Karcinoidný syndróm: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je to karcinoidový syndróm?

Karcinoidový syndróm sa týka skupiny symptómov spôsobených systémovým uvoľňovaním rôznych typov humorálnych faktorov, ako napr ako polypeptidy, biogénne amíny a prostaglandíny, hlavne z dobre diferencovaných neuroendokrinných nádory. Predtým boli dobre diferencované neuroendokrinné nádory známe ako karcinoidné nádory. Neuroendokrinné nádory pochádzajú z enterochromafinových buniek, ktoré sú v našom tele všadeprítomné. Uvádza sa, že iba asi 10% neuroendokrinných nádorov má za následok karcinoidový syndróm.

príznaky a symptómy

Karcinoidný syndróm sa vyskytuje asi u 10% karcinoidných nádorov a vzniká vtedy, keď sa vazoaktívne látky z nádorov dostanú do systémového obehu, pričom sa vyhnú deštrukcii pečeňou. Ak je primárny nádor z gastrointestinálneho traktu (teda uvoľnenie serotonínu do obehu v portáli pečene), karcinoidový syndróm zvyčajne sa vyskytuje, až keď sa choroba vyvinie natoľko, že potláča schopnosť pečene metabolizovať uvoľnený serotonín.

• Začervenanie: Najdôležitejším klinickým znakom je sčervenanie kože, zvyčajne hlavy a hornej časti hrudníka.
• Hnačka: Môžu byť spojené s brušnými kŕčmi. Tento príznak je spojený s pôsobením serotonínu, histamínu a gastrínu.
• Bolesť brucha: vzniká z hepatomegália, upchatie tenkého čreva alebo nedostatok kyslíka v tenkom čreve.
• Bronchospazmus, ktoré môže byť spôsobené histamínom alebo serotonínom, postihuje asi 15% pacientov s karcinoidovým syndrómom a často je sprevádzané sčervenaním kože, kýchaním a dýchavičnosť.
• Karcinoidná srdcová choroba: 19% až 60% pacientov s karcinoidovým syndrómom vyvinie karcinoidovú srdcovú chorobu. Serotonín spôsobuje fibrózu pravých srdcových chlopní, najmä trikuspidálnej chlopne.

Príčiny

Karcinoidný syndróm je najčastejšie spôsobený neuroendokrinnými nádormi stredného čreva, ktoré metastázujú do pečene. Neuroendokrinné nádory predného a zadného hrubého čreva tiež zriedkavo spôsobujú karcinoidný syndróm. Neuroendokrinné nádory sa najčastejšie vyskytujú v gastrointestinálnom trakte (asi 70%) a potom v dýchacích cestách (asi 25%). Neuroendokrinné nádory sa zriedka vyskytujú v iných oblastiach, ako sú vaječníky, semenníky a obličky.

Epidemiológia

Neuroendokrinné nádory sú relatívne zriedkavé nádory. Ako bolo uvedené vyššie, iba asi 10% neuroendokrinných nádorov má za následok karcinoidový syndróm. Program epidemiologických informácií o incidencia a prežitie rakoviny v USA), incidencia neuroendokrinných nádorov v ne-pankreatickej zóne, upravená podľa veku, je 4,7 na 100 000. Výskyt neuroendokrinných nádorov rastie. Výskyt neuroendokrinných nádorov vrátane ne-pankreatických a pankreas, sa zvýšil z 1,09 na 5,25 na 100 000 medzi rokmi 1973 a 2004 (podľa SEER). Tento nárast chorobnosti v posledných desaťročiach je pravdepodobne spôsobený zvýšením počtu endoskopických a rádiografických štúdií. Incidencia závisí od pohlavia a rasy. Nedávne údaje ukazujú, že výskyt neuroendokrinných nádorov je u čiernych mužov vyšší ako u Európanov (6,46 oproti 4,6 na 100 000). Pomer výskytu nádorov u mužov a žien je takmer rovnaký, u mužov je o niečo vyšší. Priemerný vek pri diagnostike neuroendokrinných nádorov je od 55 do 60 rokov.

Patofyziológia

Patofyziológia karcinoidového syndrómu je založená na skutočnosti, že biologicky aktívne amíny a peptidy vstupujú do systémového obehu a unikajú z metabolizmu prvého prechodu pečeňou. Tieto biologicky aktívne produkty sú zvyčajne inaktivované v pečeni. V prípade neuroendokrinných nádorov s pečeňovými metastázami však tieto biologicky aktívne produkty buď vstupujú priamo do systémového obehu, alebo nie sú inaktivované z dôvodu dysfunkcie pečene.

Menej často sa môže karcinoidový syndróm vyskytnúť bez pečeňových metastáz v podmienkach, ako je primárny nádor čreva s rozšírením metastázy v retroperitoneálnych lymfatických uzlinách, ovariálny nádor alebo bronchiálny karcinoid, ktoré uvoľňujú bioaktívne amíny priamo do systémového systému prietok krvi.

Neuroendokrinné nádory vylučujú asi 40 typov biologicky aktívnych amínov a peptidov. Najbežnejšie sú serotonín, histamín, tachykiníny, kalikreín a prostaglandíny. Väčšina klinických prejavov je spojená so serotonínom, ktorý je konečným produktom metabolizmu tryptofánu.

Na serotonín sa obvykle premieňa iba 1% tryptofánu. V prípade neuroendokrinných nádorov sa však až 70% tryptofánu metabolizuje na serotonín. Serotonín prechádza oxidačnými reakciami, ktoré vedú k tvorbe kyseliny 5-hydroxyindoloctovej (5-HIAA) prostredníctvom aldehyddehydrogenázy, ktorá sa potom vylučuje močom.

Serotonín spôsobuje zvýšenú pohyblivosť a nadmernú sekréciu gastrointestinálneho traktu, čo vedie k hnačke. Pretože väčšina tryptofánu je smerovaná do serotonínovej dráhy neuroendokrinnými nádormi, vedie to k nedostatku tryptofánu, ktorý je potrebný na syntézu niacínu. Nedostatok niacínu má teda za následok pelagra, ktorá sa prejavuje triádou dermatitída, demencia a hnačka. Prostaglandíny sa tiež podieľajú na zvyšovaní pohyblivosti čriev a vylučovaní tekutín v gastrointestinálnom trakte, čo spôsobuje hnačku.

Karcinoidným nádorom predžalúdka a pľúc chýba enzým aromatickej dekarboxylázy L-aminokyseliny, ktorý metabolizuje 5-hydroxytryptofán na serotonín. Karcinoidné nádory pľúc a predného čreva teda neprodukujú serotonín. Na druhej strane neuroendokrinné nádory zadného čreva spravidla neprodukujú bioaktívne hormóny.

Pľúcne karcinoidné nádory produkujú predovšetkým histamín, ktorý môže spôsobiť netypické návaly tepla a svrbenie. Tachykiníny (látka p, neurokinín A, neuropeptid k) sú tiež zodpovedné za erytém kvôli svojmu vazodilatačnému účinku.

Diagnostika

Pre určitý stupeň klinického podozrenia je najužitočnejší počiatočný test stanovenie hladiny kyseliny 5-hydroxyindoloctovej, konečného produktu metabolizmu serotonínu, v denný moč. Pacienti s karcinoidovým syndrómom zvyčajne vylúčia viac ako 25 mg 5-HIAA denne.

- Vizualizačné štúdie.

Na lokalizáciu primárnych lézií a metastáz je počiatočnou zobrazovacou metódou oktreoscan, kde je označená analógy somatostatínu indium-111 (oktreotid) sa používajú pri scintigrafii na detekciu receptorov exprimujúcich nádory somatostatín. Stredná miera detekcie pri oktreoscane je asi 89%, na rozdiel od iných zobrazovacích techník, ako je počítačová tomografia (CT) a MRI, s mierou detekcie asi 80%. Analógy somatostatínu značené gáliom-68, ako napríklad 68Ga-DOTA-oktreotát (DOTATATE), vykonávané na skeneri PET / CT, sú lepšie ako konvenčný oktreoscan.

CT skenovanie zvyčajne ukazuje arachnoidné / krabovité zmeny v mezenterii v dôsledku fibrózy spôsobenej uvoľňovaním serotonínu. PET / CT s 18F-FDG, ktorý meria zvýšený metabolizmus glukózy, môže tiež pomôcť lokalizovať karcinoidné lézie alebo posúdiť metastázy. Chromogranín A a trombocytový serotonín sú zvýšené.

Transtorakálny echokardiogram ukazuje zhrubnutie chlopne a zníženú pohyblivosť chlopne. Srdcová MRI je užitočná na zobrazenie anatómie a funkcie komôr.

- Lokalizácia nádoru.

Lokalizácia nádoru môže byť extrémne zložitá. Pri prehĺtaní bária a následnom vyšetrení čriev môže niekedy dôjsť k opuchu. V poslednej dobe sa na lokalizáciu nádoru používa kapsulárna video endoskopia. Laparotómia je často definitívnym spôsobom lokalizácie nádoru. Oktreoscan je ďalšou formou lokalizácie nádoru. Indium-111 sa injektuje do žily, kde nádory zachytia rádionuklid indium-111 a stanú sa viditeľnými na skeneri. Len nádory absorbujú somatostatínovú látku indium-111, čo robí skenovanie účinným.

Liečba

Existuje niekoľko spôsobov liečby karcinoidového syndrómu, ktoré zahŕňajú analógy somatostatínu, zamerané na terapeutickú terapiu pečeň, chirurgické odstránenie v počiatočných štádiách neuroendokrinných nádorov nízkeho stupňa a chemoterapia na liečbu zle diferencovaných neuroendokrinných nádorov alebo refraktérnych karcinoidový syndróm.

Chirurgia hrá zásadnú úlohu v liečbe karcinoidového syndrómu s metastázami alebo bez nich. Pokiaľ je to možné, vždy zvážte chirurgickú resekciu primárneho nádoru, ako aj nodulárnych a pečeňových metastáz, aby sa znížilo nádorové zaťaženie.

- Lekársky manažment.

Na lekárske ošetrenie sú k dispozícii dva analógy somatostatínu: oktreotid a lanreotid. Somatostatín je aminokyselinový peptid, ktorý je inhibičným hormónom a ktorý je syntetizovaný parakrinnými bunkami v celom gastrointestinálnom trakte. Inhibuje uvoľňovanie väčšiny endokrinných hormónov z gastrointestinálneho traktu. Asi 80% neuroendokrinných nádorov má receptory somatostatínu. Použitie analógu somatostatínu inhibuje uvoľňovanie biogénnych amínov, čo má za následok kontrolu symptómov, ako sú návaly horúčavy a hnačka.

Oktreotid je dostupný ako krátkodobo pôsobiaca subkutánna injekcia, ako aj depot pre intramuskulárnu injekciu (Sandostatin® LAR), ktorý je možné podávať mesačne. Pacienti majú začať s 20–30 mg IM každé štyri týždne a možno bude potrebné dávku postupne zvyšovať. Krátkodobo pôsobiaci oktreotid možno použiť u pacientov so závažnými alebo refraktérnymi príznakmi.

Lanreotide je dlhodobo pôsobiaci liek (depotný somatulín), ktorý sa podáva v dávke 60 až 120 mg každé štyri týždne. Má rovnakú účinnosť ako oktreotid.

Oba analógy somatostatínu poskytujú úľavu od symptómov u 50–70% pacientov a biochemické reakcie u 40–60% pacientov. Mnoho štúdií ukázalo, že oktreotid a lanreotid tiež inhibujú proliferáciu nádorových buniek.

Najčastejšími vedľajšími účinkami spojenými s analógmi somatostatínu sú nauzea, nadúvanie a steatorea spôsobená malabsorpciou pankreasu. Doplnky pankreatických enzýmov zvyčajne pomáhajú zmierniť nežiaduce príznaky. V dôsledku zníženej motoriky a kontrakcie žlčník v dôsledku inhibičného účinku somatostatínu sú pacienti ohrození vznikom žlčových sedimentov a žlčové kamene.

- Chirurgia.

U pacientov s neuroendokrinnými nádormi priedušiek s karcinoidovým syndrómom diagnostikovaným v počiatočnom štádiu vedie chirurgická resekcia nádoru k úplnému vyliečeniu karcinoidového syndrómu. U pacientov s chirurgicky resekovateľnými pečeňovými metastázami, chirurgickou resekciou alebo čiastočnou hepatektómiou sa symptómy zlepšujú. Bolo hlásené, že u pacientov s ťažkou nádorovou záťažou a rozsiahle metastatickým ochorením paliatívna cytoreduktívna chirurgia alebo chirurgický zákrok na odstránenie nádoru zlepšuje symptómy, chorobnosť a smrteľnosť. Selektívna cholecystektómia môže byť tiež navrhnutá počas chirurgického zákroku, aby sa zabránilo tvorbe usadeniny žlčových ciest a tvorba žlčových kameňov, ku ktorým môže dôjsť pri analógovej terapii somatostatín. Endoskopická resekcia raných neuroendokrinných nádorov žalúdka a konečníka (menej ako 1 cm) môže viesť k úplnému zotaveniu sa z karcinoidového syndrómu.

U pacientov s neuroendokrinnými srdcovými nádormi s ťažkou trikuspidálnou regurgitáciou môže náhrada trikuspidálnej chlopne znížiť úmrtnosť.

Pacient, ktorý nie je kandidátom na operáciu, ale má vyšší nádorová záťaž, najmä s pečeňovými metastázami, transarteriálna chemoembolizácia.

- Refraktérne symptómy.

Pre pacienta s refraktérnymi príznakmi sú k dispozícii nasledujúce možnosti terapie:

1. Ďalšie dávky krátko pôsobiaceho oktreotidu alebo častejšie depotné dávky oktreotidu alebo lanreotidu (každé tri týždne namiesto každých štyroch týždňov).
2. Telotristat: Perorálny inhibítor tryptofánhydroxylázy, nedávno schválený na liečbu karcinoidového syndrómu, na použitie v kombinácii s analógmi somatostatínu na kontrolu hnačky. Je predpísaný v dávke 250 mg 3 krát denne s jedlom.
3. Interferón: Interferón alfa môže byť použitý u pacienta, ktorý nereaguje na analóg somatostatínu. Interferón účinkuje tak, že zastaví bunkový cyklus v nádorových bunkách, stimuluje T bunky a inhibuje angiogenézu nádorových buniek, čo vedie k nekróze nádoru.
4. Antidiarrhealy, ako loperamid, lomotil, cholestyramín (najmä pre tých, ktorí mali operáciu čreva).
5. Systémová terapia. Najbežnejšou cytotoxickou chemoterapiou používanou pri karcinoidovom syndróme je everolimus, ktorý je inhibítorom mTOR. Ukázalo sa, že everolimus zlepšuje symptómy zvýšením klírensu 5-HIAA, ale štúdie nepreukázali žiadne zlepšenie prežívania bez chorôb.
6. Rádioligandová terapia s peptidovými receptormi na dodávanie cieleného žiarenia do nádorov exprimujúcich somatostatínový receptor.

- Prevencia a liečba karcinoidovej krízy.

Karcinoidová kríza: U pacientov s karcinoidovým syndrómom môže dôjsť k závažnej hemodynamickej nestabilite v dôsledku závažných akútnych záchvatov pretrvávajúcej hyperémie s bronchospazmom a hypotenziou. Faktory, ktoré môžu spôsobiť karcinoidovú krízu, sú sedatíva, anestetiká, katecholamíny, chirurgia a nekróza nádorov. Je to spôsobené náhlym uvoľnením drvivého množstva vazoaktívnych zlúčenín.

U všetkých pacientov s metastázami by sa mali stanoviť denné hladiny 5-HIAA v moči. S nárastom by mal byť oktreotid predpisovaný profylakticky. U pacientov s fungujúcimi nádormi alebo s pečeňovými metastázami je na prevenciu karcinoidovej krízy povinné predoperačné podávanie oktreotidu od 300 do 500 μg IM /. Počas chirurgického zákroku môže byť potrebné ďalšie dávkovanie. Je potrebné vyhnúť sa adrenergickým látkam na kontrolu krvného tlaku, ktoré môžu mať paradoxný účinok.

Ak dôjde k karcinoidovej kríze, má sa podať intravenózne oktreotid 500 - 1 000 mcg ako bolus, po ktorom nasleduje kontinuálna infúzia v dávke 50 - 200 mcg / hodinu. V prípade intraoperačnej hypotenzie sa treba vyhýbať vápniku a katecholamínom, pretože zhoršujú uvoľňovanie mediátorov z nádoru.

- Odporúčania pre echokardiogram.

Pacienti s významným zvýšením (viac ako päťnásobkom hornej hranice normálu) sérového serotonínu / 5-HIAA v moči, znaky a symptómy karcinoidovej srdcovej choroby, alebo ak je plánovaná veľká operácia, mala by byť vykonaná echokardiogram.

Predpoveď

Prognóza sa líši od pacienta k pacientovi. Pohybuje sa od 95% 5-ročného prežitia pri lokalizovanej chorobe do 80% 5-ročného prežitia u pacientov s pečeňovými metastázami. Priemerný čas prežitia od začiatku liečby oktreotidom sa zvýšil na približne 12 rokov.