Werdnig-Hoffmannova choroba: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je Werdnig-Hoffmannova choroba?

Werdnig-Hoffmannova choroba Ide o spinálnu svalovú atrofiu typu 1 (SMA typu 1). Spinálna svalová atrofia charakterizovaná degeneráciou nervových buniek (motorických jadier) v najnižšej časti mozgu (dolný mozgový kmeň) a určitých motorických neurónov v mieche (bunky predného rohu), čo na začiatku vedie k svalovej slabosti trupu a svalov končatín, po ktorej nasledujú ťažkosti s žuvaním, prehĺtaním a dýchanie. Motorické neuróny sú nervové bunky, ktoré prenášajú nervové impulzy z miechy alebo mozgu (centrálny nervový systém) do svalového alebo žľazového tkaniva.

Asi 80 percent ľudí so SMA má ťažkú ​​SMA (t.j. Werdnig-Hoffmannova choroba alebo SMA 1). Dojčatá s Werdnigovou-Hoffmannovou chorobou pociťujú vážnu slabosť pred dosiahnutím veku 6 mesiacov a nedokážu samostatne sedieť, keď sú umiestnené. Svalová slabosť, nedostatočný motorický vývoj a nízky svalový tonus sú hlavnými klinickými prejavmi SMA typu 1. Dojčatá s najťažšou prognózou majú problémy so saním alebo prehĺtaním. Niektorí ľudia majú v prvých mesiacoch života diafragmatické (brušné) dýchanie. Brušné dýchanie nastáva, keď brucho pri vdýchnutí vyčnieva dopredu. Hrudný kôš sa zvyčajne pri vdýchnutí rozširuje, pretože sa pri vdýchnutí rozširujú medzirebrové svaly (svaly medzi rebrami). Brušné dýchanie nastáva vtedy, keď sú medzirebrové svaly slabé a bránicový sval je zodpovedný za vdýchnutie. Pohyb bránice (svaly medzi hrudníkom a bruchom) sa rozširuje, čo spôsobuje, že sa brucho počas inhalačného cyklu pohybuje. Časté sú zášklby jazyka (fascikulácie). Kognitívny vývoj je normálny. Väčšina postihnutých detí zomiera do 2 rokov, ale prežitie môže závisieť od stupňa respiračných funkcií a podpory dýchania.

Rôzne podtypy, SMA 0–4, závisia od veku na začiatku symptómov a priebehu a progresie ochorenia. SMA je kontinuum alebo spektrum chorôb s ľahkým až ťažkým koncom. Pacienti so SMA 0 sú pri narodení veľmi slabí, vyžadujú okamžitú mechanickú ventiláciu a nikdy nedokážu dýchať sami. Werdnig-Hoffmannova choroba, známa tiež ako spinálna svalová atrofia typu 1 (SMA 1) alebo akútna spinálna svalová atrofia sa týka ľudí, u ktorých sa symptómy prejavia pred dosiahnutím veku 6 rokov mesiacov. Pacienti so SMA 2 vykazujú príznaky pred vekom 1 rok, môžu sedieť, ale nikdy nechodia. U pacientov s SMA 3 (Kugelbergova-Welanderova choroba) sa príznaky prejavia po 1 roku a môžu určitý čas chodiť, kým nestratia motorické schopnosti. U pacientov so SMA typu 4 sa príznaky objavia až oveľa skôr ako za 10 rokov.

Všetky spinálne svalové atrofie sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom. Molekulárne genetické testovanie ukázalo, že všetky typy autozomálne recesívnych SMA sú spôsobené abnormalitami alebo chybami (mutáciami) v géne SMN1 (z angličtiny. Prežitie motorického neurónu 1, čo znamená prežitie motorického neurónu 1) na chromozóme 5.

príznaky a symptómy

Príznaky a progresia SMA typu 1 alebo Werdnig-Hoffmannovej choroby sa líšia od človeka k človeku. Choré deti sú slabé až do 6 mesiacov. Počiatočné príznaky zahrnujú celkovú svalovú slabosť, znížený svalový tonus (hypotenziu) s následkom „letargie“, abnormálnu flexibilitu (hypermobilitu) kĺbov, nedostatok šľachové reflexy, zášklby (fascikulácia) jazyka, žabia póza s bokmi a pokrčenými kolenami od seba (odložená), ako aj ostražitá (alarmujúca) vyhliadka. Svaly tváre nie sú spočiatku ovplyvnené. Psychický vývoj je zvyčajne normálny. Dieťa zvyčajne neovláda hlavu, nemôže sa prevrátiť a nemôže sedieť ani stáť. Navyše deti so SMA môžu mať problémy s saním, prehĺtaním a dýchaním; zvýšená náchylnosť na infekcie dýchacích ciest alebo iné komplikácie, ktoré môžu viesť k potenciálne život ohrozujúcim abnormalitám v prvých mesiacoch alebo rokoch života.

Dojčatá, u ktorých sa objavuje normálna svalová slabosť niekoľko mesiacov pred nástupom ochorenia, môžu postupovať pomalšie. Svaly dolných končatín sú neprimerane postihnuté. Ako choroba postupuje, môže sa postupne znižovať svalový tonus a slabosť šíri sa a postihuje takmer všetky dobrovoľné svaly, s výnimkou určitých svalov, ovládanie pohybov očí.

Rýchlosť progresie Werdnigovej-Hoffmannovej choroby sa líši. V priebehu niekoľkých mesiacov sa môže vyvinúť sťažené dýchanie (dýchavičnosť) a zápcha. Dieťa nemusí byť schopné prehĺtať. Môže sa vyskytnúť respiračná tieseň alebo jedlo vstupujúce do pľúc (aspirácia) môže spôsobiť zadusenie. Väčšina postihnutých detí zomiera do veku 2 rokov, prežitie však môže závisieť od stupňa respiračných funkcií.

Príčiny

Všetky formy spinálnej svalovej atrofie sú spôsobené génovými mutáciami SMN1 (z angličtiny. Prežitie motorického neurónu 1, čo znamená prežitie motorického neurónu 1) na chromozomálnom lokuse 5q11-q13. Druhý gén, známy ako gén SMN2 (motorický neurón prežitia 2), hrá úlohu vo vývoji SMA. Gene SMN2 je vedľa génu SMN1 na chromozóme 5. Hoci SMA spôsobuje génové mutácie SMN1, boli o tom získané dôkazy SMN2 ovplyvňuje závažnosť ochorenia; ľudia s mnohými kópiami génu SMN2majú tendenciu mať miernejšiu formu spinálnej svalovej atrofie.

Chromozómy prítomné v jadre ľudských buniek nesú svoju genetickú informáciu. Bunky ľudského tela majú zvyčajne 46 chromozómov. Páry ľudských chromozómov sú očíslované od 1 do 22 a pohlavné chromozómy sú označené X a Y. Muži majú jeden chromozóm X a jeden Y, zatiaľ čo ženy majú dva chromozómy X. Každý chromozóm má krátke rameno označené písmenom „p“ a dlhé rameno označené písmenom „q“. Chromozómy sú ďalej rozdelené do mnohých očíslovaných pásiem. Napríklad „chromozomálny lokus 5q11-q13“ označuje pásy 11-13 na dlhom ramene chromozómu 5. Očíslované pruhy označujú umiestnenie tisícov génov prítomných na každom chromozóme.

Genetické choroby sú definované kombináciou génov pre konkrétny znak, ktoré sa nachádzajú na chromozómoch prijatých od otca a matky. Všetky SMA sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí rovnaký abnormálny gén pre rovnakú vlastnosť od každého rodiča. Ak človek dostane jeden normálny gén a jeden gén pre chorobu, bude nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko prenosu dvoch defektných génov na dieťa a tým pádom chorého dieťaťa je pri každom tehotenstve 25%. Riziko narodenia dieťaťa, ktoré bude nosičom choroby, podobne ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov a bude pre tento znak geneticky normálne, je 25%.

Rodičia niekoľkých ľudí s Werdnig-Hoffmannovou chorobou boli blízki príbuzní. Všetci ľudia majú 4 až 5 abnormálnych génov. Pokrevní rodičia majú väčšiu pravdepodobnosť, ako nesúvisiaci rodičia, rovnaký abnormálny gén, čo zvyšuje riziko narodenia detí s recesívnou genetickou poruchou.

Špecifická základná príčina Werdnig-Hoffmannovej choroby nie je známa. V SMA, gény SMN1 a SMN2 produkujú (kódujú) proteín, ktorý je potrebný pre správnu funkciu motorických neurónov. Mutácia SMN1 spôsobuje, že gén produkuje defektný proteín, ktorý nemôže vykonávať svoju funkciu. Verí sa, že gen SMN2 produkuje čiastočne účinný proteín, ktorý motorické neuróny potrebujú na fungovanie. Preto sú ľudia s veľkým počtom kópií SMN2 majú ľahšiu formu SMA.

Ďalšie gény môžu ovplyvniť vývoj SMA. Vymazanie génu NAIP (proteín, ktorý inhibuje apoptózu neurónov), ktorý je blízko génu SMNmôže byť tiež spojená so SMA. Viac pacientov s Werdnig-Hoffmannovou chorobou (SMA typ 1) má delécie NAIP. Niektorí vedci naznačujú stratu génu NAIP a / alebo rôzne génové mutácie SMN môže hrať úlohu v ovplyvňovaní závažnosti ochorenia. Niektorí vedci tiež poukazujú na to, že k variabilnému klinickému prejavu poruchy môžu prispieť ďalšie genetické faktory.

Ovplyvnené populácie

Werdnig-Hoffmannova choroba je zriedkavé ochorenie, ktoré postihuje rovnako mužov aj ženy. Odhadovaná prevalencia všetkých typov svalová atrofia chrbtica je 4-7,8 na 100 000 živonarodených detí. Približne 80% pacientov so SMA má formu Werdnig-Hoffmann.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich chorôb môžu byť podobné ako pri Werdnigovej-Hoffmannovej chorobe. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

• Prader-Williho syndróm - zriedkavá genetická porucha charakterizovaná znížením svalového tonusu (hypotenzia), ťažkosti s kŕmením a neschopnosť rásť a priberať na váhe (neschopnosť vyvíjať sa) detstvo; nízky vzrast; anomálie genitálií; mentálna retardácia. Okrem toho sa u pacientov môže vyvinúť nadváha (obezita), najmä v dolných častiach tela (napr. podbruško, stehná, zadok). Progresívna obezita nastáva v dôsledku nedostatočnej fyzickej aktivity a nadmerného príjmu potravy, ktoré môžu byť spojené s jej nedostatkom pocity uspokojenia (sýtosti) po dokončení jedla, posadnutosť jedlom, neobvyklé rituály v jedle a stravovacie návyky, ktoré to spôsobujú prejedanie. Ľudia s Prader-Williho syndrómom môžu mať tiež výrazný vzhľad tváre v dôsledku určitých vlastností, vrátane očí mandľového tvaru, tenkej hornej pery a plných líc. Diagnóza sa vykonáva chromozomálnou analýzou.
• Pompeho choroba - dedičná metabolická porucha spôsobená úplným alebo čiastočným nedostatkom enzýmu kyslej alfa-glukozidázy. Tento nedostatok enzýmu spôsobuje, že sa prebytok glykogénu hromadí v lyzozómoch mnohých typov buniek, ale predovšetkým vo svalových bunkách, vrátane buniek srdcového svalu. Pompeho choroba je jediné kontinuum ochorenia s rôznym stupňom progresie. Infantilná forma sa vyznačuje silnou svalovou slabosťou a abnormálne zníženým svalovým tonusom (hypotenziou) a zvyčajne sa objavuje počas prvých mesiacov života. Ďalšie abnormality môžu zahŕňať zväčšenie srdca (kardiomegália), pečene (hepatomegália) a / alebo jazyk (makroglosia). Progresívne zástava srdca zvyčajne spôsobuje život ohrozujúce komplikácie vo veku 12 až 18 mesiacov. Dojčenská forma zvyčajne začína v detstve alebo ranom detstve. Stupeň poškodenia orgánov sa môže líšiť od osoby k osobe; slabosť kostrového svalstva je však obvykle prítomná s minimálnym srdcovým postihnutím. Liečba Pompeho choroby je k dispozícii.
• Vrodená svalová dystrofia (AMD) je všeobecný termín pre skupinu genetických svalových chorôb, ktoré sa vyskytujú pri narodení (vrodené) alebo rané detstvo a vykazujú podobné nálezy pri mikroskopickom vyšetrení svalové tkanivo. Vrodená svalová dystrofia je zvyčajne charakterizovaná znížením svalového tonusu (hypotenzia); progresívna slabosť a degenerácia (atrofia) svalov; Abnormálne fixované kĺby, ku ktorým dochádza vtedy, keď sa tkanivo zahusťuje a skracuje, napríklad svalové vlákna, čo spôsobuje deformácie a obmedzuje pohyb postihnutej oblasti (kontraktúry); a oneskorenia pri dosahovaní základných pohybových schopností, ako je sedenie alebo státie bez pomoci. Niektoré formy AMD môžu byť spojené so štrukturálnymi defektmi v mozgu a pravdepodobne s mentálnou retardáciou. Závažnosť, špecifické symptómy a progresia týchto porúch sa veľmi líšia. Takmer všetky známe formy AMD sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom.
• Vrodené myopatie - skupina svalových porúch (myopatie), ktoré sú prítomné pri narodení (vrodené). Tieto poruchy sú charakterizované svalovou slabosťou, stratou svalového tonusu (hypotenzia), zníženými reflexmi a oneskorením pri dosahovaní motorických míľnikov (napr. Chôdza). V niektorých podmienkach svalová slabosť postupuje a môže viesť k život ohrozujúcim komplikáciám. Táto skupina porúch zahŕňa ochorenie centrálneho jadra, nemaline myopatie centrálne jadro, myopatia s hyalínovými telieskami, centrálna nukleárna myopatia, vrodená štrukturálna myopatia s disproporciou typov svalových vlákien. Vrodené myopatie sa zvyčajne objavujú v novorodeneckom (novorodeneckom) období, ale môžu sa objaviť aj oveľa neskôr, dokonca aj v dospelosti. Vo väčšine prípadov je dedičnosť týchto porúch buď autozomálne recesívna alebo autozomálne dominantná. Diagnóza sa robí mikroskopickým vyšetrením svalového tkaniva.

Do diferenciálnej diagnostiky svalovej atrofie chrbtice sú zahrnuté ďalšie poruchy vrátane mnohopočetná vrodená artrogrypóza, adrenoleukodystrofiaa vrodená myasthenia gravis.

Diagnostika

Diagnózu SMA je možné podozrievať na základe podrobnej anamnézy pacienta, starostlivého klinického vyšetrenia a identifikácie charakteristických znakov. Diagnózu je možné potvrdiť molekulárno -genetickým testovaním, ktoré môže určiť, či je v géne prítomná mutácia SMN. SMA je spôsobená čiastočnou alebo úplnou stratou génu SMNa asi u 95 percent postihnutých pacientov sa zistili delécie oboch kópií konkrétnej časti (exónu 7 alebo exónu 8) génu. Asi 5 percent postihnutých bude mať deléciu exónu 7 v jednej kópii génu SMN a ďalšia mutácia v ďalšej kópii génu SMN.

Predtým, ako bolo dostupné molekulárne testovanie, bola na diagnostiku použitá elektroneuromyografia. (neurofyziologické vyšetrenie svalov) a mikroskopické vyšetrenie vzoriek postihnutého svalového tkaniva (biopsia).

Testovanie médií SMA gén je molekulárno -genetická štúdia alebo DNA diagnostika, v ktorej sa určuje počet kópií génu SMNv ktorých sú prítomné exóny 7 a 8.

Štandardné ošetrenia

Neexistuje žiadny liek, ktorý by dokázal vyliečiť Werdnig-Hoffmannovu chorobu. Liečba je zameraná na špecifické symptómy, ktoré sú prítomné u každého pacienta. Na liečbu môže byť potrebný tím špecialistov.

Nusinersen je antisense oligonukleotid zameraný na prežitie motorických neurónov-2 (SMN2) a je schválený FDA na liečbu SMA u dospelých a detí. Podáva sa intratekálne. Zvyšuje zahrnutie exónu 7 do messengerovej ribonukleovej kyseliny SMN2 (mRNA) a podporuje produkciu kompletného proteínu SMN.

- Podporná liečba.

Medzi lieky, ktoré sa často používajú na zlepšenie symptómov, patrí fenylbutyrát, kyselina valproová, albuterol a hydroxymočovina. Klinické štúdie bohužiaľ nepreukázali žiadny jednoznačný dôkaz, že tieto lieky predchádzajú progresii ochorenia. Liečba je zameraná na kontrolu symptómov. Symptomatická liečba je zameraná na podporu kŕmenia, dýchania a motorickej slabosti.

Problémy s kŕmením.

Deti majú často problémy s kŕmením a môžu mať podvýživu alebo aspiračnú pneumóniu spôsobenú ťažkosťami s prehĺtaním. S výživou môže pomôcť perkutánna endoskopická gastrostómia (PEG).

Problémy s dýchaním

Deti môžu na začiatku potrebovať neinvazívnu podporu ventilátora, pretože choroba postihuje dýchacie svaly. Keď sa príznaky zhoršujú, môžu potrebovať tracheostómiu a mechanickú ventiláciu.

Motorická slabosť.

Fyzikálna terapia a pracovná terapia môžu pomôcť natiahnuť, posilniť svaly a minimalizovať kontraktúry. Chirurgické zákroky a rovnátka môžu pomôcť pri skolióze.

Predpoveď

Prognóza Werdnig-Hoffmanovej choroby je veľmi zlá. Ochorenie sa prejavuje pred 6. mesiacom života a je progresívnym ochorením svalov, ktoré často vedie k predčasnej smrti. Väčšina pacientov zomiera predčasne, buď v detstve alebo v ranom detstve, často do 2 rokov. Je to najčastejšia genetická príčina detskej úmrtnosti.

Komplikácie

• Ortopedické komplikácie často vznikajú z hypotenzie, svalovej slabosti a chradnutia. Často pozorované skolióza, kĺbové kontraktúry, ankylóza. Fyzická a pracovná terapia, ortopedická chirurgia a rovnátka môžu pomôcť zvládnuť tieto príznaky.
• Aspirácia zápal pľúc sa môže vyvinúť na pozadí bulbárnej paralýzy.
• Podvýživa je bežnou komplikáciou sekundárnych problémov s prehĺtaním.