Dravet syndrom: hva er det, symptomer, etiologi, prognose

Hva er Dravet syndrom?

Dravet syndrom (SD) er en alvorlig form epilepsipreget av hyppige, langvarige anfall, ofte forårsaket av høy kroppstemperatur (hypertermi), utviklingsforsinkelse, talehemming, ataksi, hypotensjon, søvnforstyrrelser og andre problemer med helse. Diabetes mellitus antas å være i den alvorlige enden av spekteret av lidelser assosiert med endringer (mutasjoner) i natriumionkanalgenene. Natriumionkanalen er en lukket porøs struktur i cellemembranen, regulerer bevegelsen av natriumioner inn og ut av cellen, bidrar til å spre elektriske signaler langs nevronene. Natriumionkanaler er kritiske komponenter i ethvert vev som krever elektriske signaler, inkludert hjerne og hjerte.

Mer enn 80% av pasientene med Dravet syndrom har en mutasjon i genet SCN1Amen ikke alle mutasjoner SCN1A føre til Dravet syndrom. SD er vurdert epileptisk encefalopati

eller krampaktig lidelse. Diabetes mellitus vises i løpet av det første leveåret hos et sunt barn, vanligvis med et generalisert tonisk klonisk eller hemiklonisk anfall som ofte varer (> 5 minutter). Status epilepticus eller et anfall som varer mer enn 5 minutter, og noen ganger 30 minutter eller mer, er vanlig, spesielt i de første årene, og krever øyeblikkelig legehjelp. Ytterligere anfallstyper, inkludert myokloniske, atypiske og komplekse partielle anfall, vises før 5 år

EEG, bildebehandling og utvikling er vanligvis normale i begynnelsen, men unormale EEG og utviklingsforsinkelser vises ofte ved 2 og 3 års alder. Forsinkelse kan variere fra mild (sjelden) til moderat / alvorlig (vanlig), og de fleste voksne pasienter krever omsorgsperson.

Inkonsekvens (ataksi) og lav muskeltonus (hypotensjon) vises ofte i de første årene og forblir karakteristiske for syndromet gjennom livet. Gangart kan forverres over tid, noe som fører til redusert mobilitet i ungdomsårene. Forsinket tale ses ofte før 2 år. Fysioterapi, ergoterapi og logopedi anbefales. Andre vanlige trekk og helseproblemer inkluderer atferdsproblemer, vekst og ernæringsproblemer, og også lidelser i det autonome nervesystemet, som regulerer ting som kroppstemperatur og svette.

Dødeligheten er høyere i Dravet syndrom enn i den generelle befolkningen av pasienter med epilepsi. Estimater for dødelighet varierer fra 15% til 20% i voksen alder. Plutselig dødssyndrom ved epilepsi (SEDS) er den vanligste dødsårsaken og oppstår vanligvis under søvn. Den nest vanligste dødsårsaken er status epilepticus (status epilepticus) og status epilepticus komplikasjoner.

Andre stater mistenkes å være til stede i spekteret lidelser, genrelatert SCN1A, inkludere (i stigende alvorlighetsrekkefølge):

• Feberkramper (FS);
• Feberkramper pluss (FS +);
• Generalisert epilepsi med feberkramper pluss (GEFS +);
• Utålelig barndomsepilepsi med generaliserte toniske kloniske anfall (NDE-GTKP);
• Dravet syndrom (DM).

Tegn og symptomer

Medianalderen ved anfall er 5,2 måneder, med en varighet på 1 til 18 måneder, men oftest opptil 12 måneder. Det første angrepet varer ofte, med enten generaliserte toniske kloniske eller semi-kloniske endringer, og kan være assosiert med feber. Korte anfall kan også forekomme. Hypertermi eller overoppheting er en vanlig utløser hos diabetes og pasienter vise økt følsomhet for varme bad, feber, anstrengelse og andre former for ekstrautstyr temperatur.

Myokloniske anfall, når de oppstår, blir vanligvis sett etter 2 år, men de er ikke påkrevd for en diagnose. Fokuserende anfall uten krampestatus med nedsatt bevissthet og angrep av atypisk fravær skjer vanligvis etter 2 år. Typiske fraværskramper og epileptiske spasmer er uvanlige. Innledende EEG, CT, MR og lumbal punktering er ofte normale, selv om bakgrunnsnedgang kan være tydelig hvis det utføres etter et anfall. Påfølgende EEG kan vise diffus retardasjon og / eller generaliserte sjokk mens andre bilder forblir normale. MR kan vise mild generalisert atrofi eller sklerose i hippocampus senere i livet. Utvikling skjer vanligvis i løpet av det første året, men forsinkelsen vises ofte i 2. og 3. leveår og vises vanligvis mellom 18-60 måneders alder.

Hos eldre barn og voksne vedvarer anfall, selv om status epilepticus blir mindre hyppig over tid. Åpenbart:

• utviklingsforskinkelse;
• talehemming;
• hypotensjon;
• mangel på koordinering;
• nedsatt mobilitet.

Enhver pasient med en klinisk historie som tyder på diabetes bør genetisk testes for SCN1A og / eller andre gener assosiert med epilepsi. Tilstedeværelsen av en mutasjon SCN1A kan bidra til å bekrefte diagnosen, men tilstedeværelsen av en mutasjon alene er ikke nok til å stille en diagnose, og fraværet av en mutasjon utelukker ikke en diagnose. De fleste eksperter tror at et barn med to eller flere langvarig generalisert tonic kloniske eller hemikloniske anfall med eller uten feber, genetisk testing.

Årsaker (etiologi)

Dravet syndrom er assosiert med en mutasjon i et gen SCN1A i 80-90% av tilfellene. Forbedret genetisk testing, inkludert duplisering, fjerning og identifisering av mosaikk, fortsetter å øke denne prosentandelen. Missense (40%), tull (20%), rammeforskyvning (20%), duplisering / sletting (7%) og spleisestedsmutasjoner (10%) var assosiert med Dravet syndrom.

Lettere manifestasjoner (fenotyper) av tilstander assosiert med SCN1Aer mer sannsynlig assosiert med feilmutasjoner, men verken mutasjonstypen eller plasseringen på genet er i samsvar med den kliniske alvorlighetsgraden av diabetes.

90% av mutasjonene ser ut til å være nye for barnet og ikke arvet fra forelderen. I dokumenterte tilfeller av arvelige mutasjoner SCN1A foreldre har mer lett epilepsi eller nevrologiske symptomer er fraværende, mens barnet utvikler diabetes mellitus. Avansert testing fant mosaikkmutasjoner hos foreldre som tidligere hadde testet negative for SCN1A mutasjoner. Mosisme er en tilstand der noen celler i en person er genetisk forskjellige fra andre celler i den personen. Dette kan skje kort tid etter befruktning, når en enkelt celle i en klynge av celler gjennomgår spontan mutasjon. Bare celler som stammer fra denne muterte cellen vil bære mutasjonen: ikke-mutante celler vil produsere friske celler, og dermed kan et utviklet individ ha litt forskjellige strukturer i sine celler.

Risikoen for tilbakefall er 50% i familier med arvelige mutasjoner SCN1A. På grunn av påvisning av mosaikk og muligheten for mutasjoner i eggene eller sædcellene (kimlinjemutasjoner), er risikoen for gjentakelse selv for tilsynelatende nye mutasjoner er økt sammenlignet med normalbefolkningen, og derfor en genetisk rådgivning.

Andre gener assosiert med diabetes, inkludert SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 og SCN1B, men det kliniske bildet i disse tilfellene er ofte noe atypisk for syndromet.

Berørte befolkninger

Dravet syndrom rammer omtrent 1 av 15 700 mennesker, eller 0,0064% av befolkningen. Omtrent 80-90% av dem, eller 1: 20 900 mennesker, har begge en mutasjon SCN1Aog den kliniske diagnosen diabetes. Det står for omtrent 0,17% av alle epilepsier.

Relaterte lidelser

Pasienter med Dravet syndrom kan bli feildiagnostisert med myoklonisk atonisk epilepsi, Lennox-Gastaut syndrom, myoklon epilepsi i barndommen, genetisk epilepsi med feberkramper pluss, atypiske feberkramper og mitokondrielle lidelser.

I tillegg kan noen barn få diagnosen fokal epilepsi. Motsatt, hos pasienter med myoklonisk atonisk epilepsi, myoklonisk epilepsi i spedbarnsalderen og tilhørende PCDH19 epilepsi kan være feildiagnostisert med Dravet syndrom.

En grundig studie av sykehistorien og karakteristisk progresjon av Dravet syndrom er viktig for differensialdiagnosen.

Flere gener inkludert SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 og SCN1Bhar blitt rapportert hos diabetespasienter som ga negativ for mutasjon SCN1A. Imidlertid er det kliniske bildet i de fleste av disse tilfellene ikke typisk for diabetes mellitus.

Diagnostikk

Dravet syndrom er en klinisk diagnose. Presentasjonen er en unik egenskap og, i henhold til konsensus fra nordamerikanske nevrovitere med erfaring med diabetes i 2017, inkluderer:

• Typisk oppstart er 1 til 18 måneder, oftest <12 måneder, med et gjennomsnitt på 5,2.
• Gjentakende generaliserte tonisk-kloniske eller hemikonvulsive anfall er ofte langvarige, men kan være kortvarige.
• Myokloniske anfall begynner etter 2 år, ledsaget av strømningsstatus, fokale anfall med nedsatt bevissthet og atypiske fraværsbeslag.
• Hypertermi forårsaker anfall hos de fleste pasienter (på grunn av sykdom, vaksinasjoner, varme bad, trening, etc.). Andre faktorer kan omfatte visuelle trekk eller lysfølsomhet, matinntak og avføring.
• Normal utvikling, nevrologisk undersøkelse, MR og normale eller uspesifikke EEG-resultater ved starten.

Hos eldre barn og voksne:

• Vedvarende anfall som kan fortsette eller ikke. Status epilepticus blir mindre vanlig over tid og dukker kanskje ikke opp i voksen alder.
• Hypertermi som et utløserangrep kan avta med pasientens alder.
• Forverring av anfall ved bruk av natriumkanaler.
• Intellektuell funksjonshemming manifesterer seg med 18-60 måneder.
• Hukende gangart, hypotensjon, nedsatt koordinering av bevegelser og nedsatt fingerferdighet.
• MR kan være normal eller vise mild generalisert atrofi og / eller sklerose i hippocampus.
• EEG kan vise diffus bakgrunnstakt med multifokale og / eller generaliserte interventrikulære utslipp.

Standard behandlinger

Selv om det ikke finnes noen kur mot Dravets syndrom, finnes det behandlinger for å redusere anfall. Førstelinjebeslagsmedisiner inkluderer clobazam og valproinsyre. Andre linjebehandlinger inkluderer Diakomite, Topiramate og et ketogent diett. Tredjelinjebehandlinger inkluderer Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamide, Ethosuximide og et vagusnervenstimulerende middel.

I 2018 ble Epidiolex godkjent for behandling av anfall forbundet med Dravets syndrom hos pasienter i alderen to år og eldre. Det er den første FDA -godkjente for behandling av Dravet syndrom.

Også i 2018 ble Diakomite godkjent for behandling av anfall forbundet med Dravet syndrom hos pasienter to år eller eldre som også tar clobazam. Diakomite er produsert av Biocodex.

Medisiner som DET FØLGER IKKE bruk for diabetes, inkluderer natriumkanalblokkere som karbamazepin (tegretol), oksekarbazepin (trileptal), lamotrigin (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamid (banzel), fenytoin (dilantin), fosfenistin) cefosfenitin. Merk, at fenytoin og fosfenytoin bør unngås som daglige medisiner, men effektiviteten ved akutt behandling av status epilepticus er uklar.

Status epilepticus er vanlig hos personer med diabetes, og omsorgspersoner bør få opplæring i hjemmebasert medisin for å kontrollere langvarige anfall. Rektal diazepam og buccal (gjennom munnen) eller intranasal (nasal) midazolam brukes ofte.

Prognose

Etter hvert som barn med Dravet syndrom blir eldre, stabiliseres deres kognitive funksjoner. Graden av mental retardasjon varierer fra mild til dyp, men de fleste ungdommer og voksne med Dravet syndrom er avhengige av omsorgspersonene sine. Gangavvik synes å forverres i ungdomsårene. Beslag har en tendens til å synke i antall og varighet med alderen. Personer med Dravet syndrom har en høyere risiko for plutselig død enn befolkningen generelt, men denne risikoen er fortsatt lav.