Smrteľná rodinná nespavosť: čo to je, príčiny, symptómy, liečba

Čo je smrteľná familiárna nespavosť?

Smrteľná rodinná nespavosť - zriedkavé genetické degeneratívne ochorenie mozgu. Je charakterizovaná neschopnosťou spať (nespavosť), ktorá môže byť spočiatku mierna, ale postupne sa zhoršuje, čo vedie k výraznému telesnému a duševnému postihnutiu. U postihnutých osôb sa môže vyvinúť aj dysfunkcia autonómneho nervového systému, časti nervového systému, ktorá riadi nedobrovoľné alebo automatické telesné procesy - procesy, ktoré sa dejú bez zásahu človeka, ako napríklad regulácia telesnej teploty, potenie, dýchania alebo regulácia frekvencie tlkot srdca.

Špecifické pozorované symptómy závisia od časti autonómneho nervového systému postihnutej chorobou. Vo všetkých prípadoch je smrteľná rodinná nespavosť spôsobená abnormálnym variantom priónovo príbuzného proteínu (PRPN), aj keď sa niekedy porucha vyskytuje náhodne, bez génového variantu PRPN

(sporadická fatálna nespavosť). Gene PRNP reguluje produkciu ľudského priónového proteínu. Zmeny v tomto géne vedú k tvorbe priónového proteínu nepravidelného tvaru, ktorý je pre telo toxický.

Pri smrteľnej rodinnej nespavosti sa prióny hromadia hlavne v mozgovom talame. To vedie k progresívnej strate nervových buniek (neurónov) a rôznych symptómov spojených s touto poruchou. Neexistuje žiadny liek, ale vedci skúmajú spôsoby, ako túto chorobu najlepšie liečiť a zvládať.

Ochorenie je klasifikované ako prenosná spongiformná encefalopatia (TSE) alebo priónová choroba. Priónové choroby sú spôsobené akumuláciou nesprávne zložených priónových proteínov v mozgu. Dve ďalšie priónové choroby Creutzfeldt-Jakobova choroba a Gerstmann-Straussler-Scheinker syndróm, môžu tiež vyplývať z génových variácií PRNPaj keď niektoré priónové choroby sa vyskytujú bez genetickej variácie. Priónové poruchy sú typicky charakterizované dlhou inkubačnou dobou a krátkym klinickým trvaním, čo znamená, že abnormálne prióny sa môžu hromadiť mnoho rokov (dlhá inkubačná doba), ale akonáhle začnú príznaky, porucha rýchlo zhoršuje sa.

príznaky a symptómy

Charakteristickým príznakom ochorenia je progresívna nespavosť. Nespavosť často začína v strednom veku, ale môže sa stať aj skôr alebo neskôr v živote. Nespavosť môže byť spočiatku mierna, ale potom sa to zhoršuje, chorý človek začína čoraz menej spať. Nespavosť zvyčajne začína náhle a môže sa rýchlo zhoršiť v priebehu niekoľkých nasledujúcich mesiacov. Keď je spánok dosiahnutý, môžu sa objaviť živé sny. Nedostatok spánku vedie k telesnému a duševnému zhoršeniu a choroba nakoniec prechádza do kómy a smrti.

Aj keď je nespavosť zvyčajne prvým symptómom, niektorí ľudia môžu mať progresívnu demenciu, ktorá spôsobuje problémy s myslením, kogníciou, pamäťou, jazykom a správaním. Príznaky môžu byť spočiatku jemné a môžu zahŕňať:

• neúmyselná strata hmotnosti;
• zábudlivosť;
• nepozornosť;
• problémy s koncentráciou;
• problémy s rečou.

Nakoniec sa vyskytnú epizódy zmätenosti alebo halucinácie.

Niektorí pacienti môžu mať dvojité videnie (diplopia) alebo abnormálne ostré pohyby očí (nystagmus). Môžu nastať problémy s prehĺtaním (dysfágia) alebo nezrozumiteľnou rečou (dyzartria). Niektorí ľudia majú v priebehu času problémy s koordináciou dobrovoľných pohybov (ataxie). Môžu sa vyvinúť aj abnormálne pohyby, vrátane chvenia alebo zášklbov, mimovoľné krátkodobé (až 0,1 s) kontrakcie určitých svalov (myoklonus) alebo Parkinsonove symptómy.

Často sa objavujú ďalšie príznaky spojené s dysfunkciou autonómneho nervového systému. Špecifické symptómy sa môžu líšiť od jednej osoby k druhej v závislosti od konkrétnej časti autonómneho nervového systému. Bežné príznaky môžu zahŕňať;

• horúčka;
• búšenie srdca (tachykardia);
• vysoký krvný tlak (arteriálna hypertenzia);
• zvýšené potenie (hyperhidróza);
• zvýšená produkcia sĺz;
• zápcha;
• kolísanie telesnej teploty;
• sexuálna dysfunkcia, vrátane erektilná dysfunkcia.

Úzkosť a depresia sú tiež bežnými nálezmi.

Príčiny

Ochorenie je spôsobené abnormálnym variantom (génová mutácia) génu PRNP. Gény poskytujú pokyny na výrobu bielkovín, ktoré hrajú dôležitú úlohu v mnohých telesných funkciách. Keď dôjde k génovej mutácii, proteínový produkt môže byť defektný, neúčinný, chýbajúci alebo nadprodukovateľný. V závislosti od funkcie konkrétneho proteínu môže ovplyvniť mnoho systémov v tele, vrátane mozgu.

V zriedkavých prípadoch zmena (variácia) v géne PRPN u ľudí s fatálnou familiárnou nespavosťou sa vyskytuje spontánne bez rodinnej anamnézy poruchy. Toto sa nazýva de novo alebo nová mutácia. Génové zmeny nastávajú iba počas tvorby vajíčka alebo spermií u konkrétneho dieťaťa a žiadny iný člen rodiny nebude ovplyvnený. Porucha zvyčajne nie je dedičná alebo „prenášaná“ zdravým rodičom. Osoba, ktorá má tento variant de novo, by však mohla prenášať variantný gén na svoje potomstvo autozomálne dominantným spôsobom.

Genetické choroby sú definované kombináciou génov pre špecifický znak, ktoré sa nachádzajú na chromozómoch prijatých od otca a matky. Dominantné dedičné poruchy sa vyskytujú vtedy, keď je na výskyt poruchy potrebná iba jedna kópia abnormálneho génu. Abnormálny gén môže byť zdedený od jedného z rodičov, alebo môže byť dôsledkom novej mutácie (zmeny génu) u postihnutej osoby. Riziko prenosu abnormálneho génu z postihnutého rodiča na potomstvo je 50% pri každom tehotenstve bez ohľadu na pohlavie dieťaťa.

U niektorých ľudí sa vyvinie fatálna nespavosť bez zmeny génu PRPN. Hovorí sa, že títo jedinci majú sporadickú fatálnu nespavosť, a hoci ide o negenetickú formu fatálnej rodinnej nespavosti, základný faktor jej vývoja nie je známy. Sporadická fatálna nespavosť sa teda vyskytuje náhodou, oveľa menej často ako smrteľná nespavosť.

PRNP gén vytvára proteín nazývaný priónový proteín, príp PrP. Presná funkcia PrP v tele nie je úplne objasnená. Vďaka génovému variantu však produkovaný PrP vyvíja abnormálny trojrozmerný tvar, ktorý je jednoducho opísaný ako „nesprávne zložený“. Zrútený PrP je toxický pre telo, najmä pre bunky nervového systému. Pri chorobe sa nesprávne zložený PrP nachádza hlavne v talame, hlbokej štruktúre vo vnútri mozgu, ktorý pomáha regulovať mnohé telesné funkcie vrátane spánku, chuti do jedla a teploty telo. Pretože sa nesprávne zložený PrP hromadí v talame, vedie k postupnej deštrukcii nervových buniek (neurónov), čo vedie k symptómom poruchy. Pri skúmaní pod mikroskopom sa môže poškodenie mozgového tkaniva javiť ako špongiové diery alebo štrbiny.

Termín „prión“ bol vytvorený na označenie „proteínového infekčného agens“ na vysvetlenie prenosnej povahy priónových chorôb. Rozsiahly výskum ukázal, že prión je v skutočnosti nesprávne zložený PrP. Je však dôležité vedieť, že smrteľná rodinná nespavosť nie je nákazlivá v tradičnom zmysle, ako jediný spôsob prenos priónovej choroby na zdravého človeka - priamym vystavením chorému mozgovému tkanivu, prípadne požitím resp injekcie. Ak sa u človeka bez základnej genetickej chyby vyvinie priónová choroba, hovorí sa o „získanej“ forme. Napríklad variant Creutzfeldt-Jakobovej choroby pochádza zo Spojeného kráľovstva, keď ľudia jedli hovädzie mäso kontaminované priónmi. Menej známym príkladom je kuru. Kuru je takmer vyhynutá priónová choroba, ktorá má pôvod v Papue -Novej Guinei.

Ovplyvnené populácie

Smrteľná rodinná nespavosť je extrémne zriedkavý stav. Presná frekvencia a prevalencia poruchy nie je známa. Sporadická forma ochorenia, známa ako sporadická fatálna nespavosť, je extrémne zriedkavá a v lekárskej literatúre bola zaznamenaná iba u dvoch desiatok ľudí. Celkovo priónové poruchy postihujú približne 1 z 1 000 000 miliónov ľudí z celkovej populácie ročne. Verí sa, že genetické priónové choroby predstavujú asi 15% všetkých ľudí s priónovými chorobami. Pretože zriedkavé choroby sú často nesprávne diagnostikované alebo nesprávne diagnostikované, je ťažké určiť ich skutočný výskyt v bežnej populácii. Ochorenie postihuje rovnako mužov aj ženy. Priemerný vek na začiatku ochorenia je 45-50 rokov, aj keď sa opísané ochorenie vyskytuje u dospievajúcich a starších ako 70 rokov. Ochorenie bolo popísané v populáciách na celom svete.

Diagnostika

Diagnóza je založená na identifikácii charakteristických symptómov, podrobnej anamnéze, starostlivom klinickom vyhodnotení a rôznych špecializovaných testoch.

- Klinické testovanie a vyšetrenie.

V niektorých prípadoch môže diagnózu potvrdiť molekulárne genetické testovanie. Molekulárne genetické testovanie môže odhaliť abnormálny variant v géne PRPN, je známe, že spôsobuje poruchu, ale takéto testovanie je k dispozícii iba ako diagnostická služba v špecializovaných laboratóriách. Vo všetkých prípadoch ochorenia bude detegovaný patologický variant PRNP.

Polysomnografiu, tiež nazývanú testovanie spánku, je možné vykonať na postihnutých jedincoch s cieľom nájsť skrátený čas spánku a ťažkosti s prechodom cez rôzne fázy spánku.

Pozitrónová emisná tomografia alebo PET sken je pokročilá zobrazovacia technika užitočná pri diagnostike smrteľnej rodinnej nespavosti. PET skeny vytvárajú 3D obrazy metabolickej aktivity mozgu a ako charakteristika ukazuje zníženie aktivity v talame (talamický hypometabolismus) zvláštnosť.

Medzi ďalšie pokročilé zobrazovacie techniky patrí počítačová tomografia (CT) a magnetická rezonancia (MRI). CT vyšetrenia nie sú vhodné na diagnostiku priónových chorôb, zatiaľ čo magnetická rezonancia môže pri skenovaní vykazovať určité abnormality. čo môže potvrdiť priónovú chorobu, aj keď jej použitie pri diagnostikovaní fatálnej nespavosti nie je dosť dobré charakterizovaný. MRI a CT vyšetrenia však môžu pomôcť vylúčiť iné stavy, ktoré môžu napodobňovať priónovú chorobu.

Lekári môžu tiež vykonať testy na zistenie prítomnosti proteínu 14-3-3. Je to normálny proteín, ktorý vzniká, keď nervové bunky odumrú. Niekedy je u ľudí s fatálnou nespavosťou hladina tohto proteínu v mozgovomiechovom moku (CSF) výrazne zvýšená. CSF je bezfarebná tekutina, ktorá obklopuje mozog a miechu a poskytuje im ochranu a podporu. Zvýšené hladiny 14-3-3 v CSF nie sú vždy zistené a normálne hladiny tohto proteínu nevylučujú ochorenie. Tau proteín je tiež často zvýšený v CSF pri priónovej chorobe, aj keď kvôli vzácnosti fatálnej familiárnej nespavosti nie je užitočnosť tau testovania pri chorobe úplne pochopená. Nedávno test s názvom RTQuIC (druhá generácia vibračne indukovanej metódy konverzie v reálnom čase) čas), ktorý pomáha detekovať nízke hladiny priónov v mozgovomiechovom moku, sa teraz používa v diagnostike priónové choroby

Štandardné ošetrenia

Na smrteľnú rodinnú nespavosť sa nedá vyliečiť. Liečba sa zameriava na liečbu špecifických symptómov, s ktorými sa každý človek stretáva. Liečba môže vyžadovať koordinované úsilie tímu špecialistov. Neurológovia, psychiatri, psychológovia, špecialisti na bolesť, sociálni pracovníci a ďalší poskytovatelia zdravotnej starostlivosti môžu potrebovať systematické a komplexné plánovanie liečby. Potrebná je aj psychosociálna podpora pre celú rodinu. Genetické poradenstvo sa odporúča postihnutým jednotlivcom a ich rodinám.

Neexistujú žiadne štandardizované liečebné protokoly ani pokyny pre chorých ľudí. Vzhľadom na vzácnosť ochorenia neexistujú žiadne liečebné štúdie, ktoré by boli testované na veľkej skupine pacientov. V lekárskej literatúre boli opísané rôzne spôsoby liečenia ako súčasť individuálnych prípadov alebo malých skupín pacientov.

Symptomatická liečba zahŕňa antikonvulzívne (antiepileptické) lieky na liečbu epilepsia alebo klonazepam na terapiu myoklonmi. Postihnutým možno odporučiť, aby prestali užívať akékoľvek lieky, ktoré zhoršujú zmätenosť, pamäť alebo nespavosť.