Von Willebrands sykdom: hva er det, typer, symptomer, behandling, prognose

Hva er von Willebrands sykdom?

Von Willebrands sykdom (BV) er en vanlig arvelig blødningsforstyrrelse som rammer menn og kvinner i likt, men kan uforholdsmessig påvirke kvinner på grunn av menstruasjonsproblemer og fødsel.

Det er tre hovedtyper av BV (BV type 1, BV type 2 og BV type 3), hver med varierende grad av alvorlighetsgrad og arvsmønstre. I motsetning til hemofilisom er preget av blødning i leddene, er von Willebrands sykdom vanligvis preget av mukokutan blødning. BV er forårsaket av en defekt eller mangel på von Willebrand -faktor (eng. von Willebrand -faktor, VWF), et stort protein sammensatt av flere underenheter.

VWF binder seg til koagulasjonsfaktor VIII i sirkulasjonen og beskytter den mot ødeleggelse. VWF hjelper også blodplater å binde seg til innsiden av skadede blodårer. Dette fører til dannelsen av en stabil blodpropp som tetter det skadede blodkaret og stopper blødningen. Hvis VWF ikke er nok eller er defekt, kan personen ha problemer med dannelsen av en blodpropp.

De fleste syke mennesker har en relativt mild form for sykdommen, type 1 BV, og får ikke diagnosen før i voksen alder. En liten prosentandel av disse menneskene kan ha langvarig blødning i barndommen eller tidlig barndom. Symptomer kan omfatte neseblod, blødning fra tannkjøttet og lett blåmerker. Kvinner med BV har ofte tunge perioder. Berørte kvinner blør lett etter skade, fødsel og / eller operasjon. Blødning fra mage og tarm kan forekomme, men er mindre vanlig.

BV ble først beskrevet i medisinsk litteratur i 1926 av Dr. Erik Adolph von Willebrand, som differensierte lidelsen fra klassisk hemofili. I tillegg til den genetiske formen kan von Willebrands sykdom erverves gjennom hele livet, ofte i forbindelse med en egen underliggende sykdom.

Tegn og symptomer

De spesifikke symptomene og alvorlighetsgraden av BV kan variere sterkt fra person til person, selv blant mennesker av samme undertype eller familiemedlemmer. Noen mennesker har kanskje ingen symptomer eller bare milde manifestasjoner av lidelsen; andre mennesker kan ha milde symptomer på alvorlige blødningskomplikasjoner. Noen mennesker kan ikke oppleve symptomer før i voksen alder; andre kan bli påvirket i barndommen.

De fleste mennesker har en mild form for lidelsen. Type 1 sykdom er den dominerende formen i befolkningen generelt. Alvorlige symptomer oppstår oftest med type 3 BV og i noen tilfeller type 2 BV.

For å bedre forstå von Willebrands sykdom, er det viktig å forstå hvordan kroppen danner blodpropper (blodpropper) for å stoppe blødningen. Koagulering er prosessen der blod samles for å lukke et sår og stoppe blødning. Koagulering krever en rekke reaksjoner mellom koagulasjonsproteinene for til slutt å danne en blodpropp. Koagulasjonsfaktorer som VWF er spesialiserte proteiner som spiller en viktig rolle i blodpropp. VWF har to hovedfunksjoner: det fremmer blodplateadhesjon til det skadede blodkaret og stabiliserer, beskytter og transporterer faktor VIII til skadestedet. Feil i nivåer eller feil VWF -funksjon gjør koagulering vanskelig. Følgelig er det vanskelig for berørte mennesker å stoppe blødningen fra såret.

Milde symptomer assosiert med von Willebrands sykdom inkluderer mild blødning av slimhinner og hud (mukokutane områder), inkludert kronisk neseblod og blødning fra tannkjøttet. Mindre blåmerker og langvarig blødning kan også forekomme på grunn av mindre kutt. Blåmerker kan spre seg over store områder av kroppen. Kvinner kan oppleve kraftig og langvarig blødning under menstruasjonssyklus (menoragi) eller under og etter fødsel. Hvis den ikke behandles, kan kraftig menstruasjonsblødning føre til anemi og jernmangel. Noen mennesker kan oppleve kraftig, langvarig blødning etter skade, tannbehandling eller operasjon.

Mer alvorlige, men uvanlige komplikasjoner kan omfatte gastrointestinal blødning, hard hevelse av størknet blod (hematomer) og blødninger i muskler og ledd (hemartrose), forårsaker progressiv skade og degenerasjon ledd. Til syvende og sist kan BV i disse tilfellene begrense bevegelsesområdet til det berørte leddet.

- Undertyper av von Willebrands sykdom.

BVer er vanligvis kategorisert i tre undertyper.

1. BV type 1 er den mildeste formen for lidelsen og står for omtrent 70-80% av tilfellene. Berørte mennesker kan ha lave blodnivåer av VWF. I noen tilfeller kan faktor VIII også reduseres. Vanligvis utvikler berørte mennesker mild mukokutan blødning; i sjeldne tilfeller vil berørte mennesker utvikle mer alvorlige symptomer. Neseblod og blåmerker er vanlige tegn på sykdom hos barn; Kraftig menstruasjonsblødning er vanlig hos kvinner i fertil alder.
2. BV type 2 står for omtrent 20% av tilfellene. Hos disse menneskene kan VWF være tilstede i blodet på normale eller nesten normale nivåer, men fungerer ikke som det skal. Type 2 BV er videre delt inn basert på den spesifikke underliggende VWF -defekten. Disse undertyper er kjent som BV -typene 2a, 2b, 2m og 2n.
   1. BV 2A type preget av redusert VWF som ikke binder seg til blodplater, reduserer blodplaters evne til å klumpe seg sammen for å danne en blodpropp. Pasienter har ofte mild til moderat mukokutan blødning.
   2. BV 2B type kjennetegnes av blodplater som har økt klumpingsevne, forårsaker for tidlig sammenklumpning av blodplater i blodet i stedet for på stedet for skade på blodkaret. Folk opplever mild til moderat slimhinneblødning og har risiko for å utvikle lave blodplate -nivåer i blodet (trombocytopeni). Trombocytopeni forverres av stressende situasjoner som infeksjon, kirurgi eller graviditet.
   3. BV 2M type preget av redusert VWF -aktivitet og manglende evne til å samhandle med blodplater. Denne formen er vanligvis forbundet med mild til moderat mukokutan blødning. I noen tilfeller kan det oppstå mer alvorlig blødning.
   4. BV 2N type preget av VWFs manglende evne til å transportere faktor VIII til skadestedet og et redusert nivå av faktor VIII i blodet. Folk utvikler overdreven blødning etter operasjonen. Denne formen for von Willebrands sykdom kan ligne en mild form for klassisk hemofili (hemofili A).
3. BV type 3 er den alvorligste formen for lidelsen. Det står for omtrent 5% av tilfellene. Berørte mennesker har et nesten fullstendig fravær av VWF i blodet. Pasienter kan oppleve alvorlig mukokutan blødning, blødning i muskler og ledd, leddskade og utvikling av flere hematomer.

For kvinner med mer alvorlig BV er det svært viktig å overvåke alvorlige, livstruende blødninger i reproduktive kanalen og blødning etter fødselen.

Årsaker til von Willebrands sykdom

De fleste tilfeller av von Willebrands sykdom skyldes mutasjoner i VWF -genet. I type 1 BV og de fleste former for type 2 arves mutasjonen som et autosomalt dominerende trekk. I noen tilfeller skjer mutasjonen tilfeldig uten grunn (spontant) uten tidligere familiehistorie (dvs. en ny mutasjon). BV type 3 og noen tilfeller av BV type 2 arves som et autosomalt recessivt trekk.

Genetiske sykdommer er definert av en kombinasjon av gener for et bestemt trekk, som finnes på kromosomer mottatt fra far og mor. Dominante genetiske lidelser oppstår når bare en kopi av et unormalt gen er nødvendig for at en sykdom skal vises. Et unormalt gen kan arves fra en av foreldrene eller være et resultat av en ny mutasjon (genendring) hos en pasient. Risikoen for å overføre det unormale genet fra en syk forelder til avkom er 50% for hver graviditet, uavhengig av barnets kjønn.

Resessive genetiske lidelser oppstår når en person arver det samme unormale genet for en egenskap fra hver forelder. Hvis en person mottar ett normalt gen og ett gen for sykdommen, bærer personen sykdommen, men viser vanligvis ingen symptomer. Risikoen for at to bærerforeldre gir begge defekte gener og derfor unnfanger et sykt barn, er 25% for hver graviditet. Risikoen for å bli gravid med et barn, i likhet med foreldrene, er 50% for hver graviditet. Sjansen for et barn til å motta normale gener fra begge foreldrene og være genetisk normal for denne egenskapen er 25%. Risikoen er den samme for menn og kvinner.

Forskere har fastslått at VWF -genet ligger på den korte armen (p) på kromosom 12 (12p13). Kromosomer er tilstede i cellens kjerne og bærer den genetiske informasjonen til hver person. Cellene i menneskekroppen har vanligvis 46 kromosomer. Par med menneskelige kromosomer er nummerert 1 til 22, og kjønnskromosomene er merket X og Y. Menn har ett X- og ett Y -kromosom, mens kvinner har to X -kromosomer. Hvert kromosom har en kort arm, merket "p", og en lang arm, merket "q". Kromosomer er videre delt inn i mange nummererte bånd. For eksempel refererer "kromosom 12p13" til bane 13 på den korte armen til kromosom 12. De nummererte stripene indikerer plasseringen av de tusenvis av gener som er tilstede på hvert kromosom.

VWF -genet er det eneste genet som er identifisert som forårsaker von Willebrands sykdom (VWD). VWF -genet regulerer (koder) von Willebrand -faktoren. Mutasjoner i dette genet resulterer i lave nivåer av VWF, som er defekt og ikke fungerer som de skal. Som nevnt ovenfor har von Willebrand -faktor to hovedfunksjoner i kroppen. Den bærer og beskytter faktor VIII, forhindrer at den brytes ned (metaboliseres) til skadestedet, og hjelper blodplater til å feste seg til blodårene. Defekt VWF kan ikke fungere som et lim for å holde blodplater på stedet for skade på blodkaret. Følgelig fester ikke blodplater seg til blodkarveggen og blodproppen brytes ned for tidlig. I noen tilfeller resulterer en mangel eller defekt i von Willebrand -faktor i lave nivåer av faktor VIII i blodet, noe som resulterer i unormale blodpropper.

Til tross for suksessene de siste årene med hensyn til BV, er ikke hovedmekanismene og genetikken til BV type 1 fullt ut forstått. Type 1 BV er assosiert med variabel ekspressivitet og redusert penetrasjon blant familiemedlemmer. Variabel uttrykksfullhet refererer til lidelser der alvorlighetsgraden fra en person til en annen kan variere betydelig, selv blant medlemmer av samme familie. Redusert penetrasjon betyr at noen mennesker som har arvet det defekte genet for lidelsen ikke vil utvikle alle symptomene.

I tillegg har bare omtrent 50-60% av mennesker med type 1 BV en identifiserbar VWF-genmutasjon. Selv i tilfeller der en genmutasjon er identifisert, eksisterer det fortsatt forvirring fordi den eksakte koblingen mellom mutasjoner i VWF -genet, gjenværende VWF -nivåer og en generell risiko for blødning hos personer med type 1 -sykdom uklar.

Noe av forvirringen rundt type 1 von Willebrands sykdom stammer fra det faktum at mennesker i befolkningen generelt har forskjellige nivåer av VWF i blodet. Generelt, i mange lidelser, er mengden av gjenværende proteinaktivitet ofte korrelert med alvorlighetsgraden av sykdommen (for eksempel fører liten eller ingen proteinaktivitet til alvorlig sykdom). Forskerne bemerket imidlertid at mange mennesker i befolkningen har moderat lave VWF -nivåer, men ikke utvikler BV -symptomer. Dette antyder at ytterligere genetiske og miljømessige faktorer sannsynligvis vil spille en rolle i utviklingen og alvorlighetsgraden av BV. For eksempel har personer med blodtype 0 lavere nivåer av VWF enn personer med andre blodtyper.

På grunn av forskjellene i VWF -nivået blant befolkningen, er det vanskelig å fastslå hva som er "lavt" og hva som er "normalt". Det normale VWF-området i blodet anses generelt å være 50-200 IE / dL. Personer med svært lave nivåer (f.eks. <20 IE / dL) har stor sannsynlighet for å ha en identifiserbar VWF -genmutasjon, alvorlige blødningssymptomer og en positiv familiehistorie av lidelsen. Disse menneskene kan bli diagnostisert med type 1 BV. Personer med VWF-nivåer mellom 30-50 IU / dL, som teknisk sett er under det normale, utgjør imidlertid et betydelig problem når det gjelder diagnose og bestemmelse.

I mange tilfeller kan type 1 BV betraktes som en kompleks genetisk lidelse der mange faktorer, både genetiske og miljømessige, spiller en rolle i utviklingen sykdommer. Genetiske faktorer assosiert med type 1 BV kan omfatte faktorer som ikke er assosiert med VWF. Mer forskning er nødvendig for å forstå de komplekse underliggende mekanismene som som til slutt forårsaker type 1 BV, og bidrar til å etablere en klar, universell definisjon av lidelser. Frem til den tid kan det være kontrovers i medisinsk litteratur om personer med moderate lave VWF -nivåer og ingen symptomer som sykdom eller risikofaktor for BV eller ingen sykdom i det hele tatt.

Berørte befolkninger

Von Willebrands sykdom (VWD) er en vanlig arvelig blødningsforstyrrelse. Det påvirker menn og kvinner i like antall, selv om det er mer vanlig diagnostisert hos kvinner fordi kvinner er mer sannsynlig å oppleve symptomer (for eksempel kraftig menstruasjonsblødning og blødning etter fødsel). BV kan diagnostiseres i alle aldre og hos mennesker av hvilken som helst rase eller etnisitet.

Sykdommen anslås å ramme 1% av befolkningen. Forekomsten av symptomatisk BV er imidlertid estimert til å være 23-110 per 1.000.000 i befolkningen generelt. Forekomsten av BV i medisinsk litteratur varierer fordi forskjellige kriterier brukes for å definere personer med lidelsen. For eksempel, som nevnt ovenfor, likestiller noen medisinske kilder lave VWF -nivåer med BV, mens andre anser dette som en risikofaktor for lidelsen. I tillegg går noen tilfeller av von Willebrands sykdom udiagnostisert eller feildiagnostisert. Følgelig er det vanskelig å bestemme den sanne forekomsten av BV i befolkningen generelt. Til tross for dette er alle former for BV type 2 sjeldne lidelser. BV type 3 er ekstremt sjelden, med anslagsvis 1 av 250.000-1.000.000 mennesker i befolkningen generelt.

Diagnostikk

Diagnosen BV er basert på identifisering av karakteristiske symptomer (for eksempel tilstedeværelse av mukokutan blødning), detaljert sykehistorie for pasienten og familien, nøye klinisk evaluering og ulike spesialiserte tester. Slike tester kan måle mengden VWF, hvor godt den fungerer, mengden faktor VIII og blodets evne til å koagulere.

Personer med alvorlige tilfeller av von Willebrands sykdom kan diagnostiseres i barndommen. Milde tilfeller av BV er vanskelige å identifisere og kan ikke diagnostiseres før i voksen alder. En nøyaktig diagnose er ekstremt viktig for kvinner for å unngå unødvendige og / eller invasive behandlinger som hysterektomi for unormal menstruasjonsflyt.

På grunn av kontrovers og forvirring i det medisinske samfunnet angående den spesifikke definisjonen av type 1 BV (se. (Se årsakene ovenfor), diagnosen kan være vanskelig. Å skille ekte type 1 BV fra mennesker som har lave nivåer av VWF, men som ikke har lidelsen, kan være utfordrende.

Folk kan ha rutinemessige blodprøver, inkludert et komplett blodtall (CBC), som kan være normal eller viser mikrocytisk anemi eller lavt antall blodplater, spesielt hos mennesker med BV type 2B. Screening koagulasjonstester kan også brukes, som måler hvor lang tid det tar for blod å størkne. To av disse testene er kjent som aktivert delvis tromboplastintid (APTT) eller protrombintid (PTT). APTT kan være normalt hos mennesker med BV, eller det kan bli forlenget hvis faktor VIII er mangelfull. PTV er vanligvis normalt hos mennesker med BV.

Selv om de ovennevnte screeningtestene er normale, bør personer som mistenkes for å ha BV gjennomgå spesielle tester. En analyse er en test som kan måle aktiviteten til visse stoffer i blodet. Slike tester inkluderer VWF -antigen -testen, som måler mengden VWF i blodet; ristocetinkofaktoraktivitetstesten, som måler hvor godt VWF fungerer for å stoppe blødning; og en faktor VIII koagulasjonsaktivitetstest; som måler hvor godt faktor VIII fungerer.

Hvis testene ovenfor er positive, må pasientene gjennomgå spesialisert BV -testing for å bestemme den spesifikke undertypen til ekte BV. Slike tester inkluderer multimerisk test av von Willebrand -faktor, som undersøker strukturen til VWF og kan bidra til å bestemme den spesifikke typen BV tilstede og blodplatefunksjonstester som avgjør hvor godt de fungerer blodplater.

Diagnosen von Willebrands sykdom kan i noen tilfeller bekreftes av molekylærgenetikk testing som kan identifisere den karakteristiske VWF -genmutasjonen som forårsaker lidelse.

Behandling av von Willebrands sykdom

Det finnes ingen kur mot von Willebrands sykdom, men det er trygge og effektive metoder for å håndtere alle typer lidelser. Spesifikk behandling for BV varierer i henhold til undertypen og alvorlighetsgraden av lidelsen. Mindre blødninger, for eksempel neseblod, mindre blåmerker og mindre kutt, kan ikke kreve behandling. I milde tilfeller kan pasienter bare trenge behandling før kirurgi eller tannbehandling, eller etter skade eller kutt. Personer med BV bør få rask behandling for alvorlig blødning.

Personer med BV kan henvises til et behandlingssenter for hemofili. Disse spesialistsentrene kan tilby omfattende omsorg for mennesker med hemofili og relaterte lidelser, inkludert utvikling av spesifikke behandlingsplaner, overvåking og oppfølging av syke mennesker, samt moderne medisinsk hjelp. Behandling ved et hemofili -senter gir omsorg for enkeltpersoner og deres familier av et profesjonelt team av medisinske fagpersoner (leger, sykepleiere, fysioterapeuter, sosialarbeidere og genetiske rådgivere) med erfaring i behandling av pasienter med arvelige koagulasjonsforstyrrelser blod.

Pasienter med mild til moderat BV forårsaket av traumer eller spontane blødningsepisoder kan behandles med et desmopressinacetatmedisin (Desmopressin), som stimulerer frigjøring av VWF lagret i blodets vegger fartøyer. Legemidlet er et syntetisk middel avledet fra det naturlige hormonet vasopressin (antidiuretikum hormon), kan også øke aktiviteten til faktor VIII, slik at blodet kan koagulere skikkelig og dermed forkorte tiden blør. Parenteralt desmopressin kan også brukes til å kontrollere blødning (hemostase) under og etter operasjonen hos pasienter med mild til moderat sykdommer. Noen kvinner kan bruke stoffet tidlig i menstruasjonssyklusen. Desmopressin kan administreres intravenøst, subkutant eller administreres via en nesespray.

Desmopressin er første linjeterapi for personer med von Willebrands sykdom type 1 og noen mennesker med type 2. Desmopressin -terapi er ikke indisert for personer med de fleste typer BV type 2 og alvorlig BV. Hos personer med type 2B BV kan desmopressin potensielt føre til en nedgang i antall blodplater og bør brukes bare etter testing før terapeutisk bruk for å bestemme pasientens respons på et stoff. De fleste mennesker med BV type 2M har en mild respons på desmopressin. Desmopressin er vanligvis også ineffektivt for type 3 BV.

Personer som ikke reagerer på desmopressinbehandling eller har mer alvorlige komplikasjoner, kan kreve behandling med konsentrerte former for VWF og faktor VIII. Dette kalles erstatningsterapi fordi det erstatter proteiner som er defekte eller ikke finnes i blodet. Konsentrerte former for VWF og faktor VIII genereres fra plasma fra tusenvis av forskjellige blodgivere. Disse produktene gjennomgår viral inaktivering, som dreper virus eller lignende patogener som potensielt kan være tilstede i blodet. Når behandling er nødvendig, brukes erstatningsterapi for personer med alvorlig BV eller personer med mild til moderat sykdom som desmopressinbehandling er kontraindisert for. Erstatningsterapi er behandlingsvalget for type 2M og type 3 BV og for noen mennesker med type 2B BV. Personer med type 3 BV kan kreve gjentatte infusjoner av VWF / FVIII -konsentrater. Personer med type 3 BV får ofte VWF / FVIII -konsentrater som en forebyggende behandling mot utvikling av muskel- og skjelettblødning og leddskade.

Noen mennesker med overfladisk blødning kan behandles med fibrinlim. Fibrinlim påføres direkte på blødningsstedet. Fibrin er et protein som er avgjørende for dannelsen av en blodpropp. Fibrinlim er laget av forskjellige koagulasjonsfaktorer hentet fra donorplasma. Limet holder blodplatene sammen for å styrke blodproppen. Fibrinlim brukes ofte til kirurgiske eller tannbehandlinger på berørte personer.

Ytterligere behandlinger for BV inkluderer hormonelle prevensjonsmidler, for eksempel p -piller, som kan øke blodfrekvensnivået i blodet og bidra til å kontrollere kraftige blødninger under menstruasjonssyklusen kvinner. Legemidler kjent som antifibrinolytika, som bremser nedbrytningen av koagulasjonsfaktorer, kan også brukes til å behandle mennesker med BV.

Personer med von Willebrands sykdom bør unngå medisiner som påvirker blodpropp, inkludert aspirin, medisiner som inneholder aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og blodfortynnende midler som f.eks warfarin og heparin.

Prognose

For pasienter som gjennomgår behandling i spesialiserte hemofili -klinikker, er prognosen gunstig, selv for pasienter med de alvorligste sykdomsformene.