Adrenoleukodystrophy: hva er det, symptomer, behandling, prognose

Hva er adrenoleukodystrofi?

Adrenoleukodystrofi (ALD) er en sjelden genetisk lidelse som påvirker det hvite stoffet i nervesystemet og binyrebarken.

Hvit materie består av nervefibre som kalles axoner, som bærer nerveimpulser fra en celle til en annen. Disse nervefibrene er dekket med myelin, et isolerende lag eller kappe som beskytter nervefibrene. Myelin er sammensatt av proteiner og fett og gir den hvite substansen en hvit farge. Uten myelin kan ikke signaler mellom nerveceller overføres skikkelig, noe som resulterer i nevrologiske symptomer.

Binyrebarken er det ytterste laget av binyrene. Binyrene befinner seg over nyrene og produserer hormoner som er avgjørende for riktig helse og utvikling, inkludert kortisol og kjønnshormoner.

Mange med binyreproblemer opplever alvorlige nevrologiske problemer i barndommen eller i voksen alder med ulike typer funksjonshemninger. Noen berørte mennesker har også 

binyreinsuffisiens, som betyr at det produseres en redusert mengde visse hormoner som adrenalin og kortisol, som fører til abnormiteter i blodtrykk, hjertefrekvens, seksuell utvikling og reproduktiv funksjoner.

Adrenoleukodystrophy (ALD) er en X-knyttet recessiv lidelse som er forårsaket av variasjoner (mutasjoner) i et gen ABCD1. Fordi det er en X-koblet sykdom, utvikler menn mer alvorlige komplikasjoner enn kvinner, mens noen kvinner ikke viser symptomer. X-koblet adrenoleukodystrofi kan klassifiseres i forskjellige typer avhengig av symptomer og alder.

Tegn og symptomer

Tegn og symptomer kan variere sterkt, selv blant medlemmer av samme familie. Noen mennesker utvikler alvorlige komplikasjoner i barndommen eller barndommen, mens andre utvikler symptomer i voksen alder. Noen mennesker utvikler ikke symptomer før i voksen alder. Utviklingen av lidelsen kan også variere. Det er forskjellige former for adrenoleukodystrophy.

- Barns cerebral ALD.

Hos 35% av de berørte guttene utvikler nevrologiske symptomer mellom tre og ti år. Det skjer nesten aldri mellom to og et halvt til tre år. Berørte gutter vil utvikle seg normalt og deretter begynne å vise tap (regresjon) av tidligere ervervede ferdigheter. Før tap av ferdigheter kan berørte gutter ha atferdsproblemer, inkludert oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) samt læringshemming. Gutter med adrenoleukodystrofi utvikler vanligvis kognitiv svekkelse, noe som betyr at de kan ha psykiske funksjonsnedsettelser og synes det er vanskelig å få informasjon og kunnskap. Dette betyr at syke barn kan ha en nedgang i skoleprestasjoner. De har problemer med å forstå tale, vanskeligheter med å lese eller forstå skrevne ord, problemer med romlig oppfatning og viser svekkelse i skriveferdigheter.

De utvikler senere ytterligere symptomer, inkludert:

• redusert synsklarhet (redusert synsskarphet);
• hørselstap;
• Vanskelighetsbesvær og til slutt svakhet og stivhet i lemmene;
• kramper eller epilepsi.

Til slutt mister berørte barn det meste av sin nevrologiske funksjon og blir fullstendig funksjonshemmede på grunn av blindhet, døvhet og manglende evne til å bevege seg etter ønske. Sykdommen vil videre utvikle seg, noe som fører til en vegetativ tilstand og død, vanligvis innen 2 til 3 år etter at nevrologiske symptomer begynte.

- Addisons sykdom.

Hos menn rammet Addisons sykdom, kan også være binyreinsuffisiens. Binyrene befinner seg over nyrene og produserer to hormoner som kalles kortisol og aldosteron. Andre hormoner produsert av binyrene bidrar til å regulere væske- og elektrolyttbalansen i kroppen. Når binyrene ikke klarer å produsere disse hormonene, brukes begrepet primær binyreinsuffisiens. Symptomer kan omfatte:

• utmattelse;
• utilsiktet vekttap;
• kvalme;
• oppkast;
• gastrointestinale problemer;
• svakhet;
• morgen hodepine;
• lavt blodtrykk (hypotensjon)
• lavt blodsukker (hypoglykemi).

Disse symptomene indikerer ofte Addisons sykdom. Mange mennesker kan utvikle solbrenthet på huden, inkludert i områder som ikke er utsatt for sollys (hyperpigmentering av huden).

- Adrenomyeloneuropati (AMN).

Adrenomyeloneuropati er en spesifikk form for adrenoleukodystrofi som forekommer hos menn mellom 20 og midaldrende. Til syvende og sist rammer sykdommen nesten alle menn som ikke hadde det i barndommen. De første symptomene er vanligvis progressiv stivhet og svakhet i beina (spastisk paraparesis). Berørte menn kan ha problemer med å gå eller gå unormalt (unormal gang). Nummenhet og smerter med polyneuropati er også vanlige symptomer. PolyneuropatiEr en generell betegnelse for perifer nervegenerasjon, dvs. nerver utenfor hjernen og ryggmargen (dvs. sentralnervesystemet).

Syke menn har også erektil dysfunksjon og problemer med tarm- og blærekontroll på grunn av lukkemuskelfunksjon. Lukkemuskler er muskler som styrer innsnevring eller utvidelse av visse passasjer i kroppen. Urinmusklene er to muskler som styrer urinpassasjen fra blæren gjennom et lite rør som bærer urin ut av kroppen (urinrøret). Dårlig kontroll over urinveisfinkteren fører til dysfunksjon i urinveiene. I tillegg utvikler mange menn også tidlig skallethet og tynt hår.

- Voksen cerebral ALD.

Minst 20 prosent av alle berørte menn opplever kognitiv tilbakegang som ligner på gutter med infantil cerebral ALD. Pasienter utvikler progressive nevrologiske symptomer som ligner på infantil cerebral ALD, og de fører vanligvis til alvorlig nevrologisk skade og til slutt til en vegetativ tilstand eller av død.

- ALD hos kvinner.

Kvinner som er bærere (se. Årsaker nedenfor) adrenoleukodystrofier utvikler ofte adrenomyeloenuropati i voksen alder, selv om symptomene ofte er mindre alvorlige enn hos menn.

Omtrent 20% av kvinnene med ALD utvikler symptomer før de er 40 år. I en alder av 60 år når denne prosentandelen omtrent 90%. Adrenal insuffisiens og hjerneskade hos kvinner er sjeldne, men kan forekomme.

Fører til

Adrenoleukodystrofi er forårsaket av en variasjon (mutasjon) i et gen ABCD1. Gener gir instruksjoner for å lage proteiner som spiller en kritisk rolle i mange kroppsfunksjoner. Når en genmutasjon oppstår, kan proteinproduktet være defekt, ineffektivt, fraværende eller overprodusert. Avhengig av funksjonene til et bestemt protein, kan det påvirke mange organsystemer i kroppen, inkludert hjernen.

ABCD1 genet inneholder instruksjoner for å lage et protein kalt X-koblet adrenoleukodystrophy-protein, eller ALDP. Det er et bærerprotein; det hjelper med å transportere fettmolekyler kalt veldig langkjedede fettsyrer til strukturer som kalles peroksisomer. Peroksisomer er små membranbundne strukturer eller sekker i den gelignende væsken (cytoplasma) i celler som spiller en viktig rolle i mange biokjemiske prosesser i kroppen. De veldig langkjedede fettsyrene brytes deretter ned (metaboliseres). Siden dette er en knapphet ALDP, transport og til slutt nedbrytning av svært langkjedede fettsyrer er svekket, og derfor akkumuleres disse fettmolekylene i kroppens vev. De to spesifikke områdene som berøres er myelin i nervecellene og binyrebarken. Disse fettmolekylene ble opprinnelig antatt å være direkte giftige for hjernevev.

I binyrebarken er unormal akkumulering av svært langkjedede fettsyrer assosiert med død av hormonproduserende celler, selv om den eksakte mekanismen ennå ikke er kjent. Det er også mulig at skade på binyrebarken er et resultat av en unormal immunrespons på fettlagring.

X-koblede genetiske lidelser er forårsaket av et unormalt gen på X-kromosomet. Kvinner har to X -kromosomer, men det ene av X -kromosomene er slått av og alle gener på det kromosomet er inaktiverte. Kvinner som har et sykdomsgen på et av X -kromosomene er bærere av sykdommen. Kvinnelige bærere viser vanligvis ikke symptomer på sykdommen, siden X -kromosomet med det unormale genet vanligvis er "slått av". En mann har ett X -kromosom, og hvis han arver X -kromosomet som inneholder sykdomsgenet, vil han utvikle sykdommen. Menn med X-koblede lidelser overfører sykdomsgenet til alle døtrene sine, som vil være bærere hvis det andre X-kromosomet fra moren er normalt. En mann kan ikke gi et X-koblet gen videre til sønnene sine, ettersom menn alltid overfører Y-kromosomet i stedet for X-kromosomet til mannlige avkom. Kvinner som er bærere av X-knyttet lidelse har en 25% risiko for å ha en datter som hun bærer som seg selv i hvert svangerskap, 25% sjanse for å få en ikke-bærende datter, 25% sjanse for å få en sønn rammet av sykdommen, og 25% sjanse for å ha frisk sønn.

Hos noen kvinner, kjent som heterozygoter, som arver en kopi av ALD -sykdomsgenet, tegn på sykdom på X -kromosomet kan ikke alltid maskeres av et normalt gen på et annet X -kromosom. Som et resultat kan disse kvinnene vise symptomer forbundet med adrenoleukodystrofi.

Berørte befolkninger

Forekomsten av ALD varierer fra 1 av 10 000 til 1 av 17 000 mennesker i befolkningen generelt. Prevalens refererer til antall mennesker i befolkningen som til enhver tid har lidelsen. Sjeldne lidelser som ALD er ofte feildiagnostisert eller feildiagnostisert, noe som gjør det vanskelig å bestemme den sanne hyppigheten av lidelsen i befolkningen generelt. Sykdommen forekommer over hele verden i alle etniske grupper.

Symptomatiske lidelser

Symptomer på følgende tilstander kan være lik de hos ALD. Sammenligninger kan være nyttige for differensialdiagnose. Spesifikke differensialdiagnoser avhenger av den spesifikke formen for ALD.

Infantil cerebral adrenoleukodystrofi må differensieres fra andre former for leukodystrofi, som f.eks. Krabbes sykdom eller metakromatisk leukodystrofi, Lyme sykdom, multippel sklerose, oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse og forskjellige hjernesvulster. Adrenomyeloneuropati må differensieres fra multippel sklerose, arvelig spastisk paraplegi, amyotrofisk lateral sklerose og ryggmargs svulster.

Diagnose av adrenoleukodystrofi

Diagnosen ALD er basert på identifisering av karakteristiske symptomer, en detaljert historie om pasienten og hans familie, grundig klinisk evaluering og forskjellige spesialiserte tester.

Noen babyer får diagnosen massenyfødt screening (nyfødt screening). Neonatal screening er en spesiell type screeningtest som nyfødte tar for å finne ut om de har visse medisinske tilstander. Denne screeningen gjøres først og fremst ved å undersøke tørkede blodflekker. Siden screening for nyfødte er en screeningtest, betyr ikke et positivt resultat at babyen definitivt har sykdommen. Ofte er det nødvendig med en ny test for å bekrefte diagnosen. Hvis de nyfødte screeningresultatene er positive, kan en genetisk test beordres for å se etter en spesifikk endring (mutasjon) i genet som forårsaker ALD.

- Klinisk testing og undersøkelse.

Den første diagnostiske testen er vanligvis en blodprøve for å måle plasmanivåer av svært langkjedede fettsyrer. Hvis disse nivåene er markert høye, eller hvis forholdet mellom disse fettmolekylene i blodet er unormalt, kan leger bestille genetisk testing for å bekrefte diagnosen. Noen kvinner som er ALD-bærere kan ha normale langkjedede fettsyrenivåer i blodet. Kvinner som mistenkes for å ha sykdommen kan trenge genetisk testing for å definitivt utelukke diagnosen.

Molekylær genetisk testing kan bekrefte diagnosen. Molekylær genetisk testing kan påvise mutasjoner i ABCD1 -genet, som er kjent for forårsake adrenoleukodystrofi, men er bare tilgjengelig som en diagnostisk tjeneste i spesialiserte laboratorier.

Leger vil også kontrollere binyrefunksjonen med en test som kalles en ACTH -stimuleringstest. ACTH står for adrenokortikotrop hormon og produseres av hypofysen. En økning i konsentrasjonen av ACTH fører til en økning i produksjonen av binyrer. Spesielt bør det være en økning i plasmakortisolnivået.

For å vurdere hvordan ALD har påvirket hjernen, kan en spesiell avbildningsteknikk kalt magnetisk resonansavbildning (MR) anbefales. MR bruker et magnetfelt og radiobølger for å produsere tverrsnittsbilder av utvalgte organer og vev i kroppen, inkludert hjernen. Dette gjør at leger kan se om hjernen har blitt skadet, inkludert tap av myelin i den hvite substansen i hjernen.

Standard behandlinger

Behandling av adrenoleukodystrofi kan kreve koordinert innsats fra et team av spesialister. Barneleger, terapeuter, leger som spesialiserer seg på diagnostisering og behandling av sykdommer i hjernen og nervesystemet (pediatriske nevrologer), voksne nevrologer, leger som spesialiserer seg på diagnose og behandling av sykdommer i urinsystemet (urologer), leger som spesialiserer seg på diagnose og behandling endokrine systemforstyrrelser (endokrinologer), psykiatere, fysioterapeuter og annet helsepersonell kan trenge systematisk og omfattende planlegger behandling.

Genetisk rådgivning anbefales for pasienter og deres familier. Psykososial støtte er også viktig for hele familien.

Asymptomatiske gutter bør overvåkes nøye for tegn på cerebral sykdom. Denne gruppen består vanligvis av gutter identifisert gjennom nyfødt screening eller gutter som ble diagnostisert tidlig på grunn av et tidligere berørt familiemedlem. Behandlinger som hematopoietisk stamcelletransplantasjon bør bare vurderes hos gutter med unormale MR -abnormiteter som ennå ikke har nevrologiske symptomer.

Personer med binyreinsuffisiens trenger erstatningsterapi kortikosteroider. Ryggmargsykdommer, urinveiskomplikasjoner og polyneuropati behandles vanligvis i henhold til vanlige eller standard retningslinjer.

Etter første diagnose hos spedbarn eller barn, kan det gjøres en vurdering av nervesystemets utvikling, og berørte gutter trenger regelmessig oppfølging av MR-skanninger for å overvåke sykdom. Det er viktig å oppdage hjernens MR -endringer så tidlig som mulig, ettersom mennesker med tidlige MR -endringer før nevrologiske symptomer utvikler seg har bedre utfall med terapi. Periodiske revurderinger og justeringer av tjenester bør gjøres for alle barn og voksne. Ytterligere medisinske, sosiale og / eller profesjonelle tjenester kan være nødvendig, inkludert spesialiserte opplæringsprogrammer.

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) for behandling av noen mennesker, spesielt gutter eller ungdom med tegn på skade på sentralnervesystemet, som er på et tidlig stadium av sykdommen og ikke har nevrologiske symptomer, i er for tiden standard for omsorg og en eksisterende effektiv metode for å stoppe utviklingen av nevrologisk symptomer i barndommen.

Hematopoietiske stamceller er spesielle celler som finnes i beinmargen som vokser eller modnes til forskjellige celletyper. Med allo-HSCT mottar folk hematopoietiske stamceller fra en frisk person som kalles en donor. En rekke studier de siste to tiårene har vist at HSCT stopper progresjon av nevrologisk sykdom med adrenoleukodystrofi, selv om det ikke forbedrer binyrene feil. HSCT er en alvorlig medisinsk prosedyre med betydelige farer. Siden allogen HSCT bare er effektiv i de tidlige stadiene av sykdommen, er det hensiktsmessig at screening for nyfødte utvides til alle tilstander og at alle gutter som er diagnostisert med ALD har hjernediagnostikk på nytt MR og regelmessig oppfølging nevrolog.

Adrenoleukodystrofi prognose

Langtidsutsikter (prognose) for pasienter som er rammet av X-koblet adrenoleukodystrofi, avhenger av den spesifikke typen sykdom som hver av dem lider av. Den cerebrale sykdomsformen hos barn er progressiv. Gutter med denne sykdomsformen dør ofte i løpet av få år etter symptomdebut. Andre former for adrenoleukodystrofi er mindre alvorlige. Sykdommen hos disse menneskene kan utvikle seg sakte eller ikke påvirke en persons levetid i det hele tatt.