Mitokondriella sjukdomar: vad är det, exempel, symptom, behandling, prognos

Vad är mitokondriella sjukdomar?

Mitokondriella sjukdomar Är en grupp sjukdomar som orsakas av dysfunktionella mitokondrier, organeller som genererar energi till celler. Mitokondrier finns i varje cell i människokroppen utom röda blodkroppar (erytrocyter) och omvandla energin i matmolekyler till adenosintrifosfat (ATP), som ger de flesta funktionerna celler.

Mitokondriella sjukdomar får unika egenskaper både eftersom sjukdomar ofta är ärftliga och eftersom mitokondrier är så viktiga för cellfunktionen. En underklass av dessa sjukdomar som har neuromuskulära symptom kallas ibland mitokondriella myopatier.

tecken och symtom

Symtom på mitokondriell sjukdom inkluderar:

• dålig tillväxt;
• förlust av muskelkoordination;
• muskelsvaghet;
• synproblem
• hörselproblem;
• oförmåga att lära sig;
• hjärtsjukdomar;
• leversjukdom;
• njursjukdom;
• gastrointestinala sjukdomar;
• andningsbesvär;
• neurologiska problem;
• autonom dysfunktion;
• demens.

Förvärvade tillstånd där mitokondriell dysfunktion är inblandad inkluderar:

• diabetes;
• Huntingtons sjukdom;
• kräfta;
• Alzheimers sjukdom;
• Parkinsons sjukdom;
• bipolär sjukdom, schizofreni, ångeststörningar;
• hjärt-kärlsjukdomar;
• sarkopeni;
• kroniskt trötthetssyndrom.

Kroppen och varje mutation moduleras av andra varianter av genomet; en mutation som kan orsaka leversjukdom hos en person kan orsaka hjärnstörning hos en annan. Svårighetsgraden av en viss defekt kan också vara hög eller låg. Vissa störningar inkluderar träningsintolerans. Defekter påverkar ofta mitokondrier och flera vävnader starkare, vilket leder till sjukdomar i flera system.

Normalt är mitokondriella sjukdomar värre när defekta mitokondrier finns i musklerna, hjärnan eller nerverna, eftersom dessa celler använder mer energi än de flesta andra celler i kroppen.

Även om mitokondriella sjukdomar varierar mycket i manifestation från person till person, har flera huvudkliniska kategorier identifierats. tillstånd baserat på de vanligaste fenotypiska egenskaperna, symtomen och tecknen som är associerade med specifika mutationer, som vanligtvis är ring till dem.

Orsaker

Mitokondriella störningar kan orsakas av mutationer (förvärvade eller ärvda) i mitokondriellt DNA (mtDNA) eller kärngener som kodar för mitokondriella komponenter. De kan också vara resultatet av förvärvad mitokondriell dysfunktion på grund av biverkningar av läkemedel, infektioner eller andra miljöfaktorer.

Kärn -DNA har två kopior per cell (förutom spermier och ägg), en kopia ärvs från fadern och den andra från modern. Mitokondriellt DNA ärvs endast från modern (med några få undantag), och varje mitokondriell organell innehåller vanligtvis 2 till 10 kopior av mtDNA. Under celldelning delas mitokondrier slumpmässigt mellan två nya celler. Dessa mitokondrier gör fler kopior och når vanligtvis 500 mitokondrier per cell. Eftersom mtDNA kopieras när mitokondrier förökar sig kan de ackumulera slumpmässiga mutationer - ett fenomen som heter heteroplasmi. Om bara några få kopior av mtDNA som ärvts från modern är defekta, mitokondriell uppdelning kan leda till att de flesta defekta kopiorna kommer att finnas i endast en av de nya mitokondrierna. Mitokondriell sjukdom kan bli kliniskt uppenbar när antalet drabbade mitokondrier når en viss nivå; detta fenomen kallas "uttryckströskel".

Mitokondrier har många av samma DNA -reparationsvägar som kärnor, men inte alla; därför förekommer mutationer oftare i mitokondriellt DNA än i kärn -DNA. Detta innebär att mitokondriella DNA -abnormiteter kan uppstå spontant och relativt ofta. Defekter i de enzymer som styr mitokondriell DNA -replikation (som alla är kodade av nukleära DNA -gener) kan också orsaka mutationer i mitokondriellt DNA.

Mycket av mitokondriell funktion och biogenes styrs av kärn -DNA. Mänskligt mitokondriellt DNA kodar 13 proteiner i andningskedjan, medan de flesta av de cirka 1 500 proteiner och komponenter som riktar sig mot mitokondrier kodas av kärnan. Defekter i kärnkodade mitokondriella gener är associerade med hundratals kliniska sjukdomsfenotyper, inklusive anemi, demens, arteriell hypertoni, lymfom, retinopati, epilepsi och utvecklingsstörningar i nervsystemet.

I en studie av forskare vid Yale University (publicerad 12 februari 2004. i fråga New England Journal of Medicine) studerade mitokondriernas roll i resistens mot insulin hos ättlingar till patienter med diabetes typ 2. Andra studier har visat att denna mekanism kan innebära att mitokondriell signalering avbryts i kroppens celler (intramyocellulära lipider). En studie vid Pennington Center for Biomedical Research i Baton Rouge, Louisiana fann att detta i sin tur delvis inaktiverar gener som skapar mitokondrier.

Exempel på mitokondriella sjukdomar

Exempel på mitokondriella sjukdomar inkluderar:

• Mitokondriell myopati.
• Syndrom diabetes mellitus och dövhet:
  • denna kombination i tidig ålder kan vara associerad med mitokondriell sjukdom;
  • diabetes mellitus och dövhet kan uppstå samtidigt av andra skäl.
• Lebers ärftliga optiska neuropati:
  • synförlust från ung ålder;
  • ögonsjukdom som kännetecknas av progressiv förlust av central syn på grund av degenerering av de optiska nerverna och näthinnan;
  • drabbar 1 av 50 000 människor i Finland.
• Leighs syndrom, subakut skleroserande encefalopati:
  • efter normal utveckling av barnet börjar sjukdomen vanligtvis i slutet av det första levnadsåret, även om uppkomsten kan inträffa i vuxen ålder;
  • det sker en snabb minskning av funktionen, som åtföljs av krampanfall, ett förändrat medvetandetillstånd, demens och andningssvikt.
• Neuropati, ataxi, retinit pigmentosa och ptosis (från engelska. Neuropati, ataxi och retinit pigmentosa [NARP syndrom]):
  • progressiva symptom som beskrivs i akronymen
  • demens.
• Mitokondriellt neurogastrointestinal encefalopatisyndrom (MNGIE):
  • intestinal pseudoobstruktion;
  • neuropati.
• Myoklonisk epilepsi med sönderrivna röda muskelfibrer (MERRF syndrom) Myoklonisk epilepsi med trasiga röda fibrer):
  • progressiv myoklonisk epilepsi;
  • "Avrivna röda fibrer" är ansamlingar av skadade mitokondrier som ackumuleras i muskelfiberns sub-sarkolemmala region och visas när muskeln färgas med modifierad trikrom Gomori -färgning;
  • kort statur;
  • hörselnedsättning;
  • mjölksyra;
  • intolerans mot fysisk aktivitet.
• MELAS syndrom (från engelska. Mitokondriell encefalomyopati, mjölksyraacidos och strokeliknande episoder);
• Mitokondriellt DNA -utarmningssyndrom.

Villkor som t.ex. Friedreichs ataxi, kan påverka mitokondrier, men är inte associerade med mitokondriella proteiner.

Epidemiologi

Omkring 1 av 4 000 barn kommer att utveckla mitokondriell sjukdom vid 10 års ålder. Upp till 4000 spädbarn om året föds med en typ av mitokondriell sjukdom. Eftersom mitokondriella störningar innehåller många variationer och delmängder är vissa specifika mitokondriella sjukdomar mycket sällsynta.

Diagnostik

Mitokondriella sjukdomar detekteras vanligtvis genom att analysera muskelprov där närvaron av dessa organeller är högre. De vanligaste testerna för dessa sjukdomar är:

1. Southern blotting för en specifik DNA -sekvens i ett prov.
2. Polymeraskedjereaktion och testar för specifika mutationer.
3. Sekvensering.

Behandling

Även om forskning pågår, är behandlingsalternativen för närvarande begränsade; vitaminer ordineras ofta, även om bevis för deras effektivitet är begränsade. Pyruvat föreslogs 2007 som ett behandlingsalternativ. N-acetylcystein vänder många mönster av mitokondriell dysfunktion. Vid humörstörningar, särskilt bipolär sjukdom, antas att N-acetylcystein, acetyl-L-karnitin, S-adenosylmetionin, koenzym Q10, alfa-liponsyra, kreatinmonohydrat och melatonin kan vara potentiella alternativ behandling.

- Genterapi före befruktningen.

Spindelöverföring, där kärn -DNA överförs till ett annat friskt ägg, vilket ger en defekt mitokondriellt DNA är en potentiell behandling som framgångsrikt har utförts apor. Med hjälp av en liknande pronucleus -överföringsteknik har forskare vid University of Newcastle, med Douglas Turnbull i spetsen, lyckats transplanterat friskt DNA från mänskliga ägg från kvinnor med mitokondriella sjukdomar till opåverkade ägg givarkvinnor. I sådana fall uppstår etiska frågor angående biologiskt moderskap, eftersom barnet tar emot gener och genreglerande molekyler från två olika kvinnor. Användningen av genteknik för att försöka producera barn fria från mitokondriella sjukdomar är kontroversiell på vissa håll och väcker viktiga etiska frågor. År 2016 föddes ett manligt barn i Mexiko till en mamma med Leighs syndrom med spindelöverföring.

I september 2012 ett offentligt samråd har inletts i Storbritannien för att utforska relaterade etiska frågor. Mänsklig genteknik har använts i liten skala för att låta ofruktbara kvinnor med genetiska mitokondriella defekter få barn. I juni 2013 gick Storbritanniens regering med om att utarbeta lagstiftning för att legalisera IVF med använder DNA från tre personer "som en behandling för att korrigera eller eliminera mitokondriella sjukdomar som överförs från mor till barn.

Prognos

I allmänhet är mitokondriella sjukdomar progressiva sjukdomar, och ett betydande antal barn med mitokondriella sjukdomar når inte vuxen ålder. Progressionshastigheten kan vara varierande och oförutsägbar, men de flesta patienter kommer så småningom att utveckla flera organskador.