Síndrome de Werner: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a síndrome de Werner?

Síndrome de Werner (ou progeria adulta) É uma doença rara e progressiva caracterizada pelo aparecimento de um envelhecimento invulgarmente acelerado (Progeria). Embora o transtorno geralmente seja reconhecido na terceira ou quarta década de vida, certas características estão presentes desde a adolescência até o início da idade adulta.

Pessoas com síndrome de Werner têm uma taxa de crescimento lenta e o crescimento para na puberdade. Como resultado, os pacientes são de baixa estatura e baixo peso em comparação com sua altura. Aos 25 anos, os pacientes com essa condição geralmente apresentam envelhecimento precoce (envelhecimento) e queda prematura de cabelo no couro cabeludo (alopecia). Conforme a doença progride, anormalidades adicionais incluem perda de uma camada de gordura sob a pele (tecido adiposo subcutâneo); perda severa (atrofia) do tecido muscular em certas áreas do corpo; e alterações degenerativas na pele, especialmente na face, antebraços e mãos, e pernas e pés (extremidades distais). Devido a alterações degenerativas que afetam a área facial, pessoas com síndrome de Werner podem têm olhos excepcionalmente salientes, nariz em formato de bico ou comprimido e / ou outra característica facial anomalias.

A síndrome de Werner também pode ser caracterizada pelo desenvolvimento de uma voz aguda característica; anormalidades oculares, incluindo turvação prematura do cristalino do olho (senil bilateral catarata); e alguns defeitos endócrinos, como disfunção ovariana em mulheres ou disfunção testicular em homens (hipogonadismo) ou produção anormal hormônio insulinapâncreas e resistência a insulina (diabetes mellitus não dependente de insulina / diabetes tipo 2). Além disso, os pacientes com síndrome de Werner podem desenvolver espessamento progressivo e perda de elasticidade das paredes arteriais (arteriosclerose). Os vasos sanguíneos afetados geralmente incluem artérias que transportam sangue rico em oxigênio (oxigenado) para o músculo cardíaco (artérias coronárias). Algumas pessoas também podem ser suscetíveis a desenvolver certos tumores benignos ou malignos. Arteriosclerose progressiva, neoplasias malignas e / ou distúrbios relacionados podem levar a complicações potencialmente fatais por volta da quarta ou quinta década vida. A síndrome de Werner é herdada de forma autossômica recessiva.

sinais e sintomas

As crianças com a síndrome de Werner costumam parecer excepcionalmente magras e apresentam uma taxa de crescimento incomumente lenta no final da infância. Além disso, não há surto de crescimento comumente visto na adolescência. Os pacientes atingem sua altura final por volta dos 13 anos de idade. No entanto, o crescimento adulto pode ser alcançado logo aos 10 anos ou aos 18 anos. O peso também é incomumente pequeno, mesmo quando comparado à baixa estatura.

Antes dos 20 anos, a maioria das pessoas com síndrome de Werner apresenta envelhecimento precoce e descoloração do cabelo no couro cabeludo. Por volta dos 25 anos, as pessoas podem apresentar perda prematura de cabelo no couro cabeludo (alopecia), bem como perda de sobrancelhas e cílios. Além disso, os pelos nas axilas (pelos nas axilas), na área púbica e no tronco podem ser excepcionalmente esparsos ou ausentes. De acordo com relatos na literatura médica, a queda de cabelo observada em pacientes com síndrome de Werner pode ser secundária à disfunção ovariana em mulheres ou testículos em homens (hipogonadismo), um estado endócrino associado a crescimento e desenvolvimento sexual insuficientes. Homens e mulheres com síndrome de Werner podem sofrer de hipogonadismo. Como resultado, os homens afetados geralmente têm um pênis incomumente pequeno e testículos pequenos. Algumas mulheres com essa condição podem não desenvolver características sexuais secundárias (por exemplo, o aparecimento de pelos nas axilas e no púbis, desenvolvimento das mamas, menstruação) e genital pouco desenvolvido órgãos. Em outras mulheres doentes, a menstruação pode ser escassa e irregular. A maioria das pessoas com essa condição pode ser infértil devido ao hipogonadismo. No entanto, há relatos na literatura confirmando que alguns homens e mulheres doentes se reproduzem.

Além de envelhecimento prematuro e queda de cabelo, pessoas com síndrome de Werner são propensas a outras alterações degenerativas progressivas, incluindo

• perda gradual da camada de gordura sob a pele;
• perda severa (atrofia) dos músculos dos braços, pernas e pés;
• perda total prematura de densidade óssea (osteoporose), uma condição que pode causar ou contribuir para a fratura após um pequeno trauma.

Anormalidades dentais também podem estar presentes, incluindo desenvolvimento anormal e perda prematura do dente. Cerca de um terço dos pacientes com síndrome de Werner também apresentam um acúmulo anormal de sais de cálcio (calcificação) e endurecimento associado de tecidos moles (por exemplo, ligamentos, tendões), especialmente cotovelos, joelhos e tornozelos. Além disso, devido à atrofia progressiva das cordas vocais, a maioria dos pacientes com essa doença desenvolve uma voz aguda. Em outros casos, a voz pode ser rouca ou incomumente rouca.

Por volta dos 25 anos, os pacientes com síndrome de Werner também desenvolvem alterações cutâneas progressivas, especialmente na área do rosto, antebraços e mãos, bem como nas pernas e pés (distal membros). Por exemplo, há uma perda (atrofia) da pele em áreas com esgotamento do tecido adiposo, conjuntivo e muscular, que resulta em áreas excepcionalmente brilhantes, lisas ou endurecidas da pele que podem aderir à superfície tecidos. Úlceras abertas podem se desenvolver na área afetada devido à diminuição do suprimento de sangue oxigenado aos tecidos (isquemia). As úlceras podem ser crônicas e de cicatrização lenta. Úlceras profundas ao redor do tendão de Aquiles e, menos comumente, nos cotovelos são muito características da síndrome de Werner.

Muitas pessoas com síndrome de Werner também apresentam anormalidades cutâneas adicionais. A pele das mãos e pés pode apresentar hiperpigmentação ou hipopigmentação e / ou aumento anormal certos pequenos vasos sanguíneos subjacentes, causando vermelhidão correspondente (telangiectasia). Além disso, a pele das palmas das mãos, solas dos pés e sobre algumas articulações proeminentes, como cotovelos e joelhos, pode tornam-se anormalmente espessados ​​(hiperceratose) e tendem a desenvolver úlceras devido à destruição da superfície tecidos.

Devido às alterações atróficas na pele e nos tecidos subjacentes da área facial, os pacientes podem ter uma aparência "comprimida" característica da face, incluindo:

• olhos excepcionalmente protuberantes;
• orelhas duras que perderam a elasticidade;
• nariz fino em forma de bico e achatado.

Grisalhos prematuros e queda de cabelo dão uma aparência distinta. De acordo com relatos na literatura médica, a maioria dos pacientes com síndrome de Werner desenvolve envelhecimento prematuro por volta dos 30 a 40 anos.

A síndrome de Werner também é geralmente caracterizada pelo início prematuro de senilidade catarata, condição em que há perda de transparência das lentes dos olhos. Em pessoas com síndrome de Werner, a catarata geralmente afeta ambos os olhos (bilateral) e ocorre repentinamente durante a terceira ou quarta década de vida. (A catarata senil geralmente se desenvolve em pessoas com mais de 50 anos). Em alguns casos, pode haver outras anormalidades nos olhos, como um acúmulo de depósitos de cálcio na área clara em frente aos olhos (calcificação da córnea), inflamação das camadas média e interna dos olhos (coriorretinite), degeneração das células nervosas (bastonetes e cones) da retina, responsivo à luz (retinite pigmentosa), e / ou degeneração progressiva da região central da retina (degeneração macular senil / relacionada à idade degeneração macular). O grau de deficiência visual associada depende da gravidade e / ou combinação das anormalidades oculares presentes.

Aproximadamente 70 por cento das pessoas afetadas desenvolveram não dependentes de insulina (ou tipo 2) diabetes. O diabetes mellitus não insulino-dependente é um distúrbio metabólico caracterizado pela resistência à ação hormônio insulina e secreção anormal de insulina pâncreas, o que leva a um aumento no nível de açúcar simples (glicose) no sangue. (A insulina regula o nível glicose no sangue, promovendo o movimento da glicose nas células para obter energia.) Esta forma de diabetes geralmente se desenvolve em pessoas saudáveis ​​entre 50 e 60 anos. No entanto, em pacientes com síndrome de Werner, a condição pode se manifestar por volta dos 35 anos de idade. Os pacientes podem não ter sintomas evidentes no momento do diagnóstico ou podem ter maior frequência de micção (poliúria), sede excessiva (polidipsia), aumento da fome (polifagia) e / ou outras características sintomas. Além disso, as pessoas com essa forma de diabetes podem estar predispostas ao coma diabético devido à redução drástica dos níveis de fluidos em suas células (coma diabético hiperosmolar). De acordo com relatos na literatura médica, embora o diabetes mellitus insulino-dependente possa estar associado a certas complicações de longo prazo, como danos nos nervos (neuropatia diabética), função renal prejudicada (nefropatia diabética) e danos aos vasos sanguíneos da retina (Retinopatia diabética), nenhuma dessas complicações foi relatada em pacientes com síndrome de Werner.

A síndrome de Werner também é caracterizada por espessamento severo, progressivo e frequentemente disseminado e perda de elasticidade nas paredes das artérias (arteriosclerose). Algumas artérias afetadas podem ter acúmulos anormais de depósitos de cálcio no revestimento médio das artérias e destruição progressiva e substituição das fibras musculares e elásticas das artérias por tecido fibroso (arteriosclerose Menckeberg). As artérias afetadas por esta forma de arteriosclerose podem incluir aquelas que transportam ricas em oxigênio sangue para o músculo cardíaco (artérias coronárias) ou certas artérias nas pernas (doença periférica embarcações). A arteriosclerose dos vasos sanguíneos periféricos pode causar ou piorar a perda de pele (atrofia) e a ulceração (ulceração). Além disso, depósitos anormais de cálcio podem se acumular em certas válvulas cardíacas, como a válvula localizada onde a artéria principal está corpo (aorta) sai da câmara inferior esquerda do coração (válvula aórtica), e uma válvula localizada entre as câmaras superior e inferior esquerda do coração (mitral válvula). A arteriosclerose progressiva pode levar a:

• episódios de dor no peito devido ao fornecimento insuficiente de oxigênio ao músculo cardíaco (ataques angina de peito);
• incapacidade progressiva do coração para bombear sangue de forma eficiente para os pulmões e o resto do corpo (insuficiência cardíaca);
• perda localizada do músculo cardíaco causada por uma violação de seu suprimento de sangue (infarto do miocárdio ou ataque cardíaco);
• e / ou outras complicações potencialmente fatais.

Pacientes com síndrome de Werner também têm uma predisposição aumentada ao câncer. As neoplasias mais comuns na síndrome de Werner são câncer de tireoideseguido pelo câncer das células produtoras de pigmento da pele e das membranas mucosas (maligno melanoma), câncer das membranas protetoras que cercam o cérebro e a medula espinhal (meningioma), tumores que surgem dentro de tecidos moles e ossos (sarcomas e osteossarcomas), sarcomas de tecidos moles, tumores ósseos primários e leucemia / mielodisplasia.

Devido ao progressivo aterosclerose, neoplasias malignas e / ou outras doenças relacionadas, muitos pacientes com síndrome de Werner podem apresentar complicações com risco de vida por volta da quarta ou quinta década de vida.

Causas

A síndrome de Werner é transmitida de maneira autossômica recessiva. Traços humanos, incluindo doenças genéticas clássicas, são o produto da interação de dois genes, um do pai e outro da mãe.

Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda um gene anormal de cada um dos pais. Se uma pessoa recebe um gene normal e um gene anormal para uma doença, ela será portadora da doença, mas geralmente assintomática. O risco de ambos os pais portadores transmitirem o gene anormal e, portanto, terem um filho doente é de 25% em cada gravidez. O risco de ter um filho portador, como um pai, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Os pais de algumas pessoas com síndrome de Werner eram próximos no sangue (parentes de sangue). Nestes casos, se ambos os pais são portadores do mesmo gene da doença, existe um maior que geralmente, o risco de que seus filhos possam herdar dois genes de doenças necessários para o desenvolvimento doenças.

A síndrome de Werner é causada por alterações anormais (patológicas) (mutações) em um gene WRN. Mais de 80 mutações genéticas diferentes foram identificadas em pessoas com esta doença WRN.

WRN o gene codifica uma proteína chamada helicase, sugerindo que o metabolismo do DNA prejudicado está envolvido no envelhecimento prematuro observado em pessoas com essa doença. O metabolismo se refere aos processos químicos que ocorrem nos tecidos do corpo. O DNA ou ácido desoxirribonucléico carrega o código genético nas células, tem uma estrutura em escada em espiral e é formado por cadeias de grupos químicos específicos. Acredita-se que as proteínas "helicase" do DNA ajudem a desenrolar o DNA durante certas ações celulares, como o reparo DNA danificado e a divisão de cromossomos idênticos (segregação cromossômica) em duas "células filhas" durante a divisão e reprodução células. Os pesquisadores sugerem que a síndrome de Werner ocorre devido à perda completa da função da proteína helicase codificada por WRN gene. A função específica da proteína helicase na prevenção do envelhecimento prematuro permanece obscura.

No entanto, em estudos de laboratório (in vitro) de amostras de células da pele (fibroblastos humanos em cultura), os pesquisadores demonstraram que as células humanas sem doença podem se reproduzir cerca de 60 vezes ("dobrando a população"), enquanto os fibroblastos com síndrome de Werner podem reproduzir apenas cerca de 20 uma vez. Com base nesses resultados, alguns pesquisadores sugeriram que WRN é essencialmente um "gene de contagem" que regula o número total de vezes que as células humanas podem se dividir e se reproduzir. Esses pesquisadores sugerem que as mutações genéticas WRN pode levar à inibição prematura dos processos de replicação (síntese) do DNA e à senescência celular precoce - eventos que geralmente ocorrem mais tarde em células humanas de envelhecimento normal.

Os pesquisadores também observaram uma alta incidência de anormalidades cromossômicas (como translocações acidentais) em células cutâneas cultivadas (fibroblastos) e leucócitos cultivados (linfócitos) obtidos de certas linhas celulares (clones) em pessoas com a síndrome Werner. Esses achados (às vezes chamados de "mosaicismo multitranslocação") sugerem que a "quebra do cromossomo" pode ser uma característica ou desempenhar um papel no processo da doença. No entanto, as implicações específicas de tais descobertas permanecem desconhecidas e mais pesquisas são necessárias.

Populações afetadas

A síndrome de Werner é uma doença rara que afeta igualmente homens e mulheres. Uma vez que o distúrbio foi descrito pela primeira vez na literatura médica em 1904 (O. Werner), mais de 800 casos foram relatados. A incidência da doença é estimada entre 1 e 20 por milhão de pessoas. Embora certas características associadas estejam presentes durante a infância, puberdade e tenra idade, o transtorno é mais frequentemente diagnosticado na terceira ou quarta década de vida.

Distúrbios sintomáticos

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da síndrome de Werner. As comparações podem ser úteis para o diagnóstico diferencial:

• Progeria (Síndrome de Hutchinson-Guildford ou síndrome do envelhecimento prematuro) é uma doença infantil muito rara, caracterizada por envelhecimento prematuro, baixa estatura e características faciais. Os principais sintomas do transtorno estão relacionados ao processo de envelhecimento. Crianças com síndrome de Hutchinson-Guildford envelhecem muito rapidamente e sofrem de distúrbios da idade avançada em uma idade jovem. Por volta dos 10 anos de idade, a maioria das crianças com Síndrome do Envelhecimento Prematuro atinge a altura de uma criança de 3 anos de idade média. A artrite é comum e afeta as articulações ósseas durante a infância e a adolescência.
• Síndrome de Gottron (acrogéria) é uma forma hereditária leve de envelhecimento prematuro (progéria), caracterizada por braços e pernas anormalmente pequenos com pele fina e delicada. Desde a infância, as crianças com o transtorno parecem ser mais velhas do que sua idade real. A pele dos braços e pernas é excepcionalmente fina e parece um pergaminho. As mãos e os pés permanecem anormalmente pequenos na idade adulta.
• Síndrome de De Barcy - uma doença rara transmitida por um traço genético autossômico recessivo. As principais características incluem degeneração do tecido elástico da pele (elastólise), involuntária movimento dos braços e pernas (atetose), turvação da córnea dos olhos, orelhas grandes e salientes e perda de músculos tom. Outros sintomas podem incluir flexibilidade incomum em pequenas articulações, testa proeminente e / ou baixa estatura. A perda de elasticidade da pele leva ao envelhecimento e enrugamento.
• Síndrome de Mulwichill-Smith - uma doença hereditária extremamente rara associada ao envelhecimento prematuro. É caracterizada por baixa estatura, cabeça pequena (microcefalia), envelhecimento da face, perda de camadas de gordura sob a pele, várias manchas senis na pele (nevi), perda de audição e / ou sistema imunológico prejudicado. Esta doença pode ocorrer durante a infância ou adolescência. A síndrome de Mulwichill-Smith é descrita em apenas quatro pessoas na literatura médica.
• Síndrome de Tempestade - uma doença hereditária extremamente rara associada ao envelhecimento prematuro e doença cardíaca. Outros sintomas durante a adolescência podem incluir perda de sobrancelhas e cílios e cabelo fino e grisalho no couro cabeludo. A pele das mãos e do rosto fica tensa e enrugada. Algumas pessoas também sentem dor e disfunção articular.
• Defeito do fator de crescimento combinado (Síndrome de Werner devido a uma deficiência combinada de fatores de crescimento) é uma doença hereditária extremamente rara. Os sintomas desse transtorno são semelhantes aos da síndrome de Werner e incluem perda de camadas de gordura nos braços e nas pernas, nariz em forma de bico, maxilar pequeno e / ou boca estreita. Outros sintomas podem incluir disfunção articular, pés chatos e pele fina e rígida.
• Síndrome de Rothmund-Thomson - uma doença hereditária da pele caracterizada por vermelhidão anormal da pele causada pelo bloqueio de pequenos vasos sanguíneos (capilares). A maioria das pessoas com síndrome de Rothmund-Thomson tem baixa estatura, perda de massa muscular e pele vermelha. Algumas pessoas são anormalmente sensíveis à luz (fotossensibilidade) e podem desenvolver catarata durante a adolescência. Outros sintomas podem incluir unhas e dentes subdesenvolvidos, mãos e pés anormalmente pequenos, polegares deformados ou ausentes e / ou cabelos grisalhos raros e prematuros, ou calvície.

Diagnóstico

Em alguns casos, a síndrome de Werner pode ser reconhecida clinicamente já por volta dos 15 anos de idade com base em uma avaliação clínica cuidadosa, característica achados físicos (por exemplo, nenhum surto de crescimento durante a puberdade, baixa estatura, baixo peso) e consideração cuidadosa da história do paciente e famílias. No entanto, a doença muitas vezes não pode ser reconhecida ou confirmada até a terceira ou quarta década de vida após certos sintomas característicos terem sido observados e sinais (por exemplo, envelhecimento prematuro e perda de cabelo, voz característica, perda de tecido subcutâneo, atrofia muscular, alterações na pele, catarata senil bilateral e etc.).

Estudos de imagem especializados e testes laboratoriais podem ser realizados para detectar, confirmar ou caracterizar certas anomalias potencialmente associadas a doenças. Por exemplo, oftalmologistas (oftalmologistas) podem monitorar regularmente pacientes quanto ao desenvolvimento de catarata usando certas medidas, como usar um instrumento especial que permite visualizar o interior dos olhos (oftalmoscópio). Quando a catarata é encontrada, um microscópio iluminado (lâmpada de fenda) pode ser usado para examinar o estruturas das partes anteriores dos olhos, o que permite aos oftalmologistas determinar a localização específica e o grau de catarata.

Testes adicionais podem incluir o monitoramento dos níveis de açúcar no sangue para garantir uma rápida detecção de diabetes mellitus, varreduras ósseas e exames de sangue para osteoporose e / ou outros pesquisar. Além disso, exames cardíacos cuidadosos e monitoramento contínuo (por exemplo, exames clínicos, raios-X estudos, exames cardíacos especializados) para avaliar as anormalidades cardiovasculares associadas e determinar o tratamento apropriado doenças. Os indivíduos com síndrome de Werner também devem ser monitorados regularmente, conforme necessário, para garantir a detecção imediata e o tratamento adequado. certas neoplasias malignas ou tumores benignos que podem surgir em conexão com a doença (por exemplo, osteossarcoma, meningioma).

Em alguns casos, testes laboratoriais especializados podem ser realizados em células cultivadas pele (fibroblastos) de pacientes doentes, mostrando replicação anormalmente reduzida da síndrome de fibroblastos Werner. Avaliação da composição cromossômica (cariótipo) em núcleos de fibroblastos cultivados e alguns leucócitos (linfócitos) podem revelar uma alta frequência de certos rearranjos cromossômicos (mosaicismo de heterogêneos translocações). Além disso, de acordo com vários pesquisadores, os testes de urina podem revelar níveis elevados de ácido hialurônico, um complexo carboidrato que está presente nos espaços entre certas células (espaços intercelulares) em certos conectivos tecidos. As implicações desta descoberta não são compreendidas.

A confirmação do diagnóstico clínico da síndrome de Werner pode ser obtida por exame molecular do gene WRN. Sequenciamento de genes moleculares WRN para identificar mutações que causam doenças, bem como pesquisas bioquímicas para quantificar a quantidade de proteína WRNproduzido por células está disponível em uma base clínica.

Tratamentos padrão

O tratamento para a síndrome de Werner se concentra nos sintomas específicos que cada pessoa experimenta. O tratamento da doença pode exigir um esforço coordenado de uma equipe de especialistas que pode exigir um planejamento sistemático e abrangente do tratamento da vítima. Esses profissionais podem incluir terapeutas; médicos que diagnosticam e tratam doenças do esqueleto, músculos, articulações e outros tecidos relacionados (ortopedistas); médicos que diagnosticam e tratam patologias do coração e seus principais vasos sanguíneos; oftalmologistas (oftalmologistas); médicos envolvidos no diagnóstico e tratamento de doenças do sistema endócrino (endocrinologistas); e / ou outros profissionais de saúde.

Os tratamentos específicos para pacientes com síndrome de Werner são sintomáticos e de suporte. De acordo com relatos na literatura médica, diabetesgeralmente é leve e muitas vezes pode ser tratada com mudanças dietéticas e ingestão medicamentos apropriados por via oral para reduzir os níveis elevados de açúcar no sangue (glicose) (hipoglicemiante oral drogas).

Em pacientes com catarata, o tratamento pode incluir a remoção cirúrgica do cristalino turvo e implantação de uma lente de substituição (lente intraocular) ou prescrição de óculos corretivos ou lentes de contato. Alguns médicos relatam que os pacientes com síndrome de Werner podem ter um risco significativamente aumentado de separação camadas da ferida cirúrgica (deiscência da ferida) e / ou outras complicações (por exemplo, descompensação endotelial córnea). Portanto, esses médicos recomendam tomar precauções especiais durante esses procedimentos cirúrgicos. procedimentos (por exemplo, fazer pequenas incisões cirúrgicas, evitando tópicos ou sistêmicos cortisona).

Em pacientes com síndrome de Werner, as medidas para o tratamento da arteriosclerose e anomalias cardiovasculares associadas são sintomáticas e de suporte. Por exemplo, em pacientes com ataques de dor no peito devido ao fornecimento insuficiente de oxigênio ao músculo cardíaco (ataques angina) o tratamento pode incluir o uso de certos medicamentos que podem ajudar a minimizar ou controlar tais sintomas.

Se tumores benignos ou malignos se desenvolverem em conexão com a síndrome de Werner, as medidas de tratamento apropriadas podem variar dependendo do tipo específico de tumor presente; tumor benigno ou maligno; tipo, estágio e / ou grau da doença; e / ou outros fatores. Dependendo de tais fatores, os tratamentos podem incluir cirurgia, o uso de certos medicamentos anticâncer (quimioterapia), radioterapia e / ou outras medidas.

O aconselhamento genético é recomendado para pacientes com síndrome de Werner e suas famílias.

Previsão

O prognóstico é desfavorável. A expectativa de vida média dos pacientes com síndrome de Werner é de 46 anos. A morte geralmente ocorre entre as idades de 30-50 devido a aterosclerose ou tumores malignos. A administração médica habilidosa de um paciente pode aumentar sua expectativa de vida; Foi descrito um paciente que viveu até 68 anos e morreu de insuficiência cardíaca aguda.