Syndróm Lee (Leia): čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je Leighov syndróm?

Leeov syndróm (Leighov syndróm) Je zriedkavé genetické neurometabolické ochorenie. Je charakterizovaná degeneráciou centrálneho nervového systému (tj mozgu, miechy a zrakového nervu). Príznaky Leeho syndrómu sa zvyčajne začínajú od troch mesiacov do dvoch rokov veku, ale u niektorých pacientov sa príznaky a symptómy prejavia až o niekoľko rokov neskôr.

Príznaky sú spojené s progresívnym neurologickým zhoršením a môžu zahŕňať stratu predchádzajúceho stavu získané motorické schopnosti, strata chuti do jedla, vracanie, podráždenosť a / alebo kŕče činnosť. Ako Leighov syndróm postupuje, symptómy môžu zahŕňať aj generalizovanú slabosť, absenciu svalový tonus (hypotenzia) a epizódy laktátovej acidózy, ktoré môžu viesť k poruchám dýchania a obličiek funkcie.

Leighov syndróm môže byť spôsobený niekoľkými rôznymi geneticky podmienenými defektmi enzýmov, pôvodne opísanými pred viac ako 60 rokmi. Väčšina ľudí s Leeovým syndrómom má defekty v produkcii mitochondriálnej energie, ako je napríklad nedostatok enzýmu v komplexe mitochondriálneho dýchacieho reťazca alebo komplexu pyruvátdehydrogenázy. Vo väčšine prípadov je Leeov syndróm dedičný autozomálne recesívnym spôsobom. Recesívna a materská dedičnosť viazaná na X v dôsledku mitochondriálnej mutácie DNA sú však ďalšími prenosovými cestami.

príznaky a symptómy

Príznaky klasického Leeho syndrómu (infantilná nekrotizujúca encefalopatia), rýchlo progresívnej neurologickej poruchy, sa zvyčajne začínajú vo veku od 3 mesiacov do 2 rokov. U väčšiny detí je prvým viditeľným znakom strata predtým získaných motorických schopností. Keď má choroba skorý nástup (t.j. 3 mesiace), môže byť prvým viditeľným symptómom strata ovládania hlavy a slabá sacia schopnosť. Môže to byť sprevádzané hlbokými strata chuti do jedla, prerušované vracanie, podráždenosť, neustály plač a možné záchvaty. Tiež môže dôjsť k oneskoreniu dosiahnutia míľnikov. Postihnuté deti nemusia rásť a priberať na hmotnosti očakávaným tempom (nevyvinutie).

Ak sa Leeov syndróm objaví neskôr v detstve (napríklad po 24 mesiacoch), dieťa môže mať ťažkosti s formuláciou slov (dyzartria) a koordináciou dobrovoľných pohybov, ako je chôdza alebo beh (ataxia). Doteraz získané intelektuálne schopnosti sa môžu zmenšiť a môže sa vyskytnúť aj mentálne postihnutie.

Progresívne neurologické zhoršenie spojené s Leighovým syndrómom je charakterizované radom symptómov, vrátane:

• generalizovaná slabosť;
• nedostatok svalového tonusu (hypotenzia);
• nemotornosť;
• chvenie;
• svalové kŕče (spasticita), ktoré vedú k pomalým, stuhnutým pohybom nôh a / alebo nedostatku šľachových reflexov

Ďalší neurologický vývoj je oneskorený.

Môžu sa vyskytnúť epizódy laktátovej acidózy, ktoré sú charakterizované abnormálne vysokými hladinami kyseliny mliečnej v krvi, mozgu a iných telesných tkanivách. Pravidelne môže byť aj hladina oxidu uhličitého v krvi abnormálne vysoká (hyperkapnia). Laktátová acidóza a hyperkapnia môžu viesť k psychomotorickej regresii a problémom s dýchaním, srdcom alebo obličkami.

Deti s Leeovým syndrómom majú zvyčajne problémy s dýchaním vrátane dočasného zastavenia spontánneho dýchania (apnoe) namáhavé dýchanie (dýchavičnosť), abnormálne rýchle dýchanie (hyperventilácia) a / alebo abnormálne Cheyne-Stokesovo dýchanie. Niektoré deti môžu mať tiež problémy s prehĺtaním (dysfágia). Problémy so zrakom môžu zahŕňať abnormálne rýchle pohyby očí (nystagmus), pomalí žiaci, strabizmusparalýza určitých očných svalov (oftalmoplegia), zhoršenie nervov v očiach (zraková atrofia) a / alebo zhoršenie zraku vedúce k oslepnutiu.

Leeho syndróm môže postihnúť aj srdce. Niektoré deti s touto poruchou môžu mať abnormálne zväčšenie srdca (hypertrofické kardiomyopatia) a proliferácia vláknitej membrány, ktorá oddeľuje rôzne srdcové komory (asymetrická hypertrofia septa). Časom sa môže vyvinúť porucha, ktorá postihuje nervy mimo centrálneho nervového systému (periférna neuropatia), čo spôsobuje progresívnu slabosť v rukách a nohách.

Príznaky X-viazanej infantilnej formy Leighovho syndrómu sú podobné ako pri klasickom Leighovom syndróme. Príznaky Leeho syndrómu u dospelých (subakútna nekrotizujúca encefalomyelopatia), veľmi zriedkavá forma poruchy, sa zvyčajne začínajú v dospievaní alebo ranej dospelosti. Počiatočné príznaky zvyčajne súvisia so zrakom a môžu zahŕňať abnormality, ako je rozmazané centrálne zorné pole (centrálny skotóm), farebná slepota a / alebo progresívna strata zraku v dôsledku degenerácie zrakového nervu (obojstranný optický nerv) atrofia). Pri tejto forme poruchy postupujú neurologické problémy súvisiace s chorobou pomaly. Asi vo veku 50 rokov je pre chorých ťažšie koordinovať dobrovoľné pohyby (ataxia).

Ďalšie neskoré príznaky môžu zahŕňať čiastočnú paralýzu a mimovoľné pohyby svalov (spastická paréza), náhle svalové kŕče (klonické zášklby), generalizované tonicko-klonické kŕče a / alebo demencia rôzneho stupňa závažnosti.

Príčiny

Niekoľko rôznych typov geneticky podmienených metabolických defektov môže viesť k Leeovmu syndrómu. Tento stav môže byť spôsobený nedostatkom jedného alebo viacerých rôznych enzýmov (napríklad enzýmov mitochondriálneho dýchacieho reťazca alebo enzýmových zložiek komplexu pyruvátdehydrogenázy). Tieto nedostatky enzýmov sú spôsobené zmenami (mutáciami) v jednom z niekoľkých rôznych chorobných génov (genetická heterogenita). Tieto mutácie môžu byť zdedené ako autozomálne recesívny znak, recesívny znak spojený s X alebo ako mutácia nachádzajúca sa v mitochondriálnej DNA. V niektorých prípadoch Leighovho syndrómu nie je možné identifikovať genetickú príčinu.

Genetické informácie sú obsiahnuté v dvoch typoch DNA: Jadrová DNA (nDNA) je obsiahnutá v jadre bunky a je zdedená od oboch biologických rodičov. Mitochondriálna DNA (mtDNA) sa nachádza v mitochondriách buniek a je zdedená výlučne od matky dieťaťa. Genetické choroby spôsobené mutáciami nDNA (zmeny genetického materiálu) určujú dva gény, jeden od otca a druhý od matky. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí rovnaký abnormálny gén pre jeden znak od každého rodiča. Ak osoba dostane jeden normálny gén a jeden gén na chorobu, bude osobou nosičom ochorenia, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko, že dvaja rodičia - nositelia prenášajú defektný gén, a teda nakazia dieťa, je pri každom tehotenstve 25%. Riziko narodenia dieťaťa, ktoré bude nosičom, ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Šanca, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov a bude geneticky normálny pre tento konkrétny znak, je 25%.

Ďalšie nedostatky enzýmov na báze nDNA (napr. NADH-CoQ a cytochróm c oxidáza) sú tiež zodpovedné za niektoré prípady autozomálne recesívneho Leeovho syndrómu. Tieto špecifické nedostatky enzýmov sú spojené s niekoľkými rôznymi génmi. Napríklad génové mutácie SURF1, umiestnený na chromozóme 9, spôsobuje Leighov syndróm spojený s nedostatkom cytochróm c-oxidázy. Zdá sa, že všetky tieto rôzne genetické chyby majú spoločný účinok na centrálny nervový systém, čo má za následok progresívne neurologické postihnutie.

Lekárska literatúra obsahuje aj údaje o recesívnej forme Leighovho syndrómu spojeného s X chromozómom nDNA. Táto forma ochorenia je spojená so špecifickým génovým defektom známym ako E1 alfa podjednotka komplexu pyruvátdehydrogenázy umiestneného na krátkom ramene (p) chromozómu X (Xp22.2-22.1). X-viazané recesívne poruchy sú stavy, ktoré sú kódované na chromozóme X. Ženy majú dva chromozómy X, zatiaľ čo muži jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y. V dôsledku toho môžu byť u žien príznaky ochorenia na chromozóme X maskované normálnym génom na druhom chromozóme X. Pretože muži majú iba jeden X chromozóm, ak zdedia gén pre chorobu prítomnú na X, bude exprimovaný. Muži s poruchami spojenými s X prenesú gén na všetky svoje dcéry, ktoré budú prenášať túto chorobu, nikdy však na svojich synov. Ženy, ktoré sú nositeľkami poruchy spojenej s X, majú 50-percentné riziko prenosu nosičského ochorenia na svoje dcéry a 50-percentné riziko prenosu ochorenia na svojich synov.

V niektorých prípadoch môže byť Leeov syndróm zdedený po matke ako mutácia nachádzajúca sa v mitochondriálnej DNA. Mitochondrie, ktoré sa nachádzajú v stovkách alebo tisíckach prakticky v každej bunke tela, regulujú produkciu bunkovej energie a nesú genetické plány tohto procesu vo svojej vlastnej jedinečnej DNA (mtDNA). Spermie sa prenášajú z otcovej mtDNA. V procese oplodnenia sa však otcova mtDNA stratí. Výsledkom je, že všetka ľudská mtDNA pochádza z matky. Postihnutá matka odovzdá vlastnosti všetkým svojim deťom, ale iba dcéry prenesú mutáciu (mutácie) na ďalšie generácie.

Genetické mutácie, ktoré sú prítomné v mtDNA, môžu prevyšovať normálne kópie génov. Príznaky sa môžu objaviť až vtedy, keď sa mutácie objavia vo významnom percente mitochondrií. Nerovnomerná distribúcia normálnej a mutantnej mtDNA v rôznych tkanivách tela môže mať rôzny vplyv orgánový systém u ľudí z tej istej rodiny a môže mať za následok rôzne príznaky u postihnutých členov tej istej rodiny rodiny.

Špecifický defekt mtDNA, ktorý môže byť zodpovedný za niektoré prípady Leighovho syndrómu (mtDNA nt 8993), asociované s génom známym ako ATPáza 6 (nedostatok V komplexu mitochondriálneho dýchacieho reťazca [nedostatok ATPázy]). Tieto prípady sa niekedy označujú ako dedičný Leeov syndróm alebo Leighov syndróm súvisiaci s mtDNA.

Niektorí vedci sa domnievajú, že prípady Leeho syndrómu u dospelých možno zdediť ako autozomálne dominantný znak v dôsledku mutácií nDNA. Dominantné genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, keď je na objavenie sa choroby potrebná iba jedna kópia abnormálneho génu. Pretože je tento stav spojený s mutáciou nDNA, abnormálny gén môže byť zdedený od ktoréhokoľvek rodiča alebo môže byť výsledkom novej mutácie nDNA u postihnutej osoby. Riziko prenosu abnormálneho génu z postihnutého rodiča na potomstvo je 50 percent pri každom tehotenstve bez ohľadu na pohlavie dieťaťa.

Ovplyvnené populácie

Klasická forma Leeovho syndrómu sa vyvíja v detstve (nekrotizujúca encefalopatia u detí) a zvyčajne začína medzi 3. mesiacom a 2. rokom života. Táto forma ochorenia postihuje mužov a ženy v rovnakom počte.

V prípade Leeovho syndrómu, ktorý je zdedený ako recesívny znak súvisiaci s X, sa symptómy zvyčajne vyvinú v detstve. Táto forma ochorenia postihuje takmer dvakrát viac mužov ako žien.

V niektorých zriedkavých prípadoch môže Leighov syndróm začať v neskorom dospievaní alebo v ranej dospelosti (subakútna nekrotizujúca encefalomyelopatia u dospelých). V týchto prípadoch, ktoré postihujú dvakrát viac mužov ako žien, choroba postupuje pomalšie ako klasická forma ochorenia.

Vedci kedysi verili, že klasická forma Leeovho syndrómu predstavuje asi 80 percent prípadov. V lekárskej literatúre sa prevalencia Leeovho syndrómu odhaduje na 1 z 36 000 - 40 000 živonarodených detí.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich porúch môžu byť podobné ako pri Leeovom syndróme. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

• Wernickeho syndróm a Korsakoffov syndróm Sú to súvisiace poruchy, ktoré často vyplývajú z nedostatku tiamínu (vitamín b1). Wernicke syndróm, tiež známy ako Wernickova encefalopatia, je neurologické ochorenie charakterizované klinická triáda zmätenosti, neschopnosť koordinovať dobrovoľné pohyby (ataxia) a zhoršenie zraku oko. Korsakoffov syndróm je neurologická porucha charakterizovaná neprimeranou stratou pamäte vo vzťahu k iným mentálnym aspektom. Ak sa tieto dve poruchy vyskytnú spoločne, použije sa tento výraz Wernicke-Korsakoffov syndróm. Väčšina prípadov sa vyskytuje u alkoholikov. Niektorí vedci sa domnievajú, že Wernickeho a Korsakoffov syndróm sú oddelené, ale súvisiace poruchy; iní veria, že sú to rôzne štádiá tej istej poruchy alebo spektra chorôb. Wernickeho syndróm je považovaný za akútnu fázu s kratším trvaním a závažnejšími príznakmi. Korsakoffov syndróm je považovaný za chronickú fázu a je dlhodobým stavom.
• Battenova choroba Je zriedkavá genetická porucha, ktorá patrí do skupiny progresívnych degeneratívnych neurometabolických porúch známych ako neuronálna ceroidná lipofuscinóza. Tieto poruchy majú určité podobné príznaky a čiastočne sa líšia vekom, v ktorom sa tieto príznaky objavujú. Battenova choroba je považovaná za juvenilnú formu neuronálnej ceroidnej lipofuscinózy (NCL). SCL sú charakterizované abnormálnym hromadením určitých mastných, zrnitých látok (t. J. Pigmentovaných lipidov [lipopigmenty] ceroid a lipofuscín) v nervových bunkách (neurónoch) mozgu, ako aj v iných tkanivách tela, čo môže viesť k progresívne zhoršovanie (atrofia) určitých oblastí mozgu, neurologické poruchy a ďalšie charakteristické symptómy, a fyzické znaky. Príznaky Battenovej choroby sa zvyčajne prejavujú vo veku od 5 do 15 rokov, keď dochádza k progresívnej strate zraku, epilepsia a progresívna neurologická degenerácia. V niektorých prípadoch môžu byť počiatočné symptómy vágnejšie a zahŕňajú neobratnosť, problémy s rovnováhou a zmeny v správaní alebo osobnosti. Battenova choroba je dedičná ako autozomálne recesívny znak a najčastejšie sa vyskytuje v rodinách severoeurópskeho alebo škandinávskeho pôvodu.
• Tay-Sachsova choroba Ide o zriedkavé neurodegeneratívne ochorenie, pri ktorom dochádza k nedostatku enzýmu (hexosaminidázy A) nadmerné hromadenie určitých tukov (lipidov) známych ako gangliosidy v mozgu a nervoch bunky. Táto abnormálna akumulácia gangliozidov vedie k progresívnej dysfunkcii centrálneho nervového systému. Táto porucha sa týka lyzozomálna skladovacia choroba. Lysozómy sú hlavnými tráviacimi jednotkami v bunkách. Enzýmy v lyzozómoch rozkladajú alebo „trávia“ živiny vrátane niektorých komplexných sacharidov a tukov. Príznaky spojené s Tay-Sachsovou chorobou môžu zahŕňať prehnanú prekvapivú reakciu na náhle zvuky, letargia, strata predtým nadobudnutých schopností (t.j. psychomotorická regresia) a výrazne znížený svalový tonus (hypotenzia). Ako choroba postupuje, u postihnutých dojčiat a detí sa môžu v strednej vrstve očí objaviť čerešňovočervené škvrny, postupná strata zraku a hluchota, zvýšená stuhnutosť svalov a obmedzenie pohybu, možná paralýza, nekontrolované elektrické poruchy v mozgu (epilepsia) a zhoršenie kognitívnych procesov (demencia). Klasická forma Tay-Sachsovej choroby sa vyskytuje v detstve; dospelá forma (Tay-Sachsova choroba s neskorým nástupom) sa môže objaviť kedykoľvek od dospievania do polovice 30. rokov. Tay-Sachsova choroba je dedičná autozomálne recesívnym spôsobom.
• Syndróm neuropatie, ataxie a retinitis pigmentosa je zriedkavá genetická porucha. Je charakterizovaná nervovými ochoreniami postihujúcimi nervy mimo centrálneho nervového systému (periférna neuropatia), narušená schopnosť koordinovať dobrovoľné pohyby (ataxia), očný stav známy ako retinitis pigmentosa (PR) a mnohé ďalšie ďalšie anomálie. PD je všeobecný termín pre skupinu porúch zraku, ktoré spôsobujú progresívnu degeneráciu membrány, ktorá lemuje oko (sietnicu), čo má za následok zhoršené videnie. Špecifické symptómy syndrómu u každej osoby sa veľmi líšia prípad od prípadu. Ochorenie je dedičná mitochondriálna porucha matky. Syndróm je spôsobený špecifickou mutáciou postihujúcou mitochondriálny gén známy ako gén ATPázy 6. Táto mutácia môže tiež spôsobiť špecifický podtyp Leeovho syndrómu.

Diagnostika

Diagnózu Leighovho syndrómu je možné potvrdiť starostlivým klinickým vyhodnotením a množstvom špecializovaných testov, najmä pokročilých zobrazovacích techník. Mozgové snímky pomocou magnetickej rezonancie (MRI) alebo počítačovej tomografie (CT) môžu identifikovať abnormálne oblasti v špecifických častiach mozgu (tj. Bazálne gangliá, mozgový kmeň a serómy) látka). MRI používa magnetické pole a rádiové vlny na vytváranie prierezových snímok vybraných orgánov a tkanív tela. Počas CT vyšetrenia sa počítač a röntgenový lúč použijú na vytvorenie filmu, ktorý zobrazuje prierezové obrázky konkrétnych tkanivových štruktúr. V mozgovej kôre sa môžu nachádzať malé alebo veľké cysty.

Laboratórne testy môžu odhaliť vysoké hladiny kyslých odpadových látok v krvi (laktátová acidóza), ako aj zvýšené hladiny pyruvátu a alanínu. Krvný cukor (glukóza) môže byť o niečo nižší ako normálne. V pečeni môže chýbať enzým pyruvátkarboxyláza a v krvi a moči pacientov môže byť prítomný inhibítor produkcie tiamíndifosfátu. Niektoré deti s Leeovým syndrómom môžu mať nedostatok enzýmov komplexu pyruvát dehydrogenázy alebo cytochróm c oxidázy.

Štandardné ošetrenia

Neexistujú žiadne osvedčené spôsoby liečby akéhokoľvek typu Leeovho syndrómu. Odporúčania pre liečbu vychádzajú predovšetkým z otvorených štúdií, kazuistík a osobných pozorovaní. Liečba Leeho syndrómu sa zameriava na špecifické symptómy, s ktorými sa každý človek stretáva. Liečba môže vyžadovať koordinovaný tím špecialistov. Pediatri, kardiológovia, neurológovia, odborníci na hodnotenie a liečbu sluchu (audiológovia), oftalmológovia a ďalší poskytovatelia zdravotnej starostlivosti môžu potrebovať systematické a komplexné plánovanie efektívnej liečby dieťa.

Najbežnejšou liečbou Leighovho syndrómu je podávanie tiamínu (vitamín B1) alebo jeho derivátov. U niektorých ľudí s touto poruchou môže dôjsť k dočasnému symptomatickému zlepšeniu a miernemu spomaleniu progresie ochorenia. Pre tých pacientov s Leeovým syndrómom, ktorí majú tiež nedostatok enzýmového komplexu pyruvát dehydrogenázy, diéta s vysokým obsahom tukov a nízkym obsahom uhľohydrátov.

Predpoveď

Prognóza Leeovho syndrómu je zlá, priemerná dĺžka života väčšiny pacientov je nízka, až niekoľko rokov.