Tay-Sachs sjukdom: vad är det, symptom, behandling, prognos

Vad är Tay-Sachs sjukdom?

Tay-Sachs sjukdom Är en sällsynt neurodegenerativ sjukdom där brist på ett enzym (hexosaminidas A) leder till överdriven ackumulering av vissa fetter (lipider) som kallas gangliosider i hjärnan och nerverna celler. Denna överdriven ackumulering av gangliosider leder till progressiv dysfunktion i centrala nervsystemet. Sjukdomen tillhör gruppen lysosomala lagringssjukdomar. Lysosomer är de viktigaste matsmältningsenheterna i celler. Enzymer i lysosomer bryter ner eller "smälter" näringsämnen, inklusive vissa komplex kolhydrater och fetter. När ett enzym som hexosaminidas A, som krävs för att bryta ner vissa ämnen som fetter, är frånvarande eller ineffektivt, ackumuleras det i lysosomerna. Detta kallas onormal "uppbyggnad". När för mycket fett ackumuleras i lysosomen blir det giftigt, förstör celler och skadar omgivande vävnader.

Symtom i samband med Tay-Sachs sjukdom kan inkludera överdriven häpnadsväckande svar på plötsliga ljud, slöhet, förlust av tidigare förvärvade färdigheter (t.ex. psykomotorisk regression) och kraftigt minskad muskelton (hypotoni). Hypotensiva spädbarn kan beskrivas som "flexibla". När sjukdomen fortskrider kan drabbade spädbarn och barn utveckla körsbärsröda fläckar i ögonens mittskikt och gradvis tappa syn och hörselnedsättning, ökad muskelstelhet och begränsad rörelse (spasticitet), förlamning, okontrollerade elektriska störningar i huvudet hjärna (

epilepsi) och försämring av kognitiva processer (demens). Den klassiska formen av Tay-Sachs sjukdom förekommer i spädbarn. Det är den vanligaste formen och är vanligtvis dödlig i tidig barndom. Det finns också unga och vuxna former av Tay-Sachs sjukdom, men detta är sällsynt. Barn med ungdomsformen, även kallad subakut form, utvecklar symtom senare än barn med infantil form, och de överlever vanligtvis till senare barndom eller tonår. Den vuxna formen, även kallad sen debut Tay-Sachs sjukdom, kan uppstå när som helst från tonåren till mitten av 30-talet. Symptom och svårighetsgrad kan variera från en person till en annan. Vissa människor kan vara mellan de unga och vuxna formerna.

Tay-Sachs sjukdom överförs på ett autosomalt recessivt sätt. Sjukdomen uppstår som ett resultat av förändringar (mutationer) i en gen som kallas genen HEXA, som reglerar produktionen av enzymet hexosaminidas A. Gen HEXA finns på kromosom 15 (15q23-q24) långa arm (q). Det finns inget botemedel mot Tay-Sachs sjukdom, och behandlingen syftar till att lindra specifika symptom som uppstår.

Ett annat namn för Tay-Sachs sjukdom är typ 1 GM2 gangliosidos. Det finns två andra besläktade sjukdomar som kallas Sandhoffs sjukdom och aktivator hexosaminidasbrist, vilket är oskiljbara från Tay-Sachs sjukdom på grundval av symptom och kan endast differentieras genom analyser av den underliggande skäl. Dessa två störningar orsakar också minskad hexosaminidasaktivitet, men orsakas av förändringar i olika gener. Sammantaget är dessa tre störningar kända som GM2 -gangliosidos.

tecken och symtom

Tay-Sachs sjukdom klassificeras i klassisk eller infantil form, ungdomsform och vuxen eller sen debut. Hos personer med infantil Tay-Sachs sjukdom uppträder vanligtvis symtom först mellan tre och fem månaders ålder. Personer med sen debut kan ha symtom när som helst från tonåren till mitten av 30-talet.

- Infantil form av sjukdomen.

Barndomsformen av Tay-Sachs sjukdom kännetecknas av en nästan fullständig brist på aktivitet av enzymet hexosaminidas A. Sjukdomen utvecklas ofta snabbt, vilket resulterar i betydande psykisk och fysisk försämring.

Spädbarn kan verka helt opåverkade vid födseln. Initiala symtom, som vanligtvis utvecklas mellan 3 och 6 månaders ålder, kan inkludera mild muskelsvaghet, muskelryckningar (myokloniska ryckningar) och överdrivet häpnadsväckande svar, till exempel när plötsligt eller oväntat ljud. Upprörd respons kan delvis relateras till ökad ljudkänslighet (akustisk överkänslighet).

Mellan 6 och 10 månader får drabbade spädbarn inte förvärva nya motoriska färdigheter. De slutar titta in i ögonen och de kan uppleva ovanliga ögonrörelser. De kan vara slöa och irriterade. När barn blir äldre kan de uppleva långsam tillväxt, progressiv muskelsvaghet, minskad muskelton (hypotoni) och minskad mental prestation. Påverkade spädbarn kan också uppleva gradvis synförlust, ofrivilliga muskelspasmer som leder till långsamma, stela rörelser (spasticitet) och förlust av tidigare förvärvade färdigheter (t.ex. psykomotorisk regression), såsom krypning eller sittande.

Ett karakteristiskt symptom på Tay-Sachs sjukdom är utseendet på körsbärsröda fläckar på ögonen. Detta tillstånd uppstår när ögonets makulära celler förstörs, vilket avslöjar den underliggande choroid. Choroid är ögats mittskikt, bestående av blodkärl som levererar blod till näthinnan. Denna egenskap finns hos cirka 90% av patienterna.

När barn blir äldre kan allvarligare komplikationer utvecklas, inklusive:

• epilepsi;
• dysfagi (brott mot sväljningen eller svårigheten att svälja);
• progressiv hörselnedsättning;
• förvirring, desorientering och / eller försämring av intellektuell förmåga (demens);
• förlamning;
• och pågående synförlust, vilket kan vara snabbt och leda till blindhet.

I slutändan kan barn bli immuna mot sin miljö och omgivning. Livshotande komplikationer som andningssvikt kan uppstå mellan tre och fem år.

- Juvenil (subakut) Tay-Sachs sjukdom.

Uppkomsten av denna blankett kan vara mellan 2 och 10 år. Klumpighet och koordinationsproblem är ofta ett av de första tecknen. Detta beror på att drabbade barn har svårt att kontrollera sina kroppsrörelser (ataxi). Beteendeproblem, progressiv förlust av tal, livskunskaper och intellektuell förmåga utvecklas också. Barn kan ha körsbärsröda fläckar i ögonen eller inte. Degeneration av nerven som överför impulser från ögat till hjärnan för att bilda bilder (optisk atrofi) kan uppstå. Vissa barn kan ha retinit pigmentosa, en stor grupp av synskador som orsakar progressiv degeneration av näthinnan, det ljuskänsliga membranet som täcker ögats insida. Barn blir mindre lyhörda för sin miljö.

- Tay-Sachs sjukdom sent.

Symtom som är förknippade med Tay-Sachs-sjukdomen som uppstår sent varierar mycket från person till person. Patienterna kommer inte att ha alla symptom som anges nedan. Sjukdomen utvecklas mycket långsammare än den infantila formen. Variabilitet i sen debut Tai-Sachs sjukdom kan observeras även hos medlemmar i samma familj. En person kan ha symtom vid 20 års ålder och en annan vid 60 eller 70 års ålder med endast mindre muskelproblem.

De inledande symtomen som är förknippade med Tay-Sachs sjukdom som börjar sent kan innefatta klumpighet, humörförändringar, progressiv muskelsvaghet och slöseri (amyotrofi). När de åldras upplever patienterna darrning, muskelryckningar (fascikulationer), anfall, sluddrigt tal (dysartri), oförmåga att samordna frivilliga rörelser (ataxi), svårt att svälja (dysfagi) och ett tillstånd som kallas dystoni. Dystoni är en grupp sjukdomar som kännetecknas av ofrivilliga muskelsammandragningar som kan få vissa delar av kroppen att anta ovanliga och ibland smärtsamma rörelser och positioner. Vissa människor har ofrivilliga muskelspasmer, vilket resulterar i långsamma, hårda rörelser (spasticitet).

När Tay-Sachs sjukdom utvecklas sent, har människor problem med att gå, springa och andra liknande aktiviteter. I allvarliga fall kommer de drabbade så småningom att behöva hjälpmedel som en rullator eller rullstol.

I vissa fall kan patienter uppleva mental försämring, minnesproblem och beteendeförändringar, inklusive kort uppmärksamhet och personlighetsförändringar. Cirka 40% av patienterna har psykiska episoder, inklusive förlust av kontakt med verkligheten, paranoia, hallucinationer, bipolära episoder och depression.

Orsaker

Tay-Sachs sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i genen som kodar för alfa-subenheten av hexoaminidas A (HEXA). Gener ger instruktioner för framställning av proteiner som är avgörande för många kroppsfunktioner. När en genmutation inträffar kan proteinprodukten vara defekt, ineffektiv eller saknas. Beroende på proteinets funktion kan det påverka många organsystem i kroppen, inklusive hjärnan.

Gen HEXA reglerar produktionen av enzymet hexosaminidas A. Mer än 80 olika genmutationer har identifierats hos personer med denna sjukdom HEXA. Arv av två muterade kopior av en gen HEXA (homozygote) orsakar en brist på enzymet hexosaminidas A, vilket är nödvändigt för nedbrytning av en fet substans (lipid) känd som GM2-gangliosid i kroppens celler. Underlåtenhet att bryta ned GM2-gangliosid leder till onormal ackumulering i hjärnan och nerverna celler, vilket i slutändan leder till en progressiv försämring av tillståndet i det centrala nervsystemet system.

I Tay-Sachs sjukdom i barndomen finns det en nästan fullständig frånvaro av hexosaminidas A. Vid Tay-Sachs sjukdom som uppstår sent finns det en brist på aktiviteten hos enzymet hexosaminidas A. På grund av viss enzymaktivitet är sjukdomen mindre allvarlig och utvecklas mycket långsammare än Tay-Sachs sjukdom i barndomen. Den exakta storleken på enzymaktiviteten vid sen debut Tay-Sachs sjukdom varierar mycket från person till person. Följaktligen varierar ålder för debut, svårighetsgrad, specifika symtom och progressionstakt för sena sjukdomar också mycket från en person till en annan.

Ändringar i HEXA genen som orsakar Tay-Sachs sjukdom ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. De flesta genetiska sjukdomar bestäms av statusen för två kopior av en gen, en från fadern och en från modern. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver två kopior av en onormal gen för samma drag, en från varje förälder. Om en person ärver en normal gen och en gen för sjukdomen, kommer de att bära sjukdomen men är vanligtvis asymptomatiska. Risken för två bärarföräldrar att vidarebefordra den förändrade genen och få ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som blir bärare, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för att ett barn kommer att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Forskarna bestämde att genen Tay-Sachs sjukdom är belägen på den långa armen (q) på kromosom 15 (15q23-q24). Kromosomer finns i kärnan i mänskliga celler och bär varje persons genetiska information. Cellerna i människokroppen har vanligtvis 46 kromosomer. Par mänskliga kromosomer, numrerade 1 till 22, kallas autosomer, och könskromosomerna betecknas X och Y. Män har en X- och en Y -kromosom, medan kvinnor har två X -kromosomer. Varje kromosom har en kort arm, indikerad med bokstaven "p", och en lång arm, indikerad med bokstaven "q". Kromosomer är vidare indelade i många numrerade band. Till exempel hänvisar "kromosom 11p13" till bana 13 på den korta armen på kromosom 11. De numrerade ränderna anger platsen för de tusentals gener som finns på varje kromosom.

Berörda populationer

Tay-Sachs sjukdom påverkar män och kvinnor lika mycket. Sjukdomen är vanligare bland judar med ashkenaziskt ursprung, det vill säga invandrare från Öst- eller Centraleuropa. Ungefär en av 30 Ashkenazi -judar bär en förändrad gen för Tai Sachs sjukdom. Dessutom är var 300 personer av icke-Tashkentazi judiska anor bärare.

I denna specifika judiska befolkning drabbas cirka 1 av 3600 levande födda. Det påverkar också några italienska, irländska katolska och icke-judiska människor. av fransk-kanadensisk härkomst, särskilt bland dem som bor i Kajun-samhället i Louisiana och sydöstra Quebec. I den allmänna befolkningen är överföringshastigheten för den förändrade genen ungefär 1 av 250-300 personer.

Den sena formen av Tay-Sachs sjukdom är mindre vanlig än den infantila formen. Men sällsynta sjukdomar som till exempel Tay-Sachs-sjukdom som uppstår sent börjar inte kännas igen. Dessa störningar är underdiagnostiserade, vilket gör det svårt att bestämma den verkliga frekvensen av sådana störningar i den allmänna befolkningen.

Diagnostik

Diagnosen av Tay-Sachs sjukdom kan bekräftas genom noggrann klinisk utvärdering och specialiserade tester som blodprov som mäter halten av hexosaminidas A i kroppen. Hexosaminidas A minskar hos patienter med Tay-Sachs sjukdom och är frånvarande eller nästan frånvarande hos spädbarn.

Molekylär genetisk testning kan bekräfta diagnosen Tay-Sachs sjukdom. Molekylär genetisk testning kan upptäcka mutationer i en gen HEXA, känd för att orsaka sjukdomen, men är endast tillgängliga som en diagnostisk tjänst i specialiserade laboratorier.

I vissa fall är det möjligt att en diagnos kan misstänkas före födseln (prenatalt) baserat på specialiserade tester såsom fostervattensprov och chorionic villus sampling (CVS). Under fostervattenprov avlägsnas ett prov av vätskan som omger det utvecklande fostret, medan CVS innebär att vävnadsprover tas bort från en del av moderkakan. Dessa prover studeras för att avgöra om hexosaminidas A är närvarande eller, som hos personer med Tay-Sachs sjukdom, är frånvarande eller närvarande vid signifikant låga nivåer. Detta kallas en enzymanalys. Prenatal diagnos är också möjlig genom molekylär genetisk testning av vävnadsprover, erhålls genom CVS eller fostervattenprov, om en specifik mutation är känd i familjen som orsakar sjukdomen gen HEXA.

Blodprov kan avgöra om människor är bärare av sjukdomen (dvs. e. om de har en kopia av sjukdomsgenen). Anhöriga till patienter med Tay-Sachs sjukdom bör testas för att avgöra om de bär sjukdomsgenen. Par som planerar att skaffa barn och har judiskt ursprung (inte bara Ashkenazi) rekommenderas att genomgå ett bärartest före graviditeten.

Standardbehandlingar

Det finns ingen specifik behandling för Tay-Sachs sjukdom. Behandlingen syftar till att ta itu med de specifika symtomen som varje person upplever. Behandling kan kräva samordnade insatser från ett team av specialister. Barnläkare, neurologer, logopeder, specialister som utvärderar och behandlar hörselproblem (audiologer), okulär yrkesverksamma och andra vårdgivare kan behöva planera behandlingen systematiskt och omfattande skadat barn. Genetisk rådgivning kan vara till nytta för de drabbade och deras familjer. Psykosocialt stöd rekommenderas för hela familjen.

På grund av potentiella matningssvårigheter bör spädbarn övervakas med avseende på näringsstatus och adekvat hydrering. Näringsstöd och tillskott kan krävas, och ibland kan det krävas sondmatning. Förutom näringsstöd kan det krävas ett matningsrör för att förhindra att mat, vätska eller andra främmande ämnen av misstag kommer in i lungorna (aspiration).

Antikonvulsiva medel kan användas för att behandla anfall i samband med Tay-Sachs sjukdom, men inte hos alla människor. Dessutom kan anfallets typ och frekvens förändras hos en person, vilket kräver en ändring av typen eller dosen av medicinen.

Prognos

Tay-Sachs sjukdom är en progressiv neurodegenerativ sjukdom.

• Den klassiska infantila formen är vanligtvis dödlig vid 2-3 års ålder. Döden inträffar vanligtvis på grund av samtidig infektion.
• I ungdomsformen inträffar döden vanligtvis vid 10-15 års ålder; föregås av flera års vegetativt tillstånd med stelhet hos decerebrater. Död sker vanligtvis på grund av infektion.
• I vuxenform har de flesta patienter en normal livslängd.