Kallmanov syndróm: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je Kallmanov syndróm?

Kallmanov syndróm (Kalmanov syndróm, SK) je vrodená forma hypogonadotropného hypogonadizmu (HH), ktorá sa prejavuje hyposmiou (znížený čuch) resp. anosmia (úplná strata zápachu). Tento pokles gonadálnej funkcie je spôsobený zlyhaním diferenciácie alebo migrácie neurónov, ktoré vznikajú embryologicky v čuchovej sliznici, prenesené do hypotalamu, pôsobiace ako neuróny hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRG). Nedostatok hormónu GnRH vedie k zníženiu hladiny pohlavných steroidov, čo vedie k nedostatočnej puberte a absencii sekundárnych sexuálnych charakteristík. Typická diagnóza je, keď sa oneskorí puberta dieťaťa. Ochorenie, prvýkrát popísané v roku 1944, je zriedkavou pediatrickou genetickou poruchou, ktorá postihuje odhadom 1 z 48 000 ľudí. Liečba zahŕňa celoživotnú hormonálnu substitučnú liečbu. Liečba mužských detí však môže zahŕňať včasnú hormonálnu terapiu alebo chirurgický zákrok na úpravu nezostúpených semenníkov (

kryptorchizmus). U týchto pacientov je bohužiaľ zvýšené riziko vzniku osteoporóza kvôli zníženej produkcii pohlavných hormónov a sú často predpisované doplnky vitamín D. a bisfosfonáty.

Kallmanov syndróm, podobne ako ostatné stavy hypogonadotropného hypogonadizmu (HH), je charakterizovaný reprodukčné charakteristiky zamerané na nedostatočnú pubertu počas puberty obdobie. Tieto príznaky môžu zahŕňať nedostatočný vývoj semenníkov v dôsledku objemu semenníkov u mužov a neschopnosti začať menštruáciu (amenorea) medzi ženami. Zle definované sekundárne sexuálne charakteristiky môžu zahŕňať nedostatok ochlpenia a nedostatočne vyvinuté prsia. Micropenis môže byť tiež prítomný u malého podielu mužov, zatiaľ čo kryptorchizmus môže byť prítomný pri narodení. Všetky tieto vlastnosti sú spojené s nízkymi hladinami luteinizačného hormónu (LH) a hormón stimulujúci folikuly (FSH), čo má za následok nízky obsah testosterónu u mužov a estrogén a progesterón u žien.

Okrem reprodukčných deficitov charakteristických pre hypogonadotropný hypogonadizmus budú existovať aj sú prítomné ďalšie nereprodukčné znaky, ktoré sú často defektmi embrya pôvod. Kallmanov syndróm je definovaný ďalším prejavom anosmie alebo hyposmie. Približne 60% pacientov s nedostatkom GnRH má pocit zhoršenia čuchu a je možné ich identifikovať ako pacientov s KS. rozštiepené podnebie a peryhypodoncia a rozštiepené ruky alebo nohy a jednostranná renálna agenéza je tiež bežná. Môžu byť prítomné aj mozgové poruchy vrátane centrálnych sluchových porúch, zrkadlových pohybov rúk (synkinéza) a ataxia. Bola tiež pozorovaná farebná slepota a chyby očného skla.

príznaky a symptómy

Väčšina prípadov je diagnostikovaná počas puberty kvôli nedostatku puberty, ale je to tiež možné podozrenie na Kalmanov syndróm v detstve u mužov s kryptorchizmom, mikropenisom alebo príbuzným nereprodukčným ochorením znaky. Hlavnými klinickými príznakmi sú absencia úplnej spontánnej puberty a čiastočné alebo úplné zhoršenie čuchu (anosmia) u oboch pohlaví. Neliečení dospelí muži majú zvyčajne zníženú hustotu kostí a svalovú hmotu, znížený objem semenníkov (<4 ml), erektilná dysfunkcia, znížené libido a neplodnosť. Neliečené dospelé ženy takmer vždy prežívajú primárne amenorea s absenciou, slabým alebo normálnym vývojom prsníkov. Medzi zriedkavé prejavy patrí jednostranná (niekedy dvojstranná a smrteľná pri narodení) renálna agenéza, porucha sluchu, rázštep pery alebo podnebia, bimanuálna synkinéza, agenéza zubov, pretrvávajúca po detstvo.

Príčiny a rizikové faktory

V skutočnosti je Kalmanov syndróm výsledkom defektu hypotalamických neurónov GnRH alebo ich diferenciácie a migrácie do hypotalamu počas embryonálneho vývoja. Príčina tohto stavu je dedičná, ale môže byť dôsledkom mnohých rôznych genetických mutácií. Uvádza sa, že mutácie v asi 40 rôznych génoch sú spojené s hypogonadotropným hypogonadizmom (HH), vrátane Kalmanovho syndrómu, a majú malú odchýlku v sekundárnych znakoch. Najbežnejšie defekty spojené s SC sú v génoch ANOS1 a FGFR1, ale približne 35 až 45% prípadov nie je vysvetlených v súčasnosti identifikovanými genetickými abnormalitami. Klinické genetické testovanie sa môže použiť na identifikáciu špecifických génov zapojených do individuálneho pacienta.

Zvlášť zaujímavý je gén KISS1, kódujúcej signálnu molekulu kisspeptínu. Kisspeptín je silným iniciátorom produkcie gonadoliberínu (GnRH) v hypotalame a je známe, že je ovplyvnený environmentálnymi faktormi.

Epidemiológia

Jedna štúdia Kallmanovho syndrómu vo Fínsku odhadovala výskyt KS v tejto krajine na 1 z 48 000. Tento stav je dedičný a má recesívnu dedičnosť viazanú na X, čo vedie k zvýšeniu jeho prevalencie u mužov. Toto ochorenie postihuje približne 1 z 30 000 mužov a 1 z 125 000 žien.

Patofyziológia

Gén KISS1 / Kiss1, ktorý kóduje hormón kisspeptín, je dobre známy regulátor reprodukčného hormónu, ktorý špecificky pôsobí proti prúdu GnRH. Štúdie ukazujú, že v niektorých prípadoch majú pacienti s HH delécie a bodové mutácie v KISS1R. Kisspeptinová neurálna sieť sa nachádza v preoptickom a infundibulárnom jadre hypotalamu. Tento elegantný nervový obvod reguluje ľudskú pubertu a reprodukčné funkcie signalizáciou sekrécie GnRH, následným riadením FSH a LH. Nulový nerv (nerv 0, terminálny nerv) je v literatúre opísaný ako neškodná neuroanatomická štruktúra, spojené s gonadoliberínom a potenciálne zapojené do regulácie reprodukčných funkcií a správania osoba. Nervové nulové axóny GnRH nielen zohrávajú rozhodujúcu úlohu vo vývoji a diferenciácii os hypotalamus-hypofýza-nadoblička, ale môže tiež spustiť koncepčne rušivé endokrinologické reakcie nezávisle alebo spolu s nervovým obvodom kisspeptínu.

Diagnostika

Anamnéza a genetické testovanie často odhaľujú mnohé zo základných reprodukčných charakteristík hypogonadotropného hypogonadizmu (HH). popísané vyššie, spolu s nereprodukčnými znakmi, ktoré pomáhajú diferencovať formy HH, ako je Kallmanov syndróm s charakteristickým nedostatkom vôňa.

Liečba

Štandardná liečba zahŕňa hormonálnu substitučnú liečbu, ktorá je zvyčajne prispôsobená klinickým potrebám pacienta. Po diagnostikovaní u oboch pohlaví je liečba spravidla zameraná na stimuláciu puberty a udržanie normálnej hormonálnej hladiny. Následne môže byť potrebná liečba stimulujúca plodnosť, aby sa dosiahlo tehotenstvo.

U mužov sa puberta obvykle začína terapiou testosterónom a v súčasnosti sú na tento účel k dispozícii rôzne testosterónové prípravky. K najbežnejšie používaným liečebným postupom patria injekcie testosterónu podávané intramuskulárne každé 2 alebo 3 týždne v závislosti od konkrétnej injekcie) alebo topické testosterónové prípravky (náplasti, gély, tekutiny a atď.). Po nástupe puberty pokračuje terapia testosterónom na udržanie sekundárnych sexuálnych charakteristík a normalizáciu biochemických hladín testosterónu v krvi. Ak je potrebná plodnosť, terapia gonadotropínmi (HCG a ľudská menopauza gonadotropín [hMG] alebo rekombinantný FSH [rFSH]) na stimuláciu rastu semenníkov a spustenie produkcie spermií (spermatogenéza). Sperma sa zvyčajne zriedka nachádza v analýze spermy, kým objem semenníkov nedosiahne najmenej 8 ml. Väčšina jedincov s izolovaným nedostatkom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) bez anamnézy kryptorchizmu semenníky), funkcia spermií je zvyčajne normálna a k počatiu môže dôjsť aj pri relatívne nízkom počte spermie.

U žien sa terapia estrogénom a progestínom používa na vyvolanie sekundárnych sexuálnych charakteristík počas terapie Na stimuláciu produkcie zrelých vajíčok je možné použiť gonadotropíny alebo pulzujúci gonadoliberín (folikulogenéza). Ak napriek normálnej folikulogenéze nenastane spontánne tehotenstvo, môže sa zvážiť možnosť oplodnenia in vitro, pričom miera počatia je približne 30% na ovuláciu cyklu.

Okrem liečby hypogonadizmusJe potrebné venovať pozornosť možnému zhoršeniu zdravotného stavu kostí, ktoré môže byť dôsledkom období nízkeho obehu pohlavných hormónov. V závislosti od anamnézy (doba puberty, trvanie hypogonadizmu a ďalšie rizikové faktory osteoporózy (napr. Prebytok) glukokortikoidy, fajčenie) a meranie minerálnej hustoty kostí, má sa zvážiť špecifická liečba straty kostnej hmoty. omše.

Nakoniec je skutočne dôležité pripomenúť, že keďže ~ 10-15% mužských pacientov zažilo zmenu hypogonadizmus, pacienti s izolovaným nedostatkom GnRH by mali byť hodnotení sekvenčne, aby sa dokázalo reverzibilita štátu. Znaky naznačujúce reverzibilitu zahŕňajú: zvýšenie objemu semenníkov napriek terapii testosterónom a normalizáciu hladín testosterónu bez adekvátnej hormonálnej náhrady.

Predpoveď

Samotný Kallmanov syndróm nie je spojený so skrátením strednej dĺžky života, ale s možným prepojením s ochorenie srdca, osteoporóza a znížená plodnosť môže samostatne ovplyvniť zdravie a dĺžku života pacienta.

Komplikácie

U malej skupiny pacientov s Kallmanovým syndrómom boli hlásené rôzne vrodené srdcové chyby spolu s osteoporózou. Je tiež možná malformácia kostí, ktorá sa zistí pri narodení, napríklad rázštep podnebia. Suchá koža je tiež potenciálnou komplikáciou hypogonadálnych stavov, ako je Kalmanov syndróm. Nedostatok kôry nadobličiek sa vyskytuje aj v detstve alebo v detstve.