Карциноидни синдром: шта је то, знаци, лечење, прогноза

Шта је карциноидни синдром?

Карциноидни синдром односи се на групу симптома узрокованих системским ослобађањем различитих врста хуморалних фактора, као што је као полипептиди, биогени амини и простагландини, углавном из добро диференцираних неуроендокриних тумори. Раније су добро диференцирани неуроендокрини тумори били познати као карциноидни тумори. Неуроендокрини тумори потичу од ентерохромафинских ћелија које су свеприсутне у нашем телу. Пријављено је да само око 10% неуроендокриних тумора резултира карциноидним синдромом.

Знаци и симптоми

Карциноидни синдром се јавља у око 10% карциноидних тумора и јавља се када вазоактивне супстанце из тумора уђу у системску циркулацију, избегавајући уништавање јетром. Ако је примарни тумор из гастроинтестиналног тракта (отуда ослобађање серотонина у хепатичку порталну циркулацију), карциноидни синдром обично се не јавља све док се болест не развије довољно да потисне способност јетре да метаболише ослобођени серотонин.

• Црвенило: Најважнији клинички знак је испирање коже, обично главе и горњег дела грудног коша.
• Пролив: Може бити удружено са грчевима у стомаку. Овај симптом је повезан са деловањем серотонина, хистамина и гастрина.
• Бол у стомаку: проистиче из хепатомегалија, опструкција танког црева, или недостатак кисеоника у танком цреву.
• Бронхоспазам, који може бити узрокован хистамином или серотонином, погађа око 15% пацијената са карциноидним синдромом и често је праћен црвенилом коже, кихањем и кратак дах.
• Карциноидна болест срца: 19% до 60% пацијената са карциноидним синдромом развија карциноидну болест срца. Серотонин изазива фиброзу десних срчаних залистака, посебно трикуспидалног вентила.

Узроци

Карциноидни синдром је најчешће узрокован неуроендокриним туморима средњих црева који метастазирају у јетру. Неуроендокрини тумори предњег и задњег црева такође ретко изазивају карциноидни синдром. Неуроендокрини тумори најчешће се јављају у гастроинтестиналном тракту (око 70%), а затим и у респираторном тракту (око 25%). Неуроендокрини тумори ретко се јављају у другим областима, као што су јајници, тестиси и бубрези.

Епидемиологија

Неуроендокрини тумори су релативно ретки тумори. Као што је горе поменуто, само око 10% неуроендокриних тумора доводи до карциноидног синдрома. СЕЕР (Национални институт за рак Програм за надзор, епидемиологију и исходе извор је епидемиолошких информација о инциденција и преживљавање рака у Сједињеним Државама), учесталост неуроендокриних тумора у зони без панкреаса, прилагођена старости, износи 4,7 на 100 000. Учесталост неуроендокриних тумора расте. Учесталост неуроендокриних тумора, укључујући не-панкреасне и панкреас, повећан са 1,09 на 5,25 на 100.000 између 1973. и 2004. (према СЕЕР -у). Ово повећање морбидитета у последњим деценијама вероватно је последица повећања броја ендоскопских и радио -снимака. Инциденција зависи од пола и расе. Недавни подаци показују да је учесталост неуроендокриних тумора већа код црнаца него у Европљана (6,46 наспрам 4,6 на 100.000). Однос учесталости тумора код мушкараца и жена је скоро исти, код мушкараца је нешто већи. Просечна старост при дијагностицирању неуроендокриних тумора је од 55 до 60 година.

Патофизиологија

Патофизиологија карциноидног синдрома заснива се на чињеници да биолошки активни амини и пептиди улазе у системску циркулацију и излазе из метаболизма првог проласка у јетри. Обично се ови биолошки активни производи инактивирају у јетри. Међутим, у случајевима неуроендокриних тумора са метастазама у јетри, ови биолошки активни производи или директно улазе у системску циркулацију или нису инактивирани због дисфункције јетре.

Мање често се карциноидни синдром може јавити без метастаза у јетри у стањима као што је примарни тумор црева који је широко распрострањен метастазе у ретроперитонеалним лимфним чворовима, тумор јајника или бронхијални карциноид, који ослобађају биоактивне амине директно у системске системе проток крви.

Неуроендокрини тумори луче око 40 врста биолошки активних амина и пептида. Најчешћи су серотонин, хистамин, тахикинини, каликреин и простагландини. Већина клиничких манифестација повезана је са серотонином, који је крајњи производ метаболизма триптофана.

Обично се само 1% триптофана претвара у серотонин. Међутим, у случају неуроендокриних тумора, до 70% триптофана се метаболише у серотонин. Серотонин пролази кроз оксидативне реакције које доводе до стварања 5-хидроксииндолеоцтене киселине (5-ХИАА) путем алдехид дехидрогеназе, која се затим излучује урином.

Серотонин изазива повећану покретљивост и прекомерно лучење гастроинтестиналног тракта, што доводи до дијареје. Будући да је већина триптофана неуроендокриним туморима усмерена на пут серотонина, то доводи до недостатка триптофана, неопходног за синтезу ниацина. Дакле, недостатак ниацина доводи до пелагре, која се манифестује тријадом дерматитис, деменција и пролив. Простагландини су такође укључени у повећање цревне покретљивости и лучење течности у гастроинтестиналном тракту, изазивајући дијареју.

Карциноидним туморима предњег црева и плућа недостаје ензим декарбоксилаза Л-аминокиселине, који метаболише 5-хидрокситриптофан у серотонин. Дакле, карциноидни тумори плућа и предњег црева не производе серотонин. С друге стране, неуроендокрини тумори у задњем делу црева обично не производе биоактивне хормоне.

Карциноидни тумори плућа првенствено производе хистамин, који може изазвати атипично црвенило и свраб. Тахкинини (супстанца п, неурокинин А, неуропептид к) су такође одговорни за еритем због свог вазодилатационог деловања.

Дијагностика

За одређени степен клиничке сумње, најкориснији почетни тест је одређивање нивоа 5-хидроксииндол-сирћетне киселине, крајњег производа метаболизма серотонина, у дневни урин. Пацијенти са карциноидним синдромом обично излучују више од 25 мг 5-ХИАА дневно.

- Студије визуализације.

За локализацију и примарних лезија и метастаза, почетна метода снимања је октреоскан, где је означено аналози соматостатина индијума-111 (октреотид) се користе у сцинтиграфији за откривање тумора који експримирају рецепторе соматостатин. Средња стопа детекције са октреосканом је око 89%, за разлику од других техника снимања, попут компјутерске томографије (ЦТ) и МРИ, са стопом детекције од око 80%. Аналози соматостатина означени галијумом-68, попут 68Га-ДОТА-октреотата (ДОТАТАТ) изведени на ПЕТ / ЦТ скенеру, супериорнији су од конвенционалног октреоскана.

Обично ЦТ скенирање показује арахноидне / ракове промене у мезентеријуму због фиброзе узроковане ослобађањем серотонина. ПЕТ / ЦТ са 18Ф-ФДГ, који мери повећан метаболизам глукозе, такође може помоћи у локализацији карциноидних лезија или процени метастаза. Хромогранин А и серотонин у тромбоцитима су повишени.

Трансторакални ехокардиограм показује задебљање вентила и смањену покретљивост вентила. МРИ срца је корисна за приказивање анатомије и функције вентрикула.

- Локализација тумора.

Локализација тумора може бити изузетно сложена. Гутање баријума и накнадни преглед црева могу понекад показати оток. Недавно се за локализацију тумора користи видео ендоскопија са капсулама. Лапаротомија је често коначан начин локализације тумора. Октреоскан је још један облик локализације тумора. Индијум-111 се убризгава у вену где тумори преузимају радионуклид индијума-111 и постају видљиви на скенеру. Само тумори заузимају супстанцу соматостатин индијум-111, што чини скенирање ефикасним.

Лечење

Постоје различити третмани за карциноидни синдром, који укључују аналоге соматостатина, терапијску терапију усмерену на јетра, хируршко уклањање у раним фазама неуроендокриних тумора ниског степена и хемотерапија за лечење слабо диференцираних неуроендокриних тумора или рефракторних карциноидни синдром.

Хирургија игра виталну улогу у лечењу карциноидног синдрома са или без метастаза. Ако је могуће, увек размотрите хируршку ресекцију примарног тумора, као и нодуларне и јетрене метастазе како бисте смањили оптерећење тумора.

- Медицинско управљање.

За лечење су доступна два аналога соматостатина: октреотид и ланреотид. Соматостатин је аминокиселински пептид који је инхибиторни хормон који синтетишу паракрине ћелије које се налазе у целом гастроинтестиналном тракту. Инхибира ослобађање већине ендокриних хормона из гастроинтестиналног тракта. Око 80% неуроендокриних тумора има рецепторе за соматостатин. Употреба аналога соматостатина инхибира ослобађање биогених амина, што резултира контролом симптома као што су налети врућине и пролив.

Октреотид је доступан као поткожна ињекција кратког дејства, као и складиште за интрамускуларну ињекцију (Сандостатин® ЛАР), које се може примењивати месечно. Пацијенти би требали почети са 20-30 мг ИМ сваке четири недеље, а можда ће бити потребно постепено повећање дозе. Краткоделујући октреотид се може користити код пацијената са тешким или рефракторним симптомима.

Ланреотид је лек дугог дејства (депо соматулин) који се примењује у дози од 60 до 120 мг сваке четири недеље. Има исту моћ као и октреотид.

Оба аналога соматостатина пружају олакшање симптома код 50–70% пацијената и биохемијске одговоре код 40–60% пацијената. Многе студије су показале да октреотид и ланреотид такође инхибирају пролиферацију туморских ћелија.

Најчешћи нежељени ефекти повезани са аналогима соматостатина су мучнина, надутост и стеатореја узрокована малапсорпцијом панкреаса. Суплементи ензима панкреаса обично помажу у ублажавању нежељених симптома. Због смањене моторике и контракције жучна кеса због инхибиторног дејства соматостатина, пацијенти су у ризику од развоја жучног седимента и жучни каменци.

- Хирургија.

Код пацијената са неуроендокриним туморима бронхија са карциноидним синдромом дијагностикованим у раној фази, хируршка ресекција тумора доводи до потпуног излечења карциноидног синдрома. Код пацијената са хируршки ресектабилним метастазама у јетри, хируршком ресекцијом или делимичном хепатектомијом, симптоми се побољшавају. Забележено је да код пацијената са тешким оптерећењем тумора и опсежно метастатском болешћу палијативна циторедуктивна хирургија или операција за уклањање тумора побољшава симптоме, морбидитет и смртности. Селективна холецистектомија се такође може предложити током операције како би се спречило стварање наслаге билијарног тракта и стварање жучних каменаца, до којих може доћи аналогном терапијом соматостатин. Ендоскопска ресекција раних неуроендокриних тумора желуца и ректума (мања од 1 цм) може довести до потпуног опоравка од карциноидног синдрома.

Код пацијената са неуроендокриним срчаним туморима са тешком трикуспидном регургитацијом, замена трикуспидалног вентила може смањити смртност.

Пацијент који није кандидат за операцију, али има вишу оптерећење тумора, посебно са метастазама у јетри, трансартеријално хемоемболизација.

- Рефракторни симптоми.

За пацијенте са ватросталним симптомима доступне су следеће могућности терапије:

1. Додатне дозе октреотида кратког дејства или чешће депо дозе октреотида или ланреотида (сваке три недеље уместо сваке четири недеље).
2. Телотристат: Орални инхибитор триптофан хидроксилазе недавно одобрен за лечење карциноидног синдрома за употребу у комбинацији са аналозима соматостатина за контролу дијареје. Преписује се у дози од 250 мг 3 пута дневно уз оброк.
3. Интерферон: Интерферон-алфа се може користити код пацијената који не реагују на аналог соматостатина. Интерферон делује тако што зауставља ћелијски циклус у туморским ћелијама, стимулише Т ћелије и инхибира ангиогенезу туморских ћелија, што доводи до некрозе тумора.
4. Антидијареи као што су лоперамид, ломотил, холестирамин (посебно за оне који су имали операцију црева).
5. Системска терапија. Најчешћа цитотоксична хемотерапија која се користи за карциноидни синдром је еверолимус, који је инхибитор мТОР. Показало се да Еверолимус побољшава симптоме повећањем клиренса 5-ХИАА, али студије нису показале побољшање преживљавања без болести.
6. Терапија радиолигандом са пептидним рецепторима за испоруку циљаног зрачења туморима који експримирају рецептор за соматостатин.

- Превенција и лечење карциноидне кризе.

Карциноидна криза: пацијенти са карциноидним синдромом могу доживети озбиљну хемодинамску нестабилност услед тешких акутних напада упорне хиперемије са бронхоспазмом и хипотензијом. Фактори који могу изазвати карциноидну кризу су седативи, анестетици, катехоламини, хируршка интервенција и некроза тумора. То је због изненадног ослобађања огромне количине вазоактивних једињења.

Код свих пацијената са метастазама треба одредити дневни ниво 5-ХИАА у урину. Са повећањем, октреотид треба прописати профилактички. Код пацијената са функционалним туморима или са метастазама у јетри, преоперативна примена октреотида од 300 до 500 μг ИМ / обавезна је за спречавање карциноидне кризе. Током операције може бити потребно додатно дозирање. Треба избегавати адренергична средства за контролу крвног притиска, која могу имати парадоксални ефекат.

Ако дође до карциноидне кризе, октреотид 500-1000 мцг интравенозно треба дати као болус, након чега следи континуирана инфузија у дози од 50-200 мцг / сат. У случају интраоперативне хипотензије, треба избегавати калцијум и катехоламине, јер они ометају ослобађање медијатора из тумора.

- Препоруке за ехокардиограм.

Пацијенти са значајним повећањем (више од пет пута горње границе нормале) серумског серотонина / 5-ХИАА у урину, знаци и симптоми карциноидне болести срца, или ако се планира велика операција, треба је извршити ехокардиограм.

Прогноза

Прогноза се разликује од пацијента до пацијента. Она се креће од 95% петогодишњег преживљавања за локализовану болест до 80% петогодишњег преживљавања код пацијената са метастазама у јетри. Средње време преживљавања од почетка терапије октреотидом повећано је на око 12 година.