Болест јаворовог сирупа: шта је то, узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је болест јаворовог сирупа?

Болест јаворовог сирупа (леуциноза, кетонурија разгранатог ланца, болест урина са мирисом јаворовог сирупа) Је ретка генетска болест коју карактерише недостатак ензимског комплекса (дехидрогеназа алфа-кето киселине разгранатог ланца), који је неопходан за разградњу (метаболизам) леуцина, изолеуцина и валина три аминокиселине разгранатог ланца (БЦАА) у телу. Резултат овог метаболичког недостатка је да се све три БЦАА, као и бројни њихови токсични нуспроизводи (посебно одговарајуће органске киселине), прекомјерно акумулирају. У класичном тешком облику болести, концентрација БЦАА у плазми почиње да расте у року од неколико сати од рођења. Ако се не лечи, симптоми почињу да се појављују, често у првих 24 до 48 сати живота.

Манифестације почињу неспецифичним симптомима повећане неуролошке дисфункције и укључују летаргију, раздражљивост и лошу исхрану. убрзо су уследили жаришни неуролошки знаци, као што су абнормални покрети, повећана спастичност, а недуго затим епилепсија и кома. Ако се не лијечи, прогресивно оштећење мозга је неизбјежно, а смрт се обично јавља у року од неколико седмица или мјесеци. Једина специфична карактеристика која је јединствена за ову болест је развој карактеристичног мириса који подсећа јаворов сируп, који се најлакше налази у урину и ушној масти, а може мирисати дан или два након рођења бебе. Токсичност је резултат штетног дејства леуцина на мозак, праћеног тешком кетоацидозом узрокованом накупљањем три кето киселине разгранатог ланца (БЦКА).

Поремећај се може успешно лечити посебном исхраном у којој се три БЦАА строго контролишу. Међутим, чак и уз лечење, пацијенти свих узраста са болешћу јаворовог сирупа и даље су у високом ризику од развоја акутне болести метаболичка декомпензација (метаболичке кризе), често узроковане инфекцијом, траумом, одбијањем јела (пост), или чак психолошки стрес. Током ових епизода долази до брзог, наглог повећања нивоа аминокиселина које захтева хитну медицинску помоћ.

Постоје три или можда четири типа ове болести: класични тип; средњи тип, испрекидан тип и вероватно тип који реагује на тиамин. Сваки од различитих подтипова болести јаворовог сирупа има различите нивое резидуалне активности ензима, што доводи до различитих степена озбиљности и старости почетка. Сви облици се наслеђују аутосомно рецесивно.

Знаци и симптоми

Симптоми и озбиљност болести јаворовог сирупа знатно се разликују од пацијента до пацијента и веома зависе од количине преостале активности ензима.

Класична форма болест је најчешћи и најтежи облик болести, коју карактерише недостатак ензимске активности. Код већине деце са класичном болешћу, једва приметна појављују се у року од 2-3 дана. неспецифични симптоми; ово укључује лошу бочицу или дојење и повећану летаргију и раздражљивост. Како се храњење смањује, стање одојчета наставља да опада, фокусно неуролошки знаци, укључујући абнормалне покрете, као и повећану хипертензију и спастичност, напредује до епилепсија и кома.

Могу постојати привремене епизоде ​​екстремне хипотензије. На крају, централна неуролошка функција је поремећена, долази до затајења дисања и смрти. До појаве првих симптома, карактеристичан мирис јаворовог сирупа може се открити у серуму, зноју и урину. Долази из једне од органских БЦКА киселина изведених из одговарајућих БЦАА који се накупљају када поремећај измакне контроли. Мирис се обично не може открити током периода метаболичке стабилности.

Након лечења и стабилизације поремећаја, постоји доживотна претња од изненадног или постепеног рецидива. метаболичка декомпензација, што за последицу има повратак свих симптома типичних за нездрављене случајеве болест. Унос БЦАА храном треба строго контролисати. Али чак и без икаквих промена у исхрани, може доћи до метаболичких криза узрокованих неравнотежом између инхерентна резидуална активност ензима и повећано ослобађање протеина БЦАА из ткива услед повећане деградације (катаболизам). Повећање стопе катаболизма може се догодити непримјетно или се брзо развијати током било којег метаболички стрес, укључујући инфекцију, чак и ако је врло благ, психолошки или физички стрес, повреда или гладовање. Ове епизоде ​​карактерише почетак симптома који су типични у нездрављеним случајевима и настају због повишених БЦАА, посебно леуцина и три повезана БЦКА. Свака епизода може се претворити у метаболичку кризу и треба је третирати једнако енергично као и сваку епизоду код новорођенчета. Људи са класичном врстом болести могу имати степен интелектуалног инвалидитета и испољавати различите проблеме у понашању, укључујући Смањења пажње услед хиперактивности (АДХД), импулсивност, анксиозност и / или депресија и епилепсија.

Додатне компликације класичног поремећаја укључују општи губитак кости (остеопороза), које могу предиспонирати преломе и упале панкреас (панкреатитис). Неки људи могу развити повећан притисак у лобањи (интракранијална хипертензија), што узрокује главобоље које су понекад повезане са мучнином и повраћањем.

Средњи облик поремећај карактерише већи ниво заостале активности ензима него у класичном облику. Почетак и симптоми болести средњег клинастог сирупа могу бити неонатални, али код већине деце болест се дијагностикује између 5 месеци и 7 године. Симптоми, када се појаве, слични су онима класичног облика и могу укључивати:

• летаргија;
• проблеми са исхраном;
• слаб раст;
• атаксија;
• акутне метаболичке кризе које доводе до нападаја, коме, оштећења мозга и, у ретким случајевима, по живот опасних неуролошких компликација.

Треба напоменути да су пацијенти са средњим обликом подложни истом степену неуролошких компликација и екстремним ацидозакао пацијенти са класичним типом болести. Ушни восак, зној и урин имају карактеристичан мирис јаворовог сирупа. Нека оболела деца могу остати асимптоматска до касније у животу.

Интермитентни тип болест обично карактерише нормалан раст и ментални развој, а болесни људи често могу да толеришу нормалан ниво протеина у исхрани. Симптоме изазивају исти стресори као у класичном типу. Облик болести који реагује на тиамин реагује на третман тиамином (витамин Б1). Тиамин игра улогу у комплексу ензима БЦАА. Симптоми и клинички ток поремећаја одговорног на тиамин подсећају на средњу врсту болести и ретко су присутни током неонаталног периода. Оболела деца реагују на велике дозе тиамина, што повећава заосталу активност ензима. Ниједна особа осетљива на тиамин није лечена само тиамином - већина се држи комбинације тиамина са делимично ограниченом протеинском исхраном.

Узроци

Поремећај је узрокован променама (мутацијама) у једном од три различита гена: БЦКДХА, БЦКДХБ и ДБТ. Мутације ових гена резултирају одсуством или смањењем активности ензима сложене алфа-кето киселине дехидрогеназе (БЦКАД) разгранатог ланца код људи. Ови ензими су одговорни за разградњу аминокиселина разгранатог ланца леуцина, изолеуцина и валина, које се налазе у свим протеинима. Акумулација ових аминокиселина и њихових токсичних нуспроизвода (кето киселине) доводи до озбиљних здравствених проблема повезаних са болешћу јаворовог сирупа. Токсичност ових аминокиселина је ограничена на леуцин; заправо, током лечења често се прописују валин и изолеуцин. Акумулација одговарајућих кето киселина доводи до метаболичке ацидозе.

Поремећај прати аутосомно рецесивно наслеђивање. До рецесивних генетских поремећаја долази када особа наследи нерадни ген од сваког родитеља. Ако особа добије један радни ген и један нерадни ген за болест, онда ће та особа бити носилац болести, али обично асимптоматска. Ризик од преношења оба родитеља-носиоца на ген који не ради и стога има болесно дете је 25% у свакој трудноћи. Ризик од рађања детета, попут родитеља, износи 50% у свакој трудноћи. Вероватноћа да дете добије радне гене од оба родитеља је 25%. Ризик је исти за мушкарце и жене.

Погођене популације

Процењена инциденца у општој популацији је 1 на 185 000 живорођене деце. Родитељи који су блиски сродници (крвна браћа и сестре) су вероватнији од родитеља који нису у сродству родитељи који имају исти абнормални ген, што повећава ризик од рођења деце са рецесивном генетиком поремећај.

Симптоматски поремећаји

Симптоми следећих поремећаја могу бити слични онима код болести јаворовог сирупа. Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу.

• Поремећаји циклуса уреје су група ретких поремећаја који утичу на циклус уреје, низ биохемијских процеса у којима се азот претвара у уреу и излучује урином. Симптоми свих поремећаја циклуса урее варирају по тежини и резултат су прекомерне акумулације амонијака у крви и ткивима тела (хиперамонемија). Уобичајени симптоми укључују недостатак апетита, повраћање, поспаност, епилепсија и / или коме. Уз поремећај, јетра се може повећати (хепатомегалија), могу доћи до компликација опасних по живот. Поремећаји циклуса урее укључују недостатак орнитин транскарбамилазе: недостатак карбамоил фосфат синтетазе; недостатак аргининосукцинат синтетазе (цитруллинемија); недостатак аргининосукцинатне лиза; недостатак аргиназе (аргининемија); и недостатак Н-ацетилглутамата синтетазе.
• Пропионска киселина је ретки аутосомно рецесивно наследни метаболички поремећај узрокован недостатком ензим пропионил-ЦоА карбоксилаза, један од ензима потребних за разградњу одређених амино киселине. Симптоми се најчешће јављају током првих недеља живота и могу укључивати хипотензију, лошу исхрану, повраћање, дехидрација и напади, праћени погоршањем метаболичке ацидозе и често са хиперамонемија. Опасне компликације и кома јављају се без одговарајућег лечења. У блажим случајевима, болест се може појавити тек касније у детињству и може бити повезана са мање тешким симптомима и знацима.
• Метилмалонска киселина (ММА) је ретка урођена метаболичка грешка у којој људи имају проблема са метаболизмом одређених протеина и масти у храни. Симптоми обично почињу у раном детињству, али могу остати латентни до одрасле доби. Током болести, пацијенти могу развити менталну ретардацију, хронична болест бубрега, панкреатитис и нутритивни проблеми. Мутације у неколико различитих гена могу изазвати ММА, па стога свака врста захтева различите третмане. Основа лечења је пажљиво избалансирано ограничење у исхрани одређених аминокиселина у исхрани; наиме метионин, треонин, изолеуцин и валин. Неки захтевају посебне облике кобаламина (витамин Б12). Сви ММА су аутосомно рецесивни генетски поремећаји и могу бити узроковани мутацијама у пет различитих гена: ММАА, ММАБ, ММАДХЦ, МЦЕЕ и МУТ.
• Глицинска енцефалопатија је урођена метаболичка грешка коју карактерише накупљање великих количина аминокиселина глицина у крви и, посебно, у цереброспиналној течности (ЦСФ). Метаболички блок настаје када се глицин претвори у мање молекуле. Постоје четири облика овог поремећаја: релативно уобичајен неонатални облик, инфантилни облик, благи епизодни облик и облик са касним почетком. Уобичајени симптоми болести укључују хипотензију, нападе, необјашњиву кому и заостајање у развоју код новорођенчади и одојчади. Метаболичка ацидоза није карактеристика овог поремећаја.

Дијагностика

Дијагноза болести јаворовог сирупа заснива се на анализи родовника, процени података из историје, клиничким манифестацијама, резултатима анализе нивоа аминокиселина леуцина, изолеуцина, валин у крви са прорачуном односа леуцин / аланин, одређивање бубрежне екскреције органских киселина-2-кетоизокапроичне, 2-кето-3-метилвалеричне, 2-кетоизокапроичне киселине. Главне методе за потврђивање дијагнозе су биохемијске методе: тандем масена спектрометрија (МС / МС), анализа аминокиселина, гасна хроматографија-масена спектрометрија.

Да би се потврдила дијагноза и медицинско генетско саветовање, спроводи се молекуларно генетско истраживање.

Следеће групе деце подлежу прегледу због поремећаја:

• деца било које доби из породица са пацијентима са овом болешћу (пре свега, браћа и сестре пацијента);
• деца првих дана и недеља / месеци живота, која после одређеног периода (понекад врло кратког, у року од 1-2 дана) имају задовољавајуће стање одбијање јела, повраћање, раздражљивост или летаргија, хипотензија / дистонија, конвулзије, атаксија, кома, метаболичка ацидоза, кетонурија, мирис урина;
• деца било које доби у стању кетоацидотичке кризе;
• деца која заостају у психомоторном развоју, са епилепсијом, ослабљеним тонусом мишића.

Да би се поставила дијагноза болести код пацијената са клиничким симптомима болести, треба размотрити специфичне дијагностичке тестове (јачина А на Оксфордовој скали):

• квантитативно одређивање леуцина, изолеуцина, валина, алоизолеуцина, аланина у крви;
• квантитативно одређивање 2-кето-изокапроика, 2-кето-3-метилвалерија, 2-кето-изовалерик, 2-хидрокси-изовалерик, 2-хидрокси-изокапроик, 2-хидрокси-3-метилвалерична киселина у урину;
• идентификација мутација у генима БЦКДХА или БЦКДХБ или ДБТ.

Стандардни третмани

Лечење класичне, средње, испрекидане и на тиамин осетљиве болести јаворовог сирупа састоји се од три главне компоненте:

1. Доживотна терапија за одржавање прихватљиве дијете;
2. Одржавање нормалних метаболичких услова током живота, укључујући ниво БЦАА у телу;
3. Хитна медицинска интервенција за метаболичке кризе.

Људи са поремећајем треба да једу храну са ограниченим уносом протеина која ограничава количину аминокиселина разгранатог ланца. Ограничење уноса протеина треба почети што је пре могуће након рођења како би се промовисао правилан раст и развој бебе. Доступне су вештачке (синтетичке) формуле које обезбеђују све хранљиве материје потребне за правилан раст и развој, али не садрже леуцин, изолеуцин и валин. Исхрана је стална равнотежа између обезбеђивања хране, протеина и БЦАА који подржавају нормалан раст и развој с једне стране и покушај да се осигура да стање и биохемија пацијента остану у терапијском опсегу, са други. Посебно је важно ограничити количину леуцина у исхрани. Три аминокиселине су есенцијалне хранљиве материје. Додају се исхрани одвојено у малим количинама у зависности од нивоа у плазми. Количина леуцина, изолеуцина и валина коју дете може да поднесе зависи од заостале активности ензима. Оболелу децу треба редовно пратити како би се осигурало да је њихова исхрана адекватна и да ниво аминокиселина остане у прихватљивим нормалним границама.

Неки лекари препоручују пробну терапију тиамином како би утврдили да ли пацијент реагује на тиамин. Међутим, ниједна особа са болешћу није лечена искључиво тиамином.

Чак и ако се пацијенти строго придржавају посебне дијете, ризик од метаболичке кризе увијек остаје. Епизоде ​​метаболичке кризе захтевају хитну медицинску помоћ како би се смањио ниво БЦАА, посебно леуцина, у крви. Користе се различите методе за снижавање нивоа леуцина у крвној плазми, укључујући дијализу или процес, када у коме се крв уклања из тела и пропушта кроз филтер пре него што се врати у тело (хемофилтрација).

Циљ агресивне терапије за метаболичке кризе је покушати смањити, а затим и поништити повећање катаболизма протеина, што је главни узрок таквих епизода. То значи да БИЛО КОЈА метода повећања калорија, смањења катаболизма протеина (за енергетске потребе) може бити корисна. Ово укључује висок унос глукозе са интравенозном глукозом, ако је потребно уз додатак „глукоза-инсулин“, јер је познато да инсулин појачава синтезу ендогених протеина. Интравенозна маст је још један важан извор калорија. Осим тога, важно је обезбедити све остале аминокиселине у довољним количинама за синтезу новог протеина. Ово се постиже разумном употребом ИВ парентералне исхране помоћу раствора без леуцина. Многе болнице могу користити општа решења за парентералну исхрану којима недостају аминокиселине разгранатог ланца. Осим тога, инсулин се може користити за стимулисање метаболичког процеса познатог као анаболизам. Током анаболизма, аминокиселине и друга једињења се синтетишу да формирају нове мишићне и друге протеине, као и велики број других једињења.

Остали третмани су симптоматски и подржавају.

Прогноза

Прогноза стања и нивоа менталног развоја пацијената зависи од многих фактора: облика болести и с тим повезане тежине ензимског дефекта; време почетка и адекватност специјализованог третмана; ефикасност интензивне терапије кетоацидотичних криза које доводе до церебралног едема и дубоког оштећења централног нервног система. Прогноза болести је релативно повољна са раном дијагнозом и пажљивом контролом метаболизма.