterapijai bērniem līdz 2 gadu vecumam ar 1. tipa mugurkaula muskuļu atrofiju. (saukta arī par Verdniga-Hofmaņa slimību), kuriem ir bialēle mutācija izdzīvošanas 1. motora neirona gēnā (SNM1).

Apstiprinājuma pamatā bija notiekošais 3. fāzes pētījums STR1VE un pabeigtais 1. fāzes START pētījums. Piecpadsmit pacienti ar 1. tipa SMA saņēma vienu intravenozas 9. serotipa adeno vīrusa devu, kas nesa papildu SMN DNS, kas kodē trūkstošo SMN proteīnu. Datu izgriešanas laikā visi 15 pacienti bija dzīvi un bez komplikācijām 20 mēnešu vecumā, salīdzinot ar izdzīvošanas rādītāju 8% vēsturiskajā grupā. Lielu devu kohortā CHOP INTEND rādītāju straujais pieaugums no sākotnējā stāvokļa pēc gēnu piegādes ar 9,8 punktu pieaugumu pēc 1 mēneša un 15,4 punktiem pēc 3 mēnešiem, salīdzinot ar šī rādītāja samazināšanos vēsturiskajā grupā. No 12 pacientiem, kuri saņēma lielo devu, 11 sēdēja bez palīdzības, 9 apgāzās, 11 ēda un varēja runāt neatkarīgi, bet 2 gāja paši.

Pašreizējā 3. fāzes pētījuma STR1VE datu starpposma analīze parādīja, ka 21 no 22 (95%) pacientiem bija dzīvs un bez komplikācijām. Vidējais vecums bija 9,5 mēneši, 6 no 7 (86%) pacientiem vecumā no 0,5 mēnešiem un vecākiem izdzīvoja bez komplikācijām. Starpposma rezultāti arī parādīja pastāvīgus uzlabojumus motora atskaites punktos (piemēram, turot galvu taisni, apgāžoties, neatbalstot sēdus).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) ir izdzīvošanas motora neirona 2 (SMN2) mRNS modifikators, kas paredzēts 5q hromosomas mutāciju ārstēšanai, kas izraisa SMN proteīna deficītu. Tas ir paredzēts mugurkaula muskuļu atrofijai, ieskaitot 1., 2. un 3. tipu, pieaugušajiem un bērniem no 2 mēnešu vecuma. Apstiprinājumu apstiprināja vairāku 3. fāzes izmēģinājumu (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH) rezultāti.

FIREFISH ir atklāts, divu daļu galvenais klīniskais pētījums zīdaiņiem 2–7 mēnešu vecumā ar 1. tipa SMA. Rezultāti parādīja, ka 41% (7/17) zīdaiņu spēja sēdēt bez atbalsta vismaz 5 sekundes, un 90% (19/21) pēc 12 mēnešiem palika dzīvi bez pastāvīgas ventilācijas. Pēc vismaz 23 mēnešu ārstēšanas un 28 mēnešu vai vecāka vecuma sasniegšanas 81% (17/21) no visiem pacientiem izdzīvoja bez pastāvīgas mākslīgās ventilācijas.

SUNFISH pētījums bija dubultmaskēts, placebo kontrolēts sākotnējais klīniskais pētījums divu daļu pētījums ar bērniem un jauniešiem (vecumā no 2 līdz 25 gadiem) ar SMA 2 vai 3 veidi. Bērniem un pieaugušajiem bija klīniski nozīmīgs un statistiski nozīmīgs motora funkcijas uzlabojums, ko mēra pēc kopējā MFM-32 rādītāja izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Augšējo ekstremitāšu motora funkcijas uzlabošanās no sākotnējā stāvokļa, mērot ar pārskatīto augšējo moduli ekstremitātes (RULM), kas ir sekundārs neatkarīgs motora funkciju pētījuma parametrs, arī uzrādīja statistiski nozīmīgu uzlabojums.

JEWELFISH ir atklāts pētījums pacientiem ar 1., 2. vai 3. tipa SMA vecumā no 6 mēnešiem līdz 60 gadiem, kuri iepriekš saņēmuši SMA terapiju, gēnu terapiju vai olesoksīmu. Pētījumā piedalījās 174 cilvēki.

RAINBOWFISH ir atklāts, viena posma daudzcentru pētījums, kas veltīts efektivitātes, drošības, farmakokinētikas un farmakodinamikas izpētei risdiplama zīdaiņiem (~ n = 25) no dzimšanas līdz 6 nedēļu vecumam (pirmajā devā) ar ģenētiski diagnosticētu SMA, kuriem vēl nav simptomi. Šīs rakstīšanas laikā vervēšana joprojām notiek.

- Citas procedūras.

Laboratorijas pētījumos tika konstatēts, ka tādas zāles kā valproiskābe, fenilbutirāts, hidroksiurīnviela un albuterols, palielina SMN transkripciju, bet klīniskie pētījumi nav parādījuši būtisku progresēšanas uzlabošanos slimības. SMA CARNIVAL pētījumi (1. un 2. daļa) ir parādījuši, ka valproiskābe un L-karnitīns ir neefektīvi attiecībā uz spēka vai funkcijas uzlabošanos pēc 6 un 12 mēnešiem gan ambulatorā, gan vispārējā bērniem. Blakusparādības tika ziņotas 85% pacientu. Gabapentīna, riluzola un olesoksima iespējamās neiroprotektīvās īpašības ir pētītas, taču bez būtiskiem klīniskajiem ieguvumiem. Arī ārstēšana ar kreatīnu, fenilbutirātu, gabapentīnu, tirotropīnu atbrīvojošo hormonu un hidroksiurīnvielas atvasinājumu izrādījās neefektīva.

Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums ar vīriešiem ar ģenētiski apstiprinātu spinbulbar muskuļu atrofiju (Kenedija slimība) kopā ar perorālo dutasterīdu (5-alfa reduktāzes inhibitoru, kas pazemina dihidrotestosterona līmeni) nav novērota būtiska ietekme uz muskuļu vājumu un attīstību. Šī pētījuma neveiksme mugurkaula bulbar muskuļu atrofijas ārstēšanā daļēji var būt saistīta ar nepietiekamu pētījuma jaudu un salīdzinoši īss periods, kurā ārstēšanas efektu var precīzi izmērīt, jo tas lēnām progresē slimības. Šie rezultāti arī liecina, ka androgēnu loma mugurkaula bulbāru muskuļu atrofijā ir sarežģīta.

Atbalsta aprūpei jābūt vērstai uz pacientu dzīves kvalitātes uzlabošanu un invaliditātes samazināšanu, īpaši pacientiem ar lēnu progresēšanu. Mērķi ir maksimāli palielināt pacienta neatkarību un uzlabot dzīves kvalitāti katrā slimības stadijā.

Pacientu ārstēšana ar mugurkaula muskuļu atrofiju pieaugušajiem ir līdzīga ārstēšanai amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS), izņemot to, ka dzīves ilgums un ilgums ar mugurkaula muskuļu atrofiju ir daudz garāks.

Svarīga ir starpnozaru pieeja. Pēc diagnozes noteikšanas nakts oksimetrija, elpošanas muskuļu funkciju testi, klepus efektivitāte, piespiedu dzīvotspēja (par pacienti> 5 gadi), video rīšanas pārbaude, fiziskās un darba terapijas novērtējums, palīgierīču novērtēšana un radiogrāfija gūžas / mugurkaula. Apakšžokļa disfunkcijas atzīšana, piemēram, ierobežota mutes atvēršana, ir svarīgs aspirācijas novēršanas faktors.

Intervences, piemēram, krūšu kurvja fizioterapija, asistēts klepus, nakts (+/- diena) neinvazīva ventilācija un Nissen fundoplication pacientiem, kas nesēž. Bieži tiek veikta gastrostomijas caurule, ja tiek diagnosticēts 1. tipa SMA.

Šinu, breketes un ortozes izmantošanu mugurkaulam var individuāli pielāgot katram pacientam. Ratiņkrēslu lietošana jānosaka pēc pacienta noguruma pakāpes kustības laikā, kā arī no krišanas ātruma.

Grūtniecēm ar mugurkaula muskuļu atrofiju nav paaugstināta aborta vai hipertensijas riska. Bija vairāk ķeizargrieziena (42,5%) un priekšlaicīgas dzemdības (29,4%). Apmēram trešdaļa pacientu ziņoja par simptomu pasliktināšanos grūtniecības laikā.

Ģenētiskās konsultācijas ir ieteicamas pacientiem un viņu ģimenēm.

Prognoze

Ja nav farmakoloģiskas ārstēšanas, pacientu stāvoklis ar muguras muskuļu atrofiju laika gaitā pasliktinās. Nesen izdzīvošana ir palielinājusies pacientiem ar smagu SMA ar aktīvu un regulāru elpošanas un uztura atbalstu.

Ja neārstē, lielākā daļa bērnu, kuriem diagnosticēts 0. un 1. tipa SMA, nesasniedz 4 gadu vecumu, jo atkārtotas elpošanas problēmas ir galvenais nāves cēlonis. Ar pienācīgu aprūpi vieglāki 1. tipa SMA gadījumi (kas veido aptuveni 10% no visiem 1. tipa SMA gadījumiem) izdzīvo līdz pilngadībai. Ilgtermiņa izdzīvošana 1. tipa SMA nav pietiekami pierādīta; tomēr šķiet, ka nesenie sasniegumi elpošanas atbalsta jomā ir samazinājuši mirstību.

Neārstēta 2. tipa SMA gadījumā slimība progresē lēnāk un paredzamais dzīves ilgums samazinās nekā veseliem iedzīvotājiem. Nāve bieži notiek pirms 20 gadu vecuma, lai gan daudzi cilvēki ar SMA izdzīvo līdz vecāku un vecvecāku vecumam. 3. tipa SMA paredzamais dzīves ilgums ir normāls vai gandrīz normāls, ja tiek ievēroti aprūpes standarti. 4. tipa SMA pieaugušajiem parasti izraisa kustību traucējumus un neietekmē paredzamo dzīves ilgumu.