Mukopolysacharidóza: čo to je, typy, symptómy, liečba, prognóza

Čo je mukopolysacharidóza?

Mukopolysacharidózy (skratka IPU)Je to skupina dedičných metabolických chorôb spôsobených neprítomnosťou alebo poruchou určitých enzýmov, nevyhnutné na to, aby telo rozložilo molekuly nazývané glykozaminoglykány, dlhé reťazce cukrov (uhľohydrátov) v každom z nich našich buniek. Tieto bunky pomáhajú budovať kosti, chrupavky, šľachy, rohovku, kožu a spojivové tkanivo. Glykozaminoglykány (predtým nazývané mukopolysacharidy) sa nachádzajú aj v tekutine, ktorá maže kĺby.

Pacienti s mukopolysacharidózou buď nevyrábajú dostatok jedného z 11 enzýmov potrebných na rozpad tieto cukrové reťazce na bielkoviny a jednoduchšie molekuly, alebo produkujú enzýmy, ktoré nefungujú správne spôsobom. V priebehu času sa tieto glykozaminoglykány hromadia v krvinkách, mozgu a mieche a v spojivových tkanivách. Výsledkom je trvalé, progresívne poškodenie buniek, ktoré ovplyvňuje vzhľad ľudské, fyzické schopnosti, fungovanie orgánov a systémov a vo väčšine prípadov aj mentálne rozvoj. Príznaky môžu byť podobné alebo odlišné pre rôzne typy porúch.

Mukopolysacharidózy sú zaradené do širšej skupiny chorôb tzv lyzozomálne skladovacie choroby. Ide o choroby, pri ktorých dochádza k rozpadu veľkého počtu molekúl, ktoré sa zvyčajne rozpadnú na menšie časti intracelulárne oddelenia nazývané lyzozómy sa hromadia v škodlivých množstvách v bunkách a tkanivách tela, najmä u lyzozómov. Hlavnou funkciou lyzozómov je trávenie nefunkčných buniek a iných materiálov (vrátane baktérií a bunkových zvyškov).

Ďalšou lyzozomálnou akumulačnou chorobou, ktorá je často zamieňaná s mukopolysacharidózou, je mukolipidóza. Pri tejto chorobe sa okrem menších uhľohydrátov nazývaných cukry hromadí aj nadmerné množstvo tukových látok známych ako lipidy (ďalšia hlavná zložka živých buniek). Pacienti s mukolipidózou môžu mať spoločné klinické znaky súvisiace s mukopolysacharidózou (určité črty tváre, abnormality kostí a poškodenie mozgu), avšak tieto choroby rôzne.

príznaky a symptómy

Mukopolysacharidózy majú mnoho bežných klinických znakov, ale rôzny stupeň závažnosti. Tieto vlastnosti môžu, ale nemusia byť zrejmé pri narodení, ale postupujú, pretože akumulácia glykozaminoglykánu ovplyvňuje kosti, kostrovú štruktúru, spojivové tkanivá a orgány. Vek, v ktorom sa symptómy vyskytujú, sa veľmi líši.

Neurologické symptómy a komplikácie môžu zahŕňať poškodenie neurónov (špecializované nervové bunky, ktoré vysielajú a prijímajú signály po celom tele). Bolesť a zhoršená motorická funkcia (schopnosť začať a ovládať pohyb svalov) môže byť výsledok stlačenia nervov alebo nervových koreňov v mieche alebo v periférnom nerve systému. Periférny nervový systém spája mozog a miechu so zmyslovými orgánmi, ako sú oči, ako aj s inými orgánmi, svalmi a tkanivami v celom tele. Ľudia s MPS môžu mať normálnu inteligenciu alebo majú hlbokú mentálnu retardáciu, oneskorenie vo vývoji alebo vážne problémy so správaním. Mnoho ľudí má problémy s hyperaktivitou, depresia, porucha reči a sluchu. Hydrocefalus, nadmerné hromadenie mozgovomiechového moku v mozgu, ktoré môže spôsobiť zvýšený intrakraniálny tlak, často sa nachádza v niektorých mukopolysacharidózach.

Fyzické symptómy zvyčajne zahŕňajú drsné črty tváre (vrátane plochého nosa, hrubých pier a zväčšených úst a jazyka), nízky vzrast a neprimerané krátky trup (nanizmus), abnormálna veľkosť a / alebo tvar kostí (dysplázia) a iné kostrové nerovnosti, zhrubnutá koža, rozšírené orgány, ako napr. ako pečeň alebo slezina, hernie, inkontinencia moču a nadmerné ochlpenie na tele. Krátke a často pazúrikovité ruky, progresívna stuhnutosť kĺbov a syndróm karpálneho tunela môže obmedziť pohyblivosť a funkciu ruky. Opakujúce sa respiračné infekcie, obštrukčné pľúcne choroby a obštrukčná spánková apnoe. Mnoho pacientov trpí aj srdcovými chorobami, často rozšírenými alebo poškodenými srdcovými chlopňami. Ľudia s MPS majú tiež výrazne kratšiu životnosť.

Druhy mukopolysacharidóz

Identifikovalo sa sedem rôznych klinických typov a početné podtypy mukopolysacharidóz. Aj keď je každá mukopolysacharidóza (MPS) klinicky odlišná, väčšina ľudí prežíva obdobie normálneho vývoja, po ktorom nasleduje pokles fyzických a / alebo mentálnych funkcií.

MPS typ historicky rozdelené do troch širokých skupín na základe závažnosti symptómov - Gurler, Gurler-Scheie a Sheye (v zostupnom poradí podľa závažnosti). (Scheieho syndróm bol predtým známy ako MPS typu V, než bol zahrnutý do MPS typu I.) Mukopolysacharidózu typu I možno považovať za spojité spektrum chorôb, pričom na jednom konci sú najvážnejšie postihnutí pacienti a na druhom menej postihnutí (oslabení) a medzi nimi široká škála rôznych stupne závažnosti. Všetci ľudia s MPS I majú alebo majú nedostatočné hladiny enzýmu alfa-L-iduronidázy, ktorý je potrebný na štiepenie glykozaminoglykánov.

Deti s MPS l často nevykazujú pri narodení žiadne príznaky, ale komplikácie sa u nich prejavia po prvom roku života. Neurologické symptómy môžu zahŕňať hydrocefalus (nadmerné hromadenie mozgovomiechovej tekutiny v mozgu), zväčšenú hlavu a zakalenie rohovky, keď dieťa starne. Ďalšie bežné neurologické komplikácie môžu zahŕňať zhoršenie zraku a stratu zraku, syndróm karpálneho tunela alebo inú kompresiu nervu a obmedzenie pohyblivosti kĺbu.

• Deti s menej závažným MPS l môžu mať normálnu inteligenciu alebo mierne až stredne ťažké mentálne postihnutie alebo problémy s učením. Niektoré deti môžu mať psychické problémy. V období dospievania problémy s dýchaním, spánkové apnoe a choroby srdca. Ľudia s najmenej závažným MPS môžu prežiť do dospelosti, zatiaľ čo iní v tomto spektre môžu žiť až do neskorých teenagerov alebo 20 rokov.
• Pri najťažšej forme MPS I (Hurlerov syndróm) sa oneskorenie vývinu prejavuje do konca prvého roku života. Deti sa spravidla prestanú vyvíjať vo veku od 2 do 4 rokov. Nasleduje postupný pokles mentálnej kapacity a strata fyzických schopností. Jazyk môže byť obmedzený v dôsledku straty sluchu. K fyzickým symptómom patrí spomalený rast do konca prvého roku života, nízka postava, viacnásobné abnormality skeletu, hernia, výrazné rysy tváre a zväčšené orgány. Niektoré deti môžu mať problémy s kŕmením. Deti s ťažkou MPS I často zomierajú pred 10. rokom na obštrukčné ochorenie dýchacích ciest, respiračné infekcie alebo srdcové komplikácie.

Typ MPS II (tiež nazývaný lovecký syndróm) je spôsobený nedostatkom enzýmu iduronát-2-sulfatázy (ktorý vo vnútri buniek štiepi glykozaminoglykány, heparínsulfát a dermatansulfát). Aj keď bol kedysi rozdelený do dvoch skupín na základe závažnosti symptómov, mukopolysacharidóza typu II je tiež považovaná za kontinuálne spektrum chorôb. MPS II je jediná mukopolysacharidóza, pri ktorej iba matka môže odovzdať defektný gén svojmu synovi (takzvaná recesívna dedičnosť viazaná na X). Ochorenie sa vyskytuje takmer výlučne u mladých mužov, aj keď boli hlásené prípady u žien.

• Deti s ťažším stupňom MPS typu II majú mnoho rovnakých neurologických a fyzických vlastností spojených s ťažkým MPS typu I, ale s miernejšími príznakmi. Ochorenie sa zvyčajne začína vo veku od 2 do 4 rokov. K spomalenému vývoju obvykle dochádza vo veku od 18 do 36 mesiacov, po ktorom nasleduje postupná strata schopností. Ďalšie neurologické symptómy môžu zahŕňať zvýšený intrakraniálny tlak, stuhnutosť kĺbov, degeneráciu sietnice a progresívnu stratu sluchu. Belavé kožné lézie možno nájsť na ramenách, chrbte a horných končatinách. Smrť zvyčajne nastáva vo veku 15 rokov na choroby horných dýchacích ciest alebo kardiovaskulárnu nedostatočnosť.
• Deti s menej závažným MPS II sú často diagnostikované v druhej dekáde života. Inteligencia a sociálny rozvoj nie sú ovplyvnené. Telesné postihnutie u týchto detí je menej zrejmé a postupuje oveľa pomalšie a kostrové problémy môžu byť menej závažné. Jedinci s menej závažným MPS II sa môžu dožiť 50 rokov alebo viac, aj keď respiračné a srdcové komplikácie môžu prispieť k predčasnému úmrtiu.

MPS typ III (tiež nazývaný syndróm Sanfilippo) je charakterizovaný závažnými neurologickými príznakmi, ktoré zahŕňajú progresívne demenciaagresívne správanie, hyperaktivita, epilepsiaurčitá hluchota a strata zraku a neschopnosť spať viac ako niekoľko hodín naraz. Mukopolysacharidóza typu III postihuje deti inak a u niektorých detí prebieha rýchlejšie než u iných. Počiatočný rozvoj mentálnych a motorických schopností sa môže trochu oneskoriť. U chorých detí dochádza k výraznému poklesu schopnosti učiť sa vo veku od 2 do 6 rokov, potom môže dôjsť k strate jazykových znalostí a k čiastočnej alebo úplnej strate sluchu. Tieto deti majú tendenciu najskôr stratiť naučené slová a potom stratiť motorickú funkciu. Niektoré deti sa možno nikdy nenaučia hovoriť. Ako choroba postupuje, deti sa stávajú nestabilnejšími na nohách a väčšina z nich nemôže chodiť do 10 rokov.

Stredná dĺžka života pacientov s MPS typu III je veľmi rôznorodá. Väčšina ľudí s MPS III sa dožíva dospievania a niektorí sa dožívajú 20-30 rokov.

Existujú štyri rôzne podtypy mukopolysacharidózy typu III, z ktorých každý je spôsobený zmenou iného enzýmu potrebného na úplné rozbitie cukrového reťazca heparansulfátu. Medzi týmito štyrmi typmi je malý klinický rozdiel, ale symptómy sa zdajú byť najzávažnejšie a zdá sa, že u detí s typom A postupujú rýchlejšie.

• MPS IIIA je spôsobená chýbajúcim alebo zmeneným enzýmom heparan N- sulfatáza.
• MPS IIIB je spôsobená absenciou alebo nedostatkom enzýmu alfa N- acetylglukozaminidáza.
• MPS IIIC je výsledkom neprítomnosti alebo zmeny enzýmu acetyl-CoA: alfa-glukozaminid acetyltransferázy
• MPS IIID je spôsobená nedostatkom alebo nedostatkom enzýmu N- acetylglukozamín-6-sulfát.

Typ MPS IV (tiež nazývaný Morquio syndróm) má dva podtypy, ktoré vznikajú z nedostatku alebo nedostatku enzýmov N- acetylgalaktozamín-6-sulfatáza (typ A) alebo beta-galaktozidáza (typ B), nevyhnutné na štiepenie cukrového reťazca keratansulfátu. Klinické príznaky sú u oboch typov podobné, ale pri MPS typu IVB sú menej výrazné. Nástup vo veku od 1 do 3 rokov. K neurologickým komplikáciám patrí stlačenie miechového nervu a nervového koreňa v dôsledku extrémnych, progresívnych zmien skeletu, ako aj strata sluchu a zakalenie rohovky.

Fyzický rast sa spomaľuje a často sa zastaví až vo veku 8 rokov. Medzi mnohými kostrovými abnormalitami pozorovanými u ľudí s Morquiovým syndrómom môžu kosti, ktoré stabilizujú spojenie medzi hlavou a krkom, byť deformované (odontoidná hypoplázia) a chirurgický zákrok nazývaný cervikálna fúzia môže zachrániť život dieťaťu. Medzi ďalšie zmeny skeletu patrí vystupujúca hrudná kosť, zakrivená chrbtica zo strany na stranu a zozadu dopredu a deformácia kolenného kĺbu (keď sa kolená ohnú a navzájom sa dotýkajú). Časté je tiež obmedzené dýchanie, stuhnutosť kĺbov a srdcové choroby. Deti s ťažším stupňom MPS typu IV môžu žiť maximálne 20-30 rokov.

Typ MPS VI (tiež nazývaný Maroto-Lamyho syndróm) je spôsobená nedostatkom enzýmu N- acetylgalaktozamín-4-sulfatáza. MPS typu VI má rôzne závažné príznaky. Napriek tomu, že deti majú normálny intelektuálny vývoj, zdieľajú mnohé zo všeobecných telesných symptómov, ktoré sa vyskytujú pri ťažkej mukopolysacharidóze typu I. Okrem mnohých neurologických komplikácií pozorovaných pri iných poruchách MPS ľudia s MPS typu VI dochádza k zhrubnutiu dura mater (membrány, ktorá obklopuje a chráni mozog a miechu), čo môže viesť hluchota Očné problémy zahŕňajú zakalenie rohovky, glaukóm (skupina chorôb, ktoré poškodzujú zrakový nerv), opuch zrakového nervu alebo disku a degenerácia zrakového nervu.

Rast je u detí spočiatku normálny, ale do 8 rokov sa náhle zastaví. Kostrové zmeny sú progresívne a to obmedzuje pohyb. Takmer všetky deti majú nejakú formu srdcového ochorenia, zvyčajne s dysfunkciou chlopne.

Typ MPS VII (tiež nazývaný Slyov syndróm) - jedna z najmenej bežných foriem mukopolysacharidózy. Ochorenie je spôsobené nedostatkom enzýmu beta-glukuronidázy. V najvzácnejšej forme spôsobuje MPS typu VII kvapkanie plodu, pri ktorom sa v tele zadržiava nadmerné množstvo tekutín. Prežitie v týchto prípadoch je zvyčajne niekoľko mesiacov alebo menej. Väčšina detí s MPS typu VII je menej vážne postihnutá. Neurologické príznaky môžu zahŕňať miernu až stredne ťažkú ​​mentálnu retardáciu do veku 3 rokov, hydrocefalus, zovretý nerv, stratu zraku, stuhnutosť kĺbov a obmedzenie pohybu. Okrem problémov s kostrou môžu mať niektorí ľudia v prvých rokoch života aj opakujúce sa záchvaty. zápal pľúc. Väčšina detí s MPS typu VII prežíva dospievanie alebo dospievanie.

Typ MPS IX nastáva v dôsledku nedostatku hyaluronidázy. Jedná sa o extrémne zriedkavý typ mukopolysacharidózy. Pohyb a inteligencia nie sú ovplyvnené. Príznaky zahŕňajú uzlíky mäkkých tkanív umiestnené okolo kĺbov s epizódami bolestivého opuchu hmotných tkanív a bolesťou, ktorá spontánne ustúpi do 3 dní. Medzi ďalšie príznaky patria mierne zmeny tváre, nízky rast, viacnásobné masy mäkkých tkanív a určitá erózia kostí pozorovaná na röntgenových snímkach panvy.

Príčiny a rizikové faktory

Všetky poruchy MPS sú dôsledkom nedostatku alebo nesprávnej funkcie určitého lyzozómu enzým potrebný na oddelenie dermatansulfátu, heparansulfátu alebo keratansulfátu oddelene alebo spolu. Neschopnosť odbúrať tieto mukopolysacharidy vedie k ich akumulácii v bunkách, tkanivách a orgánoch v celom tele. Všetky tieto poruchy sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom, s výnimkou Hunterovho syndrómu (MPS typ 2), ktorý je recesívnou poruchou spojenou s X.

Genetické choroby sú definované abnormálnymi zmenami v enzýmovom géne pre každú chorobu, z ktorých jedna sa prenáša od otca a druhá od matky. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí abnormálny gén pre rovnakú vlastnosť od každého rodiča. Ak človek dostane jeden normálny gén a jeden gén pre chorobu, bude nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko prenosu dvoch defektných génov na rodičovské pohlavie, a teda pôrodu chorého dieťaťa, je pri každom tehotenstve 25%. Riziko mať dieťa, ktoré bude nosičom, ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov a bude pre tento znak geneticky normálne, je 25%.

X-viazané recesívne genetické poruchy sú stavy spôsobené abnormálnym génom na chromozóme X. Ženy majú dva X chromozómy, ale jeden z X chromozómov je vypnutý a všetky gény na tomto chromozóme sú deaktivované. Žena, ktorá má na jednom zo svojich X chromozómov abnormálny gén, je nositeľkou poruchy. Ženské nosiče zvyčajne nevykazujú príznaky choroby, pretože ide spravidla o chromozóm X s deaktivovaným abnormálnym génom. Muži majú jeden chromozóm X a ak zdedia chromozóm X obsahujúci gén choroby, rozvinie sa u nich ochorenie. Muži s poruchami spojenými s X prenášajú gén choroby na všetky svoje dcéry, ktoré budú nosičmi. Muži nemôžu preniesť gén spojený s X na svojich synov, pretože muži vždy odovzdávajú svojim chromozómom Y namiesto chromozómu X mužským potomkom.

Ovplyvnené populácie

Prevalencia všetkých foriem mukopolysacharidózy sa odhaduje na 1 z 25 000 pôrodov. Vzhľadom na to, že mukopolysacharidózy, najmä mierne formy chorôb, často zostávajú nerozpoznané, tieto choroby sú poddiagnostikované alebo diagnostikované nesprávne, čo sťažuje určenie ich skutočnej frekvencie bežná populácia.

Odhady pre konkrétne typy mukopolysacharidózy sa pohybujú od: 1 z 100 000 pre Hurlerov syndróm; 1 z 500 000 pre Sheyeov syndróm; 1 zo 115 000 má syndróm Hurler-Scheie; 1 zo 70 000 so syndrómom Sanfilippo; 1 z 200 000 s Morquiovým syndrómom; a menej ako 1 z 250 000 ľudí má Slyov syndróm. Hunterov syndróm sa vyskytuje predovšetkým u mužov. V extrémne zriedkavých prípadoch bola choroba hlásená u žien. Incidencia Hunterovho syndrómu sa odhaduje na 1 zo 100 000–150 000 novorodencov.

Viac ako 40 rôznych lyzozomálne skladovacie choroby.

Diagnostika

Klinické vyšetrenie a testy na zistenie nadmerného vylučovania mukopolysacharidov močom sú prvými krokmi v diagnostike ochorenia MPS. Na definitívnu diagnózu sú potrebné enzýmové testy (testovanie nedostatku enzýmov v rôznych bunkách alebo krvi v kultúre). Prenatálna diagnostika pomocou odberu plodovej vody a odberu choriových klkov môže potvrdiť, či je plod ovplyvnený. Genetické poradenstvo môže pomôcť rodičom s rodinnou anamnézou MPS určiť, či nesú mutovaný gén, ktorý spôsobuje poruchu.

Štandardné ošetrenia

V súčasnosti neexistuje liek na tieto poruchy. Lekárska starostlivosť je zameraná na liečbu systémových chorôb a zlepšovanie kvality ľudského života. Dietetické zmeny nezabránia postupu choroby.

Chirurgický zákrok môže pomôcť odviesť prebytočnú mozgovomiechovú tekutinu z mozgu a uvoľniť nervy a nervové korene, ktoré boli stlačené kostrovými a inými abnormalitami. Transplantácia rohovky môže zlepšiť videnie u ľudí s výraznou opacitou rohovky. Odstránenie mandlí a adenoidov môže zlepšiť dýchanie u ľudí s obštrukčnými poruchami dýchacích ciest a spánkovým apnoe. Niektorí ľudia môžu potrebovať chirurgicky vložiť endotracheálnu trubicu, aby sa uľahčilo dýchanie.

Enzýmová substitučná terapia sa v súčasnosti používa na liečbu MPS I, MPS II, MPS IVA, Typy MPS VI a MPS VII a je testovaný aj na ďalšie poruchy súvisiace s mukopolysacharidózy. Enzýmová substitučná terapia zahŕňa intravenózne podanie roztoku obsahujúceho enzým, ktorý sa v tele nenachádza. Nelieči neurologické prejavy choroby, ale osvedčila sa pri znižovaní neneurologických symptómov a bolesti.

Transplantácia kostnej drene (BMT) a transplantácia pupočníkovej krvi (CBCT) majú obmedzený úspech v liečbe mukopolysacharidózy. Abnormálne fyzické znaky, s výnimkou tých, ktoré postihujú kostru a oči, je možné zlepšiť, ale neurologické výsledky sa líšia. BMT a TPK sú vysoko rizikové postupy a zvyčajne sa vykonávajú iba po starostlivom vyšetrení a konzultácii s rodinnými príslušníkmi.

Fyzická terapia a denné cvičenia môžu oddialiť problémy s kĺbmi a zlepšiť pohyblivosť.

Predpoveď

Pacienti s Hurlerovým syndrómom zvyčajne zomierajú vo veku 5-10 rokov. Stredná dĺžka života pacientov so Scheyeovým syndrómom môže byť takmer normálna. Pacienti môžu žiť až piatu alebo šiestu dekádu života a majú zdravé potomstvo. U pacientov s Hunterovým a Sanfilippovým syndrómom nastáva smrť spravidla v čase puberty. V klasickej forme Morquiovho syndrómu ľudia tiež nežijú dlho, spravidla k smrti dochádza vo veku 20-40 rokov. U pacientov s ťažkým Maroto-Lamyho syndrómom sa smrť zvyčajne vyskytuje v ranej dospelosti.

- Mukopolysacharidóza typu I (Hurlerov syndróm).

Pacienti s Hurlerovým syndrómom majú zlú prognózu. Deti s týmto stavom majú výrazné progresívne telesné a duševné postihnutie. Smrť môže nastať v neskorom detstve, ranom dospievaní alebo v dospelosti.

- Mukopolysacharidóza typu II (Hunterov syndróm).

Stredná dĺžka života v ranej (ťažkej) forme je 10-20 rokov; pre neskorú formu (mierna forma) - 20-60 rokov.

- Mukopolysacharidóza typu III (Sanfilippoov syndróm).

Ťažká letargia je najdôležitejším klinickým problémom. Pacienti môžu mať IQ nižšie ako 50. Vážne prípady vedú k smrti skôr, ako pacient dosiahne 20 rokov.

- Mukopolysacharidóza typu IV (Morquiov syndróm).

Abnormality kostí sú vážnym problémom. Malé stavce v hornej časti krku môžu poškodiť miechu, čo môže viesť k paralýze. Smrť môže byť dôsledkom srdcových komplikácií.

- Mukopolysacharidóza typu VI (Maroto-Lamyho syndróm).

Stredná dĺžka života je medzi druhou a treťou dekádou života, pričom pacienti na ňu zomierajú zástava srdca. Pacienti môžu zomrieť skôr na srdcové alebo neurologické komplikácie, v závislosti od závažnosti ochorenia.

- Mukopolysacharidóza typu VII (Slyov syndróm).

V miernych prípadoch sa pacienti dožívajú až 19-20 rokov. Priemerná dĺžka života sa znižuje v dôsledku častých infekcií horných dýchacích ciest, neurodegeneratívnych komplikácií a gastrointestinálnych abnormalít.