Martin-Bellov syndróm: čo to je, príznaky a symptómy, liečba, prognóza

všeobecné informácie

Syndróm Martina Bella (syndróm krehkého X) Je dedičné ochorenie charakterizované stredne ťažkou mentálnou retardáciou u chlapcov a dievčat. Postižení chlapci majú niekedy aj iné výrazné fyzické vlastnosti, vrátane veľkej hlavy, dlhej tváre, vystupujúce čelo a brada, odstávajúce uši a veľké semenníky, tieto znaky sa však časom vyvíjajú a môžu sa objaviť až po sexuálnej aktivite dozrievanie. Motorické a jazykové oneskorenia sú zvyčajne prítomné, ale postupom času sú čoraz evidentnejšie. Abnormality správania, vrátane autistického správania, sú spoločné pre obe pohlavia.

Fragile X syndróm bol nájdený u všetkých hlavných etnických skupín a rás a je spôsobený abnormalitou (mutáciou) v géne FMR1. FMR1 Je to gén umiestnený na chromozóme X, ktorý produkuje proteín nazývaný FMRP, ktorý je nevyhnutný pre správne fungovanie buniek. Tento syndróm je známy ako syndróm krehkého X, pretože ho majú niektorí ľudia táto porucha odhalila segment ich chromozómu X, ktorý sa zdal byť zlomený (aj keď nie úplne odpojený). Neskôr sa ukázalo, že gen 

FMR1 umiestnený presne tam, kde sa chromozóm X zdá byť „krehký“ u postihnutých osôb.

Chromozómy, ktoré sú prítomné v jadre ľudských buniek, nesú genetickú informáciu každého človeka. Bunky ľudského tela majú zvyčajne 46 chromozómov. Páry ľudských chromozómov sú očíslované od 1 do 22 a pohlavné chromozómy sú označené X a Y. Muži majú jeden chromozóm X a jeden Y, zatiaľ čo ženy majú dva chromozómy X. Každý chromozóm má krátke rameno označené „p“ a dlhé rameno označené „q“. Chromozómy sú ďalej rozdelené do mnohých očíslovaných pásiem. Napríklad „chromozóm Xq27.3“ označuje pás 27.3 na dlhom ramene chromozómu X, kde sa nachádza gén FMR1. Očíslované pruhy označujú umiestnenie tisícov génov prítomných na každom chromozóme.

Dominantné poruchy viazané na X, ako je syndróm krehkého X, sú spôsobené abnormálnym génom umiestneným na chromozóme X. Ženy s abnormálnym génom môžu byť postihnuté touto poruchou. Muži bývajú vážnejšie chorí ako ženy.

Je to absencia alebo vážne zníženie proteínu produkovaného genómom FMR1, FMRP, spôsobuje Martinov-Bellov syndróm. Génová mutácia FMR1 spôsobuje stratu alebo zníženie FMRP. Takmer všetci postihnutí jedinci majú nestabilitu v géne, čo má za následok zvýšenie počtu kópií časti génu nazývanej trinukleotidové opakovanie cytozín-guanín-guani (CHG). Ak sa opakuje viac ako 200, dochádza k abnormálnym chemickým zmenám FMR1, nazývaný metylácia. Rozšírenie oblasti opakovania CHG na viac ako 200 opakovaní sprevádzané metyláciou génu nazývaného „úplná mutácia“ spôsobuje stratu FMRP, čo vedie k syndrómu Martin-Bell. Ochorenie je častejšie u mužov a je u nich závažnejšie.

Mutácie v FMR1 neobvyklé v porovnaní s mutáciami nachádzajúcimi sa v iných génoch. Niektorí ľudia nesú 55 až 200 opakovaní CHG nazývaných „premutácie“, zvyčajne bez symptómov spojených s Martinovým-Bellovým syndrómom. Týmto ľuďom však hrozí, že budú mať deti alebo vnúčatá s Martinovým-Bellovým syndrómom, ako aj riziko, že budú mať dve deti poruchy vznikajúce v dospelosti, krehký syndróm tremor / ataxia spojený s X a primárny vaječník zlyhanie. Tieto choroby sa nazývajú poruchy súvisiace s FMR1. (Prečítajte si prosím časti „Príčiny a symptómy súvisiace s poruchami“ v tomto článku získať podrobnejšie vysvetlenia predbežných odhadov a stručný popis týchto porušení, Spojené s FMR1).

príznaky a symptómy

Martin-Bellov syndróm je charakterizovaný miernou mentálnou retardáciou u postihnutých mužov a žien. Fyzické vlastnosti u postihnutých mužov sú rôzne a môžu byť zrejmé až v puberte. Tieto príznaky môžu zahŕňať:

• veľká hlava;
• dlhá tvár;
• vyčnievajúce čelo a brada;
• vyčnievajúce uši;
• uvoľnené kĺby;
• veľké semenníky.

Ďalšie príznaky môžu zahŕňať:

• ploché nohy;
• časté ušné infekcie;
• nízky svalový tonus;
• dlhá úzka tvár;
• vysoké klenuté podnebie;
• zubné problémy;
• strabizmus;
• srdcové problémy vrátane prolapsu mitrálnej chlopne.

U niektorých pacientov sa môže prejaviť aj oneskorenie motorického vývoja, hyperaktivita, problémy so správaním, chôdza po špičkách a / alebo občasné záchvaty. Bežné je aj autistické správanie, ako je zlý očný kontakt, tlieskanie rukou a / alebo samostimulačné správanie. Motorické a jazykové oneskorenia sú zvyčajne prítomné, ale postupom času sú ešte evidentnejšie.

Príčiny

Ako bolo uvedené vyššie, syndróm Martina Bella (syndróm krehkého X) je spôsobený mutáciou génu FMR1umiestnené na chromozóme X na Xq27,3. Ľudia s krehkým X syndrómom majú takmer vždy (viac ako 99% prípadov) úplnú génovú mutáciu FMR1, čo znamená, že majú viac ako 200 opakovaní CHH a abnormálnu metyláciu génov. Metylácia je chemická zmena v DNA, ktorá nesie genetický kód génu, a abnormálna metylácia spojená so syndrómom Martin-Bell, vedie k tomu, že gén nie je schopný produkovať FMRP, proteín produkovaný génom FMR1, ktorý je potrebný pre normálne rozvoj.

V zriedkavých prípadoch niektorým pacientom so syndrómom chýba časť alebo celý gén FMR1 v dôsledku delécie DNA na chromozóme X, kde sa nachádza FMR1, a majú tento syndróm v dôsledku skutočnosti, že ich bunky neprodukujú FMRP. U mimoriadne zriedkavých pacientov s týmto ochorením sa zistilo, že majú mutáciu na jednej báze DNA (nazývanú bodové mutácie), čo má za následok chýbajúci alebo defektný FMRP. FMRP sa podieľa na vytváraní spojení medzi neurónmi (nervovými bunkami) v mozgu. Absencia alebo silná redukcia tohto proteínu vedie k symptómom Martin-Bellovho syndrómu.

Premutácie (predbežné mutácie) majú 55-200 opakovaní CHG a sú potenciálne nestabilné. Jedinci s génovou premutáciou FMR1nemajú Martinov-Bellov syndróm, ale dospelí sú ohrození krehkým syndrómom tremor / ataxia spojeným s X a primárnym zlyhaním vaječníkov.

Pri prechode z generácie na generáciu môžu byť pre-mutácie nestabilné a môžu sa stať úplnými mutácií, ale riziko nestability sa líši v závislosti od toho, či je pre-mutácia ženská alebo mužská poschodie. Ženy s vopred zmutovaným génom FMR1 majú riziko, že budú mať dieťa s Martinovým-Bellovým syndrómom, pretože počet opakovaní CHH sa môže zvýšiť, keď sa gén prenesie na ďalšiu generáciu. Čím viac kópií CHH je v premutácii, tým je väčšia pravdepodobnosť, že budú rásť a stanú sa úplnou mutáciou spôsobujúcou syndróm u potomstva.

Keď sa rozmnožujú samce, ich mužské deti nie sú vystavené riziku dedičnosti pre-mutácie, pretože otcovia neprenášajú chromozóm X svojim synom. Naproti tomu ženy, ktorých otcovia majú pre-mutáciu, ju vždy zdedia, a teda vnukom mužov s pre-mutáciou je riziko vzniku syndrómu krehkého X. Pretože premutácia je pri prechode z otca na dcéru relatívne stabilná, dcéry syndróm Fragile X takmer nikdy neovplyvňuje. Ich deťom je však zvýšené riziko, pretože premutácia môže byť pri prechode na ďalšiu generáciu nestabilná.

Normálne gény FMR1 majú približne 5-44 opakovaní CHG a toto číslo zostáva stabilné z generácie na generáciu. Niekedy majú niektorí ľudia so 45-54 opakovaniami menšiu nestabilitu, takže títo ľudia budú mať niekoľko (alebo menej) opakovaní ako ich rodičia. Počet opakovaní FMR1 medzi 45 a 54 sa nazýva „stredná“ alebo „šedá zóna“, ale je to bezvýznamné. nestabilita nevedie k vzniku žiadnych symptómov Martinovho-Bellovho syndrómu alebo porúch, Spojené s FMR1. Prítomnosť strednej miery opakovania CHG sa stále považuje za normálny rozsah opakovaní.

Ovplyvnené populácie

Martinov-Bellov syndróm postihuje približne 1 zo 4 000 mužov a 1 z 6 000 až 8 000 žien; to znamená, že choroba postihuje asi dvakrát toľko mužov ako žien. Zmenený gén však nesie asi štyrikrát viac žien ako mužov (1: 250 žien a 1: 1 000 mužov). Syndróm Fragile X bol nájdený u všetkých hlavných etnických skupín a rás.

Symptomatické poruchy

Génová premutácia FMR1 sú spojené s ďalšími dvoma poruchami a tieto stavy sa nazývajú poruchy súvisiace s FMR1. Nie u všetkých premutovaných sa vyvinú poruchy súvisiace s FMR1, ale prítomnosť premutácie zvyšuje riziko ich vývoja.

1. Krehký syndróm tremor / ataxia spojený s X charakterizované progresívnymi pohybovými abnormalitami u dospelých (ataxia) a rytmickými mimovoľnými pohybmi (chvenie), ktoré postihujú hlavne mužov. Ľudia s týmto ochorením majú génovú premutáciu. FMR1 (55-200 opakovaní CHG). Diagnóza tohto syndrómu môže byť komplikovaná jeho podobnosťou s inými neskorými poruchami dospelosti, ako napr Parkinsonova choroba.
2. Spojené s FMR1primárne zlyhanie vaječníkov (PJA) definovaný ako menopauza vo veku do 40 rokov u žien s mutáciou génu FMR1 (55-200 opakovaní CHG). Riziko PJI u nosičov premutácie je približne 21%. Ženy s PNI neznámej príčiny majú 1/50 riziko, že sú nositeľkami génovej premutácie FMR1.

Niektoré z symptómov nasledujúcich porúch môžu byť tiež podobné symptómom Martin-Bellovho syndrómu. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

• Freikov syndróm zriedkavé a spôsobené abnormálnym génom FMR2umiestnené na chromozóme X veľmi blízko miesta génu FMR1. Normálny gén FMR2 obsahuje 6-35 kópií CCG a ľudia s poruchou majú v géne viac ako 200 kópií CCG FMR2. Génový efekt FMR2 s 35-200 kópiami nebol CCG zatiaľ identifikovaný, pravdepodobne preto, že porucha je mierna. Bežné príznaky Freikovho syndrómu zahŕňajú miernu mentálnu retardáciu a možné oneskorenie vývoja.
• Renpenningov syndróm je jednou z chromozomálnych porúch mentálnej retardácie spojenej s X, ktorá postihuje chlapcov, takmer vylúčenie dievčat. Je veľmi zriedkavé, že dievčatá majú tento syndróm. Je charakterizovaná ťažkou mentálnou retardáciou, nízkym rastom, malou hlavou (mikrocefáliou) a malými semenníkmi. Oneskorenie vývinu nastáva na začiatku Renpenningovho syndrómu, keď sa deti učia chodiť vo veku 2-3 rokov a vo veku 3-4 rokov dokážu vyslovovať jednoduché slová. Aj keď sa chorý chlapec môže javiť fyzicky normálny, jeho obvod hlavy a výška budú v dolnom normálnom rozmedzí. Po puberte budú semenníky menšie ako obvykle. Diagnostika je veľmi ťažká, najmä ak je v rodine iba jeden človek s mentálnym postihnutím. Diagnóza by mala byť založená na dôkazoch dedičnosti ako znaku chromozómu X a na určení, že postihnutý gén sa nachádza na krátkom ramene (na Xp11.1-p11.4) chromozómu X.

Diagnostika

Viac ako 99% ľudí s Martinovým-Bellovým syndrómom má kompletnú mutáciu (viac ako 200 opakovaní CHH a abnormálnu metyláciu) v géne FMR1. Molekulárne genetické testovanie sa používa na stanovenie počtu opakovaní CHG v géne FMR1 a pre na stanovenie stavu metylácie génu FMR1 sa často používa testovanie na identifikáciu zväčšenej oblasti CHG.

Analýza chromozómov pomocou špeciálnych techník na indukciu krehkých oblastí v chromozómoch sa kedysi používala na diagnostiku Martin-Bellovho syndrómu, ale na tento účel sa už nepoužíva. Syndróm Fragile X je druhým názvom tejto choroby, pretože niektoré postihnutých ľudí, chromozóm X vyzeral, akoby sa „zlomil“ a držal pohromade tým najmenším spojenia. Táto metóda sa už nepoužíva na diagnostiku tohto syndrómu, pretože je menej presná a nákladná ako molekulárne metódy.

Štandardné ošetrenia

Existuje mnoho spôsobov liečby syndrómu Martina Bella, ktoré môžu zlepšiť život postihnutých ľudí a ich rodín. Patria sem špeciálne vzdelávanie, rečový tréning, profesionálna a zmyslová integrácia a programy na zmenu správania. Prostredníctvom vzdelávacieho úsilia, terapie a podpory môžu všetci ľudia s Martinovým-Bellovým syndrómom dosiahnuť pokrok. Ďalšia liečba môže závisieť od konkrétnych symptómov pacienta. Genetické poradenstvo sa odporúča aj postihnutým jednotlivcom a ich rodinám.

V USA a na celom svete existuje mnoho kliník, ktoré liečia syndróm Fragile X. Tieto kliniky sa špecializujú na liečbu, terapiu a podporu ľudí so syndrómom a môžu pomôcť rodičom pri výbere liekov na liečbu špecifických symptómov. Na liečbu pacientov pravdepodobne vzniknú nové lieky a špecializované kliniky môžu rodičom pomôcť s aktuálnymi informáciami.

Predpoveď

Stredná dĺžka života ľudí s krehkým X syndrómom je vo všeobecnosti normálna. Mnoho postihnutých ľudí je aktívnych a v dobrom zdravotnom stave. Niektorí ľudia sú náchylnejší na rôzne zdravotné problémy, ako sú ušné infekcie a / alebo epileptické záchvaty. Pravidelné kontroly a informovanosť o zvýšených zdravotných rizikách môžu zlepšiť prognózu pacientov.