Werners syndrom: vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är Werners syndrom?

Werners syndrom (eller vuxen progeria) Är en sällsynt progressiv sjukdom kännetecknad av uppkomsten av ovanligt accelererad åldrande (Progeria). Även om sjukdomen vanligtvis känns igen under det tredje eller fjärde decenniet av livet, finns vissa egenskaper från tonåren till tidig vuxen ålder.

Personer med Werners syndrom har en långsam tillväxt och tillväxten stannar vid puberteten. Som ett resultat är patienterna låga i vikt och låga i vikt jämfört med deras längd. Vid 25 års ålder upplever patienter med detta tillstånd vanligtvis tidig gråning (gråning) och för tidigt håravfall i hårbotten (alopeci). När sjukdomen fortskrider inkluderar ytterligare avvikelser förlust av ett fettlager under huden (subkutan fettvävnad); allvarligt slöseri (atrofi) av muskelvävnad i vissa delar av kroppen; och degenerativa förändringar i huden, särskilt i ansikte, underarmar och händer, och ben och fötter (distala extremiteter). På grund av degenerativa förändringar som påverkar ansiktsområdet kan personer med Werners syndrom har ovanligt utbuktande ögon, en näbbformad eller nypad näsa och / eller annan karakteristisk ansiktsbehandling avvikelser.

Werners syndrom kan också kännetecknas av utvecklingen av en karakteristisk högljudd röst; okulära abnormiteter, inklusive för tidigt grumling av ögonlinsen (bilateral senil grå starr); och vissa endokrina defekter som ovarial dysfunktion hos kvinnor eller testikeldysfunktion hos män (hypogonadism) eller onormal produktion insulinhormonbukspottkörteln och insulinresistens (icke-insulinberoende diabetes mellitus / typ 2-diabetes). Dessutom kan patienter med Werners syndrom utveckla progressiv förtjockning och förlust av elasticitet i artärväggarna (arterioskleros). Påverkade blodkärl inkluderar vanligtvis artärer som transporterar syrerikt (syresatt) blod till hjärtmuskeln (kranskärlen). Vissa människor kan också vara mottagliga för att utveckla vissa godartade eller maligna tumörer. Progressiv åderförkalkning, maligna neoplasmer och / eller relaterade störningar kan leda till potentiellt livshotande komplikationer med ungefär det fjärde eller femte decenniet liv. Werners syndrom ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.

tecken och symtom

Barn med Werner syndrom verkar ofta ovanligt tunna och har en ovanligt långsam tillväxt i sen barndom. Dessutom finns det ingen tillväxtspurt som vanligt ses under tonåren. Patienter når sin slutliga höjd med cirka 13 års ålder. Men vuxen tillväxt kan uppnås så tidigt som 10 år eller så tidigt som 18 år. Vikten är också ovanligt liten, även om den jämförs med den korta staturen.

Före 20 års ålder upplever de flesta med Werner syndrom tidig gråning och missfärgning av hår i hårbotten. Vid cirka 25 års ålder kan människor uppleva för tidigt tapp av hårbotten (alopeci), liksom förlust av ögonbryn och ögonfransar. Dessutom kan hår i armhålorna (hår i armhålorna), blygdområdet och stammen vara ovanligt glesa eller frånvarande. Enligt rapporter i den medicinska litteraturen kan håravfall som ses hos patienter med Werners syndrom vara sekundärt till dysfunktion hos äggstockarna hos kvinnor eller testiklar hos män (hypogonadism), ett endokrint tillstånd associerat med otillräcklig tillväxt och sexuell utveckling. Både män och kvinnor med Werner syndrom kan drabbas av hypogonadism. Som ett resultat har drabbade män vanligtvis en ovanligt liten penis och små testiklar. Vissa kvinnor med detta tillstånd utvecklar kanske inte sekundära sexuella egenskaper (t.ex. hårets utseende i armhålorna och på pubis, bröstutveckling, menstruation) och dåligt utvecklat könsorgan organ. Hos andra sjuka kvinnor kan menstruationen vara knapphändig och oregelbunden. De flesta människor med detta tillstånd kan vara ofruktbara på grund av hypogonadism. Det har dock rapporterats i litteraturen som bekräftar att vissa sjuka män och kvinnor reproducerades.

Förutom för tidig gråning och håravfall är personer med Werner syndrom benägna att andra progressiva degenerativa förändringar, inklusive

• gradvis förlust av fettlagret under huden;
• allvarligt slöseri (atrofi) av musklerna i armar, ben och fötter;
• för tidig total förlust av bentäthet (osteoporos), ett tillstånd som kan orsaka eller bidra till återfraktur efter mindre trauma.

Tandavvikelser kan också förekomma, inklusive onormal utveckling och för tidig tandförlust. Ungefär en tredjedel av patienterna med Werner syndrom har också en onormal ansamling av kalciumsalter (förkalkning) och tillhörande härdning av mjuka vävnader (t.ex. ligament, senor), särskilt armbågar, knän och anklar. På grund av progressiv atrofi av stämbanden utvecklar dessutom de flesta patienter med denna sjukdom en hög röst. I andra fall kan rösten vara raspig eller ovanligt hes.

Vid ungefär 25 års ålder utvecklar patienter med Werners syndrom också progressiva hudförändringar, särskilt i ansiktet, underarmarna och händerna, liksom benen och fötterna (distalt lemmar). Till exempel finns det en förlust (atrofi) av huden i områden med utarmande fett, bindväv och muskelvävnad, vilket resulterar i ovanligt glänsande, släta eller härdade hudområden som kan fästa vid det underliggande vävnader. Öppna sår kan utvecklas i det drabbade området på grund av en minskning av tillförseln av syresatt blod till vävnaderna (ischemi). Sår kan vara kroniskt och långsamt att läka. Djupa sår runt akillessenen och, mindre vanligt, på armbågarna är mycket karakteristiska för Werners syndrom.

Många med Werners syndrom har också ytterligare hudavvikelser. Huden på händer och fötter kan ha hyperpigmentering eller hypopigmentering och / eller onormal förstoring vissa små underliggande blodkärl, vilket orsakar motsvarande rodnad (telangiectasia). Dessutom kan huden på handflatorna, sulorna och över några framstående leder, såsom armbågar och knän, blir ovanligt förtjockade (hyperkeratos) och tenderar att utveckla sår på grund av förstörelse av ytliga tyger.

På grund av atrofiska förändringar i huden och underliggande vävnader i ansiktsområdet kan patienter ha ett karakteristiskt "nypat" utseende i ansiktet, inklusive:

• ovanligt utskjutande ögon;
• hårda öron som har tappat sin elasticitet;
• tunn näbbformad och tillplattad näsa.

För tidig gråning och håravfall ger ett distinkt utseende. Enligt rapporter i den medicinska litteraturen utvecklar majoriteten av patienterna med Werner syndrom för tidigt åldrande i åldern 30 till 40 år.

Werners syndrom kännetecknas också vanligtvis av för tidig debut av senil grå starr, ett tillstånd där det förlorar genomskinlighet i ögonlinserna. Hos personer med Werners syndrom påverkar grå starr vanligtvis båda ögonen (bilateralt) och uppstår plötsligt under det tredje eller fjärde decenniet av livet. (Senil grå starr utvecklas vanligtvis hos personer över 50.) I vissa fall kan det finnas andra avvikelser i ögonen, såsom uppbyggnad av kalciumavlagringar i det klara området framför ögonen (hornhinneförkalkning), inflammation i ögonens mellersta och inre lager (korioretinit), degeneration av nervceller (stavar och kottar) i näthinnan, lyhörd för ljus (retinit pigmentosa) och / eller progressiv degeneration av näthinnans centrala region (senil makuladegeneration / åldersrelaterad makuladegeneration). Graden av associerad synskada beror på svårighetsgraden och / eller kombinationen av de ögonfel som finns.

Cirka 70 procent av de drabbade har utvecklat icke-insulinberoende (eller typ 2) diabetes. Icke-insulinberoende diabetes mellitus är en metabolisk störning som kännetecknas av resistens mot verkan insulinhormon och onormal insulinsekretion bukspottkörteln, vilket leder till en ökning av nivån av enkelt socker (glukos) i blodet. (Insulin reglerar nivån blodsocker, främjar rörelsen av glukos till celler för energi.) Denna form av diabetes utvecklas vanligtvis hos friska människor mellan 50 och 60 år. Men hos patienter med Werners syndrom kan tillståndet visa sig vid cirka 35 års ålder. Patienter kan inte ha uppenbara symtom vid diagnosen, eller de kan ha ökad frekvens av urinering (polyuri), överdriven törst (polydipsi), ökad hunger (polyfagi) och / eller annan egenskap symptom. Dessutom kan personer med denna form av diabetes vara utsatta för diabetisk koma på grund av dramatiskt minskade vätskenivåer i sina celler (hyperosmolärt diabeteskoma). Enligt rapporter i den medicinska litteraturen, även om insulinberoende diabetes mellitus kan vara associerad med vissa långsiktiga komplikationer som nervskada (diabetisk neuropati), nedsatt njurfunktion (Diabetisk nefropati) och skador på näthinnans blodkärl (diabetisk retinopati) rapporterades inga sådana komplikationer hos patienter med Werners syndrom.

Werner syndrom kännetecknas också av svår, progressiv, ofta utbredd förtjockning och förlust av elasticitet i artärens väggar (åderförkalkning). Vissa drabbade artärer kan ha onormala ansamlingar av kalciumavlagringar i mitten av artärerna och progressiv förstörelse och ersättning av muskel- och elastiska fibrer i artärer med fibrös vävnad (åderförkalkning Menckeberg). Artärer som påverkas av denna form av åderförkalkning kan innefatta sådana som transporterar syrerika blod till hjärtmuskeln (kranskärlen) eller vissa artärer i benen (perifer sjukdom fartyg). Arterioskleros i perifera blodkärl kan orsaka eller förvärra hudavfall (atrofi) och sårbildning (sårbildning). Dessutom kan onormala kalciumavlagringar byggas upp i vissa hjärtklaffar, till exempel ventilen som ligger där huvudartären är kropp (aorta) går ut från hjärtans nedre vänstra kammare (aortaklaff) och en ventil belägen mellan vänster övre och nedre kammare i hjärtat (mitral ventil). Progressiv åderförkalkning kan leda till:

• episoder av bröstsmärta på grund av otillräcklig syretillförsel till hjärtmuskeln (attacker angina pectoris);
• hjärtens progressiva oförmåga att effektivt pumpa blod till lungorna och resten av kroppen (hjärtsvikt);
• lokal förlust av hjärtmuskeln orsakad av en kränkning av dess blodtillförsel (hjärtinfarkt eller hjärtattack);
• och / eller andra potentiellt livshotande komplikationer.

Patienter med Werners syndrom har också en ökad predisposition för cancer. De vanligaste neoplasmerna vid Werner syndrom är sköldkörtelcancerföljt av cancer i hudens och slemhinnornas pigmentproducerande celler (maligna melanom), cancer i de skyddande membranen som omger hjärnan och ryggmärgen (meningiom), tumörer som uppstår i mjuka vävnader och ben (sarkom och osteosarkom), sarkom av mjuka vävnaderprimära bentumörer och leukemi / myelodysplasi.

På grund av det progressiva åderförkalkning, maligna neoplasmer och / eller andra besläktade sjukdomar, kan många patienter med Werner syndrom uppleva livshotande komplikationer vid ungefär det fjärde eller femte decenniet av livet.

Orsaker

Werners syndrom överförs på ett autosomalt recessivt sätt. Mänskliga drag, inklusive klassiska genetiska sjukdomar, är en produkt av interaktionen mellan två gener, en från fadern och den andra från modern.

Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver en onormal gen från varje förälder. Om en person får en normal gen och en onormal gen för en sjukdom, kommer de att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för båda bärarföräldrarna att överföra den onormala genen och därför få ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken att få ett bärarbarn, liksom en förälder, är 50% vid varje graviditet. Sannolikheten för att ett barn kommer att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Föräldrarna till vissa personer med Werners syndrom var nära i blodet (blod släktingar). I dessa fall, om båda föräldrarna bär samma sjukdomsgen, finns det en högre än vanligtvis risken att deras barn kan ärva två sjukdomsgener som är nödvändiga för utveckling sjukdomar.

Werners syndrom orsakas av onormala (patologiska) förändringar (mutationer) i en gen WRN. Mer än 80 olika genmutationer har identifierats hos personer med denna sjukdom WRN.

WRN genen kodar för ett protein som kallas helicase, vilket tyder på att nedsatt DNA -metabolism är inblandad i för tidigt åldrande som ses hos personer med denna sjukdom. Metabolism avser de kemiska processer som sker i kroppens vävnader. DNA eller deoxiribonukleinsyra bär den genetiska koden i celler, har en spiraltrappestruktur och består av kedjor av specifika kemiska grupper. DNA "helicase" -proteiner tros hjälpa till att varva ner DNA under vissa cellulära åtgärder, såsom reparation skadad DNA och uppdelning av identiska kromosomer (kromosomal segregation) i två "dotterceller" under delning och reproduktion celler. Forskare föreslår att Werners syndrom uppstår på grund av den fullständiga funktionsförlusten av helikasproteinet som kodas av WRN gen. Helikasproteinets specifika funktion för att förhindra för tidigt åldrande är fortfarande oklart.

Men i laboratoriestudier (in vitro) av hudcellprover (odlade humana fibroblaster) har forskare visat att mänskliga celler utan sjukdom kan föröka sig cirka 60 gånger ("fördubbling av befolkningen"), medan fibroblaster med Werners syndrom bara kan reproducera cirka 20 en gång. Baserat på dessa resultat har vissa forskare föreslagit det WRN är i huvudsak en "räknargen" som reglerar det totala antalet gånger som mänskliga celler kan dela sig och reproducera. Sådana forskare föreslår att genmutationer WRN kan leda till för tidig hämning av DNA -replikation (syntes) och tidig cellulär åldring - händelser som vanligtvis inträffar senare i normala åldrande mänskliga celler.

Forskare har också observerat en hög förekomst av kromosomavvikelser (t.ex. oavsiktliga translokationer) i odlade hudceller (fibroblaster) och odlade leukocyter (lymfocyter) erhållna från vissa cellinjer (kloner) hos personer med syndromet Werner. Sådana fynd (ibland kallade "multi-translocation mosaicism") tyder på att "kromosombrott" kan vara en egenskap eller spela en roll i sjukdomsprocessen. De specifika konsekvenserna av sådana upptäckter är dock okända och ytterligare forskning krävs.

Berörda populationer

Werners syndrom är en sällsynt sjukdom som drabbar män och kvinnor lika mycket. Eftersom sjukdomen först beskrevs i den medicinska litteraturen 1904 (O. Werner), har mer än 800 fall rapporterats. Förekomsten av sjukdomen uppskattas till mellan 1 och 20 per miljon människor. Även om vissa associerade funktioner är närvarande under barndomen, puberteten och ung ålder, diagnostiseras störningen oftast under det tredje eller fjärde decenniet av livet.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande störningar kan likna dem hos Werners syndrom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

• Progeria (Hutchinson-Guildford syndrom eller för tidigt åldrande syndrom) är en mycket sällsynt barnsjukdom som kännetecknas av för tidigt åldrande, kort växtlighet och karakteristiska ansiktsdrag. De primära symptomen på sjukdomen är relaterade till åldrandeprocessen. Barn med Hutchinson-Guildford syndrom åldras mycket snabbt och lider av äldre åldersstörningar i ung ålder. Vid ungefär 10 års ålder når de flesta barn med för tidigt åldrande syndrom höjden på det genomsnittliga 3-åriga barnet. Artrit är vanligt och påverkar benleder under barndomen och tonåren.
• Gottrons syndrom (akrogeri) är en mild ärftlig form av för tidigt åldrande (progeria), kännetecknat av onormalt små armar och ben med tunn och känslig hud. Från spädbarn verkar barn med sjukdomen vara äldre än deras faktiska ålder. Huden på armar och ben är ovanligt tunn och ser ut som pergament. Händer och fötter förblir onormalt små i vuxen ålder.
• De Barcy syndrom - en sällsynt sjukdom som överförs av ett autosomalt recessivt genetiskt drag. Viktiga egenskaper inkluderar degenerering av hudens elastiska vävnad (elastolys), ofrivillig rörelser i armar och ben (atetos), grumling av ögonhinnan, stora utstående öron och muskelförlust tona. Andra symtom kan vara ovanlig flexibilitet i små leder, en utskjutande panna och / eller kort statur. Förlust av hudelasticitet leder till åldrande och rynkor.
• Mulwichill-Smiths syndrom - en extremt sällsynt ärftlig sjukdom i samband med för tidigt åldrande. Det kännetecknas av kort statur, litet huvud (mikrocefali), åldrande i ansiktet, förlust av fettlager under huden, flera åldersfläckar på huden (nevi), hörselnedsättning och / eller nedsatt immunförsvar. Denna sjukdom kan uppstå under barndomen eller tonåren. Mulwichill-Smith syndrom beskrivs hos endast fyra personer i den medicinska litteraturen.
• Storm syndrom - en extremt sällsynt ärftlig sjukdom i samband med för tidigt åldrande och hjärtsjukdom. Andra symtom under tonåren kan vara förlust av ögonbryn och ögonfransar och gallring och gråning av hår i hårbotten. Huden på händer och ansikte blir tät, skrynklig. Vissa människor upplever också smärta och leddysfunktion.
• Kombinerad tillväxtfaktordefekt (Werners syndrom på grund av en kombinerad brist på tillväxtfaktorer) är en extremt sällsynt ärftlig sjukdom. Symtomen på denna störning liknar dem hos Werners syndrom och inkluderar förlust av fettlager på armar och ben, en näbbliknande näsa, en liten käke och / eller en smal mun. Andra symtom kan vara leddysfunktion, platta fötter och tunn tät hud.
• Rothmund-Thomsons syndrom - en ärftlig hudsjukdom som kännetecknas av onormal rodnad i huden orsakad av blockering av små blodkärl (kapillärer). De flesta med Rothmund-Thomsons syndrom har kort växtlighet, muskelförlust och röd hud. Vissa människor är onormalt känsliga för ljus (ljuskänslighet) och kan utveckla grå starr under tonåren. Andra symtom kan vara underutvecklade tänder och naglar, ovanligt små händer och fötter, deformerade eller saknade tummar och / eller glest och för tidigt grått hår, eller skallighet.

Diagnostik

I vissa fall kan Werners syndrom erkännas kliniskt redan vid cirka 15 års ålder på grundval av noggrann klinisk utvärdering, karakteristisk fysiska fynd (t.ex. ingen tillväxtspurt under puberteten, kort växtlighet, låg vikt) och noggrann övervägande av patientens historia och familjer. Dock kan sjukdomen ofta inte erkännas eller bekräftas förrän under det tredje eller fjärde decenniet av livet efter att vissa karakteristiska symptom har noterats och tecken (t.ex. för tidig gråning och håravfall, karakteristisk röst, förlust av subkutan vävnad, muskelatrofi, hudförändringar, bilaterala senila grå starr och etc.).

Specialiserade avbildningsstudier och laboratorietester kan utföras för att upptäcka, bekräfta eller karakterisera vissa avvikelser som kan vara associerade med sjukdom. Till exempel kan ögonspecialister (ögonläkare) regelbundet övervaka patienter för utveckling av grå starr med vissa åtgärder, till exempel att använda ett speciellt instrument som låter dig visualisera insidan av ögonen (oftalmoskop). När grå starr hittas kan ett upplyst mikroskop (spaltlampa) användas för att undersöka det inre strukturer i de främre delarna av ögonen, vilket gör det möjligt för ögonläkare att bestämma den specifika platsen och graden av grå starr.

Ytterligare tester kan innefatta övervakning av blodsockernivåer för att säkerställa snabb upptäcka diabetes mellitus, benskanningar och blodprov för osteoporos och / eller andra forskning. Dessutom noggranna hjärtundersökningar och pågående övervakning (t.ex. kliniska undersökningar, röntgenstrålar studier, specialiserade hjärtundersökningar) för att bedöma associerade kardiovaskulära abnormiteter och bestämma lämplig behandling sjukdomar. Individer med Werner syndrom bör också övervakas regelbundet efter behov för att säkerställa snabb upptäckt och lämplig behandling. vissa maligna neoplasmer eller godartade tumörer som kan uppstå i samband med sjukdomen (till exempel osteosarkom, meningiom).

I vissa fall kan specialiserade laboratorietester utföras på odlade celler hud (fibroblaster) hos sjuka patienter, som visar onormalt reducerad replikation av fibroblastsyndrom Werner. Utvärdering av kromosomkompositionen (karyotyp) i kärnorna hos odlade fibroblaster och några leukocyter (lymfocyter) kan avslöja en hög frekvens av vissa kromosomala omorganisationer (mosaik av heterogena translokationer). Enligt flera forskare kan urintester dessutom avslöja förhöjda halter av hyaluronsyra, ett komplex kolhydrat som finns i utrymmena mellan vissa celler (intercellulära utrymmen) i vissa bindningar vävnader. Konsekvenserna av denna upptäckt är inte förstådda.

Bekräftelse av den kliniska diagnosen Werners syndrom kan uppnås genom molekylär undersökning av genen WRN. Molekylär gensekvensering WRN att identifiera mutationer som orsakar sjukdom, liksom biokemisk forskning för att kvantifiera mängden protein WRNproduceras av celler är tillgänglig på klinisk basis.

Standardbehandlingar

Behandling för Werners syndrom fokuserar på de specifika symtomen som varje person upplever. Behandling av sjukdomen kan kräva en samordnad insats av ett team av specialister som kan kräva systematisk och omfattande planering av offrets behandling. Dessa proffs kan inkludera terapeuter; läkare som diagnostiserar och behandlar sjukdomar i skelettet, musklerna, lederna och andra relaterade vävnader (ortopeder); läkare som diagnostiserar och behandlar patologier i hjärtat och dess stora blodkärl; ögonläkare (ögonläkare); läkare som är involverade i diagnos och behandling av störningar i det endokrina systemet (endokrinologer); och / eller annan vårdpersonal.

Specifika behandlingar för patienter med Werners syndrom är symtomatiska och stödjande. Enligt rapporter i den medicinska litteraturen, diabetesär vanligtvis mild och kan ofta behandlas med kostförändringar och intag lämpliga läkemedel via munnen för att sänka förhöjda blodsockernivåer (glukos) (oral hypoglykemi läkemedel).

Hos patienter med grå starr kan behandlingen innefatta kirurgiskt avlägsnande av den grumlade linsen och implantation av en ersättningslins (intraokulär lins) eller förskrivning av korrigerande glasögon eller kontaktlinser. Vissa läkare rapporterar att patienter med Werner syndrom kan ha en signifikant ökad risk för separation skikt av operationssåret (sårdehiscens) och / eller andra komplikationer (till exempel endoteldekompensation hornhinna). Därför rekommenderar dessa läkare att vidta särskilda försiktighetsåtgärder under sådana kirurgiska ingrepp. procedurer (till exempel att göra små kirurgiska snitt, undvika aktuella eller systemiska kortison).

Hos patienter med Werners syndrom är åtgärder för behandling av åderförkalkning och tillhörande kardiovaskulära anomalier symtomatiska och stödjande. Till exempel hos patienter med attacker av bröstsmärta på grund av otillräcklig syretillförsel till hjärtmuskeln (attacker angina) behandling kan innefatta användning av vissa mediciner som kan hjälpa till att minimera eller kontrollera sådana symptom.

Om godartade eller maligna tumörer utvecklas i samband med Werners syndrom kan lämpliga behandlingsåtgärder variera beroende på den specifika typen av tumör som finns. godartad eller malign tumör; sjukdomens typ, stadium och / eller grad; och / eller andra faktorer. Beroende på sådana faktorer kan behandlingar innefatta kirurgi, användning av vissa läkemedel mot cancer (kemoterapi), strålbehandling och / eller andra åtgärder.

Genetisk rådgivning rekommenderas för patienter med Werners syndrom och deras familjer.

Prognos

Prognosen är ogynnsam. Den genomsnittliga livslängden för patienter med Werners syndrom är 46 år. Död sker vanligtvis mellan 30-50 år på grund av åderförkalkning eller maligna tumörer. En skicklig medicinsk administration av en patient kan öka hans livslängd; En patient beskrevs som levde upp till 68 år och dog av akut hjärtsvikt.