Apoptos: vad är det, mekanism, anatomisk patologi, klinisk betydelse

Vad är apoptos?

Apoptos Är en ATP-beroende, enzymmedierad, genetiskt programmerad död av celler som inte längre behövs eller utgör ett hot mot kroppen. Apoptos uppstår när cytoskelet (genom proteaser) och DNA (genom endonukleaser) förstörs. Båda medieras av caspases.

Anatomisk patologi

Döande celler genomgår krympning på grund av störningar i cellens cytoskelet, främst orsakade av kaspaser. Cellerna blir djupt eosinofila. En cell rör sig bort från sina grannar med förlust av kontakt mellan celler. Kärnan i en döende cell blir djupt basofil.

Ett kännetecken för apoptos är pyknos, där kärnkromatin kondenserar för att bilda en eller flera mörka massor mot bakgrund av kärnhöljet. Kärnmembranet löser sig och endonukleaset skär DNA: t i korta fragment, jämnt fördelade i storlek (karyorrhexis). Denna kondenserade cytoplasma och kärna bryts sedan ner i fragment som kallas apoptotiska kroppar, som lossnar från cellen som blad som faller från träd. Makrofagerna tar sedan bort dessa apoptotiska kroppar i en process som kallas eferocytos. Cellmembranet förblir intakt utan inflammation, i motsats till nekros, där cellsvullnad och inflammation är vanliga. Apoptotiska celler avlägsnas snabbt av makrofager, medan det i praktiskt taget inte finns någon inflammation i de omgivande vävnaderna.

Biokemisk och genetisk patologi

Såsom beskrivits ovan, när en cell mottar stressignaler från andra celler, kommer en extern väg in.

- VÄG TNF.

TNF-alfa är ett cytokin som produceras av makrofager och är en viktig extern mediator för apoptos. Tumörnekrosfaktor (TNF-alfa) binder till dess receptor TNFR1, vilket leder till aktivering av kaspaser.

- Fas PATH.

Fas -receptorn är ett transmembranprotein från TNF -familjen som binder Fas -liganden (FasL). Denna interaktion mellan Fas -receptorn och Fas L resulterar i aktivering av caspas.

Till exempel avlägsnar apoptos aktiverade T -lymfocyter efter att infektionen har rensats. T -celler producerar yt -FAS -receptorn. FAS -produktion ökar under infektion, och efter några dagar börjar aktiverade T -lymfocyter att producera FAS -liganden. Bindningen av FAS till FAS -liganden på samma eller olika celler utlöser apoptos genom aktivering av kaspaser.

- Genetisk reglering av mitokondriell apoptos och cytokrom C.

När en cell stressas inifrån och ut, spelar Bcl-2-familjens proteiner roll, som reglerar mitokondriell permeabilitet som svar på apoptotiska signaler.

- Bcl-2-genfamilj.

Dessa gener ligger på kromosom 18 och är anti-apoptotiska eftersom de producerar Bcl-2-proteinet. Bcl-2 binder till och hämmar APAF-1 och förhindrar därigenom frisättning av cytokrom c från mitokondrier. Cytokrom c finns mellan mitokondriernas inre och yttre membran. När den väl släpps binder den till APAF-1 och aktiverar procaspase 9.

- Genundertryckare TP53.

Denna gen kodar för ett protein som reglerar cellcykeln och orsakar tumörundertryckning. Om DNA skadas till exempel av joniserande strålning, kemoterapeutiska medel eller hypoxi, TP53 stoppar cellen i cellcykelns G1 -fas och förhindrar spridning av celler med skadat DNA och DNA -återhämtning. Men om DNA -skadan är för stor kommer det att främja apoptos genom att aktivera BAX -apoptosgenerna. BAX -genprodukter inaktiverar BCL 2 -antiapoptotiska genen.

Mekanismer

I alla normala vävnader hos flercelliga organismer är cellproliferation och celldöd balanserad. Denna normala celldöd, avgörande för normal cellutveckling och hälsa, kallas apoptos och innefattar följande vägar. Alla vägar involverar aktivering av caspases som ett sista verktyg.

- Intern väg (mitokondriell väg).

Den aktiveras när en cell stressas inifrån och ut av en rad olika faktorer, såsom skador på DNA från röntgenstrålar eller UV-strålning; kemoterapeutiska medel; hypoxi; ackumulering av felveckade proteiner inne i cellen, som till exempel i Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom eller Huntingtons sjukdom; och mycket mer. När en cell utsätts för stress läcker cytokrom c från mitokondriernas intermembrana utrymme in i cytosolen, vilket leder till aktivering av caspas 9. Generna i familjen Bcl-2 och TP53 reglerar denna väg.

- Extern väg.

Denna väg utlöses när en cell tar emot dödssignaler från en eller flera andra celler. Den yttre vägen är associerad med en receptor, och ligander från andra celler binder till dessa dödsreceptorer på cellytan, vilket resulterar i aktivering av apoptos. Detta inkluderar följande cellytreceptorer och motsvarande ligander, vilket i slutändan leder till aktivering av caspas 8:

• Fas -receptor (CD95) aktiverad av FasL (Fas -ligand);
• TNFR aktiverad av cytokinet TNF.

- Cytotoxisk CD8 + T-cellmedierad väg.

CD8 + T -celler utsöndrar perforiner, vilket skapar hål i målceller. CD8 + T -celler utsöndrar sedan granzymer, som kommer in i målceller genom dessa hål och aktiverar kaspaser.

- Caspas.

Kaspaser är en grupp proteasenzymer. De är de primära effektorerna för det apoptotiska svaret. De är indelade i följande 2 typer:

Caspase -initiativtagare.

Initiator caspases är 2,8.9.10,11,12, och effektor caspases är — dessa är caspases 3,6,7. Caspas finns i cellen i en inaktiv form och kräver proteolytisk klyvning till en aktiv form.

Effector caspases.

Aktiverade initiator caspaser orsakar aktivering av effektor caspases. Dessa aktiva effektorkaspas orsakar klyvning av flera proteiner i cellen, vilket resulterar i celldöd och slutligen fagocytos och avlägsnande av cellrester.

Av alla caspaser aktiveras caspase 3 oftast, vilket katalyserar klyvningen av basiska cellulära proteiner och kromatinkondensation. Caspase aktiverar också DNase -enzymer som orsakar DNA -fragmentering följt av internukleosomal fragmentering.

Kliniska och patologiska korrelationer

- Under embryogenes (för normal utveckling).

Bildandet av fingrar under embryogenes hos fostret sker genom apoptos av interdigitala vävnader.

Förlust av Müllerian -strukturer hos ett manligt foster under påverkan av Müllers hämmande faktor syntetiserad av Sertoli -celler.

- Under menstruationscykeln.

Frigörelse av livmoderslemhinnan (endometrium) efter östrogen- och progesteronuttag menstruationscykel.

— Apoptos behövs för att förstöra farliga celler (för kroppens välbefinnande).

• Celler infekterade med viruset: cytotoxiska T-celler dödar virusinfekterade celler genom apoptos.
• Celler med DNA -skada: celler vars DNA skadas av strålningsexponering eller kemoterapeutiska medel fördröjs i cellcykelns G1 -fas för att återhämta sig genom p53 -aktivering. P53 är en tumörsuppressorgen. P53 -mutationen undertrycker apoptos, vilket leder till överlevnad av onormala celler och utveckling av karcinom.
• Autoreaktiva T -celler: Autoreaktiva T -celler i thymus dödas av apoptos.

- Apoptos är avgörande för ett hälsosamt immunsystem.

Apoptos är avgörande för utveckling och underhåll av ett hälsosamt immunsystem. När B- och T -lymfocyter först bildas testas de för att se om de svarar på någon av kroppens egna komponenter. Cellerna som svarar dör som ett resultat av apoptos. Om dessa celler inte tas bort kan självreaktiva celler komma in i kroppen, vilket kan attackera vävnader och orsaka autoimmuna tillstånd.

Apoptos är nödvändig för att stänga av immunsystemet efter att det orsakande medlet för sjukdomen har eliminerats från kroppen; till exempel avlägsnande av akuta inflammatoriska celler, såsom neutrofiler, från läkningsställen.

Dessutom förstörelse av B- och T -lymfocyter kortikosteroider uppstår genom apoptos.

- Borttagning av felveckade proteiner.

Detta sker genom apoptos; till exempel amyloid, proteiner vid prionrelaterade sjukdomar.

Klinisk signifikans

För lite eller för mycket apoptos kan få allvarliga kliniska konsekvenser, till exempel följande:

- Tumörbildning.

En minskning av apoptos leder till en ökning av cellöverlevnad, vilket leder till utveckling av cancer.

1. På follikulärt lymfom gentranslokation sker BCL 2 från kromosom 18 till kromosom 14. Detta leder till övertranskription av förhöjda nivåer BCL 2, vilket orsakar överdriven hämning av APAF-1 och därmed inaktivering av caspas och apoptos, vilket leder till follikulärt lymfom.
2. En mutation eller radering av p53 -generna ökar dramatiskt chanserna att utveckla en tumör eftersom celler med skadat DNA fortsätter att dela sig okontrollerat. Kemikalier, strålning och virus kan skada P53. Patienter med Li-Fraumeni syndrom har bara en funktionell kopia av p53, så de är mer benägna att utveckla en tumör i tidig vuxen ålder.

— Autoimmuna sjukdomar.

Minskad apoptos av autoreaktiva immunceller kan leda till utveckling av autoimmuna sjukdomar, Till exempel reumatism, systemisk lupus erythematosus (SLE), autoimmun lymfoproliferativt syndrom och andra.

- Neurodegenerativa sjukdomar.

Celldöd är också inblandad i många neurodegenerativa störningar. Både nekros och apoptos förekommer vid akut neurologisk sjukdom som akut ischemiskt syndrom. Vid kroniska neurodegenerativa störningar är neuronal celldöd främst på grund av apoptos associerad med sjukdomar som t.ex. Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och Huntingtons sjukdom.

- Hjärtinfarkt.

Nekros har länge ansetts vara den enda orsaken hjärtinfarktmen nyligen genomförda studier har visat att apoptos också förekommer främst under reperfusionsfasen efter akut infarkt, vilket leder till ytterligare myokardskador.