Krabbeho choroba: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je to Krabbeova choroba?

Krabbeho choroba (alebo sfingolipidóza, Krabbeho typ, galaktosylceramidová lipidóza) je zriedkavá dedičná porucha metabolizmu lipidov spôsobená nedostatkom enzýmov galaktocerebrosidáza (GALC), ktorá je potrebná na štiepenie (metabolizmus) sfingolipidov galaktozylceremid a psychozín.

Neschopnosť odbúrať tieto sfingolipidy vedie k degenerácii myelínového obalu obklopujúceho nervy v mozgu (t.j. k demyelinizácii). V postihnutých oblastiach mozgu sa objavujú charakteristické globoidné bunky. Táto metabolická porucha je charakterizovaná progresívnou neurologickou dysfunkciou ako napr mentálna retardácia, paralýza, slepota, hluchota a paralýza určitých svalov tváre (pseudobulbar paralýza). Galaktosylceramidová lipidóza je dedičná ako autozomálne recesívna porucha.

príznaky a symptómy

Nástup Krabbeho choroby v prevažujúcej infantilnej forme (90% prípadov) sa vyskytuje vo veku od jedného do siedmich mesiacov. Neskorá forma poruchy sa vyskytuje vo veku 18 mesiacov alebo starší, vrátane dospievania a dospelosti.

Špecifické symptómy a stupeň Krabbeho choroby sa líšia prípad od prípadu. Dojčatá postihnuté chorobou môžu byť nepokojné a príliš podráždené (hyperexcitabilita). Ďalšími možnými príznakmi sú vracanie, nevysvetliteľné horúčky a čiastočná strata vedomia. Dolné končatiny môžu mať spastické kontrakcie. Môžu sa vyskytnúť aj záchvaty, charakterizované striedaním kontrakcie a relaxácie (klonické) alebo konštantného napätia (tonikum). Postihnuté deti sú precitlivené na rôzne podnety ako sú zvuky.

Psychický a fyzický vývoj môže byť pomalý. V niektorých prípadoch môže dôjsť k regresii predtým získaných zručností. V dôsledku degenerácie určitých častí mozgu sú nohy niekedy natiahnuté pevne v bedrách a kolenách; paže sa môžu otáčať v ramene a naťahovať sa v lakte; členky, prsty na rukách a nohách môžu byť pokrčené. Môže sa vyskytnúť aj slepota spôsobená degeneráciou mozgovej kôry. Ľudia s galaktozylceramidovou lipidózou môžu mať tiež problémy s prehĺtaním (dysfágia) a periférna neuropatia, stav charakterizovaný svalovou slabosťou; bolesť; necitlivosť; sčervenanie; a / alebo pocit pálenia alebo brnenia v postihnutých oblastiach, najmä v oblasti paží a nôh (končatín). Porucha často vedie k život ohrozujúcim komplikáciám.

U mladistvých a dospelých foriem Krabbeho choroby môže byť počiatočným symptómom zhoršená kontrola dobrovoľných pohybov a progresívna stuhnutosť svalov nôh (spastická paraparéza). Postihnutí ľudia s týmito formami poruchy môžu mať tiež progresívnu stratu zraku a ochorenie, ktoré postihuje viacero nervov (polyneuropatia).

Príčiny

Galaktosylceramidová lipidóza je dedičná porucha, ktorá sa prenáša na potomstvo prostredníctvom recesívnych génov. Je to spôsobené nedostatkom enzýmu galaktozid beta-galaktozidáza (galaktosylkeramidáza). Tento enzým je nevyhnutný pre metabolizmus galaktocerebrozidu (galaktosylceramid), zložky tukového obalu okolo nervov (myelín). Demyelinizácia nervových buniek v mozgových hemisférach (a v mozgovom kmeni) spôsobuje neurologické príznaky Krabbeho choroby.

Ľudské vlastnosti, vrátane klasických genetických chorôb, sú výsledkom interakcie dvoch génov pre daný stav, jedného od otca a druhého od matky. Pri recesívnych poruchách sa tento stav neobjaví, pokiaľ osoba nezdedí rovnaký defektný gén pre jeden znak od každého rodiča. Ak osoba dostane jeden normálny gén a jeden gén na chorobu, bude osobou nosičom ochorenia, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko prenosu choroby na deti z páru, ktorí sú nositeľmi recesívnej poruchy, je 25 percent. 50 percent ich detí je ohrozených nosičstvom choroby, ale zvyčajne nevykazujú príznaky poruchy. 25 percent ich detí môže dostať oba normálne gény, jeden od každého rodiča, a byť geneticky normálnych (pre tento konkrétny znak). Riziko je rovnaké pre každé tehotenstvo.

Vedci zistili, že Krabbeho choroba môže byť spôsobená poruchou alebo zmenou (mutácie) génu pre ľudskú galaktocerebrosidázu (GALC) umiestneného na dlhom ramene (q) chromozómu 14 (14q31). Chromozómy sa nachádzajú v jadre všetkých buniek v tele. Majú genetické vlastnosti každého človeka. Páry ľudských chromozómov sú očíslované od 1 do 22, s nerovnakým 23. párom chromozómov X a Y pre mužov a dvoma chromozómami X pre ženy. Každý chromozóm má krátke rameno označené písmenom „p“ a dlhé rameno označené písmenom „q“. Chromozómy sú ďalej rozdelené na pruhy, ktoré sú očíslované. Napríklad „chromozóm 14q31“ označuje dráhu 31 na dlhom ramene chromozómu 14.

Ovplyvnené populácie

Asi 1 zo 100 000 novorodencov má Krabbeho chorobu. Muži trpia tak často ako ženy.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich porúch môžu byť podobné ako pri Krabbeho chorobe. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

• Adrenoleukodystrofia (ALD alebo Schilderova choroba) je jednou z mnohých rôznych leukodystrofií. Porucha sa môže prejaviť v dvoch rôznych genetických formách: sexuálnej a neonatálnej ALD. Oba sú charakterizované deštrukciou lipidových plášťov obklopujúcich nervy (demyelinizácia) v mozgu. Líšia sa však typom dedičnosti, závažnosťou a typom symptómov. Všetky typy ALD sa vyznačujú akumuláciou mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom (VLCFA), čo je typ molekuly tuku, ktorá sa hromadí v telesných tkanivách, najmä v nadobličky a biela hmota mozgu. Môže dôjsť aj k akumulácii lymfatických a plazmatických buniek okolo ciev v centrálnom nervovom systéme.
• Canavanova choroba​ (hubovitá degenerácia mozgu) je forma leukodystrofie, ktorá spôsobuje, že biela mozgová hmota je nahradená mikroskopickými priestormi vyplnenými tekutinou. Táto porucha je dedičná a je charakterizovaná štrukturálnymi abnormalitami a poškodením motorických, senzorických a intelektuálnych funkcií. Zdá sa, že najčastejšie postihuje jednotlivcov východoeurópskeho židovského pôvodu. Porucha je progresívna a degeneratívna. Príznaky môžu zahŕňať progresívny pokles mentálnych funkcií so stratou svalový tonus, zlé ovládanie hlavy, abnormálne zväčšená hlava (megalocefália) a / alebo slepota.
• Metachromatická leukodystrofia (MLD alebo sulfatidová lipidóza), najbežnejšia forma leukodystrofie, je zriedkavá dedičná neurometabolická porucha, ktorá postihuje bielu hmotu mozgu (leukoencefalopatia). Je charakterizovaná akumuláciou tukovej látky známej ako sulfatid (sfingolipid) v mozgu a iných častiach tela (napr. pečeň, žlčník, obličky a / alebo slezina). Ochranný tukový povlak na nervových vláknach (myelín) sa stráca z oblastí centrálneho nervového systému (CNS) v dôsledku nahromadenia sulfatidov. Príznaky metachromatickej leukodystrofie môžu zahŕňať záchvaty, epilepsia, zmeny osobnosti, spasticita, progresívne demenciapohybové poruchy prechádzajúce do paralýzy a / alebo zhoršenie zraku vedúce k oslepnutiu. Metachromatická leukodystrofia je dedičná ako autozomálne recesívny znak.
• Alexandrova choroba je extrémne zriedkavá, progresívna neurologická porucha, ktorá sa zvyčajne prejavuje v detstve alebo ranom detstve. Menej prípadov však bolo popísaných, keď sa symptómy objavili v neskoršom detstve alebo v r dospievania (mladistvý nástup) alebo, menej často, počas tretej až piatej dekády života (dospelý Štart). U dojčiat a malých detí s Alexandrovou chorobou majú komorbidné symptómy a Medzi príznaky patrí neschopnosť rásť a priberať na váhe očakávaným tempom (neschopnosť rozvíjať); oneskorenia vo vývoji určitých fyzických, mentálnych a behaviorálnych schopností, ktoré sa zvyčajne získavajú v určitých štádiách (psychomotorická retardácia); a progresívne zväčšenie hlavy (makrocefália). Medzi ďalšie príznaky zvyčajne patria náhle epizódy nekontrolovanej elektrickej aktivity v mozgu (epilepsia), spasticita a progresívne neurologické zhoršenie. V niektorých prípadoch existuje hydrocefalus. Vo väčšine prípadov sa Alexandrova choroba vyskytuje náhodne z neznámych dôvodov (sporadicky), bez rodinnej anamnézy tejto choroby. Vo veľmi malom počte prípadov sa predpokladá, že porucha postihuje viac ako jedného člena rodiny.

Diagnostika

Krabbeho chorobu možno diagnostikovať testovaním aktivity enzýmu galaktocerebrozidázy (galaktozylceramidázy) vo fibroblastových bunkách získaných z dieťaťa alebo plodu amniocentézou.

Štandardné ošetrenia

Neexistuje žiadna špecifická liečba Krabbeho choroby. Liečba je symptomatická a podporná. Genetické poradenstvo môže byť prospešné pre rodiny s deťmi postihnutými touto chorobou.

Pre dojčatá, u ktorých sa už prejavili príznaky Krabbeho choroby, v súčasnosti neexistuje žiadna liečba, ktorá by zmenila priebeh ochorenia. Liečba sa preto zameriava na liečbu symptómov a poskytovanie podpornej starostlivosti. Intervencie môžu zahŕňať nasledujúce:

• Antikonvulzíva na liečbu epilepsie.
• Lieky na zmiernenie svalovej spasticity a podráždenosti.
• Fyzikálna terapia na minimalizáciu zhoršenia svalového tonusu.
• Nutričná podpora, ako je použitie trubice na dodávanie tekutín a živín priamo do žalúdka (podávanie gastrostómie).

Intervencie pre staršie deti alebo dospelých s menej závažným ochorením môžu zahŕňať:

• Fyzikálna terapia na minimalizáciu zhoršenia svalového tonusu.
• Ergoterapia na dosiahnutie čo najväčšej nezávislosti pri každodenných činnostiach.

Transplantácia kmeňových buniek

Hematopoetické kmeňové bunky sú špecializované bunky, ktoré sa môžu vyvinúť do všetkých typov krviniek v tele. Tieto kmeňové bunky sú tiež zdrojom mikroglií, špecializovaných buniek, ktoré jedia odpadky, ktoré žijú v nervovom systéme. Pri Krabbeho chorobe sa mikroglie menia na toxické globoidné bunky.

Pri transplantácii kmeňových buniek sa darcovské kmeňové bunky dodávajú do krvného obehu príjemcu trubicou nazývanou centrálny venózny katéter. Kmeňové bunky darcu pomáhajú telu produkovať zdravé mikroglie, ktoré môžu naplniť nervový systém a dodať fungujúce enzýmy GALC. Táto liečba môže pomôcť obnoviť určitý stupeň normálnej produkcie a údržby myelínu.

Táto terapia môže zlepšiť výsledky u detí, ak sa s liečbou začne skôr, ako sa objavia príznaky, to znamená, keď je diagnóza výsledkom skríningu novorodencov. Aktuálne dôkazy naznačujú, že transplantácia kmeňových buniek je najefektívnejšia, keď sa začne skôr, ako bude mať dieťa 2 týždne.

Výskum ukázal, že deti s príznakmi po transplantácii kmeňových buniek môžu zaznamenať pomalšiu progresiu choroba a zlepšená kvalita a dlhovekosť života v porovnaní s deťmi, ktoré nedostanú transplantáciu kmeňových buniek skôr, ako sa objavia symptómy. Deti, ktoré mali transplantáciu kmeňových buniek pred nástupom symptómov, však majú v detstve stále značné problémy s rozprávaním, chôdzou a inými motorickými schopnosťami.

Z tejto liečby môžu ťažiť aj staršie deti a dospelí s miernymi príznakmi Krabbeho choroby. Rovnako ako u dojčiat, závažnosť symptómov počas transplantácie kmeňových buniek ovplyvňuje výsledky liečby.

Prognóza a komplikácie

Neurodegenerácia a predčasná smrť (<2–3 roky) sa vyskytujú vo väčšine detských prípadov. U neskorých dojčiat / mladistvých pacientov je choroba zvyčajne smrteľná 2-7 rokov po nástupe symptómov. Dospelí pacienti môžu prežiť mnoho rokov po objavení sa symptómov.

U detí s pokročilou Krabbeho chorobou sa môže vyvinúť množstvo komplikácií vrátane infekcií a respiračných problémov. V neskorších štádiách ochorenia sa deti stávajú zdravotne postihnutými, pripútanými na lôžko a nakoniec sa stávajú vegetatívnymi.

Väčšina detí, u ktorých sa v detstve vyvinie Krabbeho choroba, zomiera pred dosiahnutím veku 2 rokov, najčastejšie na respiračné zlyhanie alebo komplikácie spojené s nehybnosťou a výrazne zníženou svalovou hmotou tón. Deti, u ktorých sa choroba prejaví neskôr v detstve, môžu mať dlhšiu dĺžku života, zvyčajne 2 až 7 rokov po diagnostikovaní.