Alcaptonuria: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är alkaptonuri?

Alcaptonuria Är en av de sällsynta autosomala recessiva genetiska störningarna som uppstår på grund av brist på homogentisat 1,2-dioxygenas (eng. homogentisat 1,2-dioxygenase [HGD]). HGD -genen uttrycks i levern, njuren, prostata, tunntarmen och tjocktarmen. Detta enzym spelar en roll i metabolismen av tyrosin, som omvandlar homogentisinsyra till malat och acetoacetat. I avsaknad av HGD oxideras homogentisinsyra, producerad i överskott av levern, till en okronotisk pigmentpolymer. Ackumuleringen av detta pigment i olika vävnader leder till systemisk sjukdom. Denna process kallas ochronos.

Tecken och symtom

Alcaptonuria är en genetisk störning och patienter har mörk urin vid födseln. Men fram till vuxen ålder uppträder vanligtvis inte ytterligare symtom. Symtomen utvecklas långsamt. Urinen hos patienter med alkaptonuri kan vara onormalt mörk eller kan bli svart med långvarig exponering för luft. Men eftersom denna förändring ofta tar flera timmar går det ofta obemärkt förbi. I barndomen kan blöjor färgas svarta (på grund av exponering av urin för luft), även om detta fenomen ofta förbises eller ignoreras.

De första märkbara tecknen och symtomen på alkaptonuri utvecklas vanligtvis inte förrän vid ungefär 30 års ålder och är associerade med kronisk ackumulering av homogentisinsyra i bindväv, särskilt brosk. Patienter utvecklar ett tillstånd som kallas ochronos, där bindväv som brosk blir blått, grått eller svart på grund av kronisk ackumulering av homogentisinsyra. Hos många människor kan brosket i örat bli förtjockat, oregelbundet och missfärgat till blått, grått eller svart. Så småningom kan denna missfärgning visas på huden över brosket. I många fall är ögonvitorna (sclera) också missfärgade. Denna pigmentering stör dock inte synen.

Förutom brosk ackumuleras homogentisinsyra i andra bindväv, inklusive senor, ligament och till och med ben. Med tiden blir den drabbade vävnaden missfärgad, spröd och svag. Människor kan utveckla abnormiteter som involverar senor, inklusive förtjockning av akillessenen och seninflammation (tendinit). Påverkade senor och ligament kan vara särskilt benägna att brista. Med tiden kan missfärgning av senorna bli märkbar på den överliggande huden.

Långvarig alkaptonuri leder till kronisk ledvärk och inflammation (artrit), särskilt i ryggraden och stora leder (ochronotisk artropati). Artrit kan vara allvarligt och handikappande. Ländryggssmärta och stelhet är vanliga symptom och ses ibland före 30 års ålder. Skivorna mellan kotorna plattar och förkalkar. Så småningom kan kotorna eller andra ben läka och orsaka stelhet eller stelhet i de drabbade lederna (ankylos). En ryggradskada kan leda till en onormal krökning av ryggraden utåt och få den att slinka (kyfos) och förlust av tillväxt. Höfter, knän och axlar påverkas också vanligt. Ledrörligheten minskar vanligtvis och vätska ackumuleras i de drabbade lederna (effusion). Gemensamma patologier utvecklas och kan kräva ledbyte över tid.

Mindre vanligt kan ytterligare symtom uppstå vid alkaptonuri. Även om dessa symtom är mindre vanliga än de huvudsakliga symtomen på alkaptonuri, är de mer vanliga än vad som kan förväntas i den allmänna befolkningen. Dessa symptom inkluderar stenar i njurarnasom utvecklas hos 50 procent av patienterna över 64 år. Män med alkaptonuri kan också utveckla prostata stenar. Att passera dessa svarta stenar kan vara extremt smärtsamt.

Vissa människor kan utvecklas hjärtsjukdomar på grund av ackumulering av homogentisinsyra i aorta- eller mitralventilerna. Denna trängsel orsakar förtjockning av ventilerna och förträngning (stenos) av ventilöppningarna. Ibland är förträngningen så allvarlig att det är nödvändigt att byta ut aortaklaffen. Aortaklaffen ansluter hjärtats nedre vänstra kammare (huvudpumpkammare) till aorta (kroppens huvudartär). Mitralventilen är belägen mellan vänster övre och vänstra nedre kammare i hjärtat. Patienter kan utveckla ventilförkalkning och / eller vända blodflödet genom de drabbade ventilerna (uppstötning), vilket kan leda till minskat blodflöde i hela kroppen. Expansion (dilatation) av aorta kan också förekomma. I vissa fall kan också förkalkning av små blodkärl som levererar blod och syre till hjärtat förekomma.

Alcaptonuria orsakar inte utvecklingsfördröjning eller kognitiv försämring och verkar inte påverka livslängden. Kronisk smärta och rörlighet kan dock utvecklas.

Orsaker

Homogenisat 1,2-dioxygenase (HGD) uttrycks i olika vävnader i kroppen, såsom njure, lever, tunntarm. HGD spelar en viktig roll i tyrosinvägen och omvandlar homogentisinsyra till maleylacetoacetat. HGD är ett 445 aminosyrabaserat protein mappat till kromosom 3q13.33. En mutation i HGD -genen leder till en brist på HGD -enzymet, vilket leder till ackumulering av homogentisinsyra.

Dessa mutationer förekommer i specifika delar av exonerna. Normal HGD består av sex subenheter som kallas en hexamer, arrangerade i två trimerer, var och en innehållande en järnatom. Olika mutationer kan påverka HGD: s funktion, struktur eller löslighet. I sällsynta fall kan denna genetiska störning överföras på ett autosomalt dominant sätt; i dessa fall kommer andra defekter i andra gener sannolikt att vara ansvariga.

Epidemiologi

Alcaptonuria är en sällsynt sjukdom som är utbredd över hela världen. Förekomsten av alkaptonuri i världen är 1 av 100 000-250 000 människor. Alcaptonuria påverkar män och kvinnor i lika antal, även om symtomen tenderar att utvecklas tidigare och bli allvarligare hos män.

Patofysiologi

Homogentisinsyraoxidas är inblandat i metabolismen av tyrosin och fenylalanin. Tyrosin krävs främst för vissa funktioner som melanin, hormon och vissa proteiner, men de flesta används inte och producerar slutligen acetoacetat och malat. I alkaptonuri kan homogentisat-1,2-dioxygenas (HGD) inte bilda 4-maleylacetoacetat från homogentisinsyra; därför stiger halten homogentisinsyra i blodet 100 gånger än normalt, även om njurarna utsöndrar en stor mängd. HGD omvandlas till bensokinonättiksyra, som producerar polymerer som matchar hudpigmentet melanin. De ackumuleras i kollagen. Denna deponeringsprocess kallas ochronos. Insättningar av ochronotiskt pigment binder till bindväv i olika organ, vilket leder till förstörelse av leder, ventiler och intima av blodkärl.

Patologiska effekter av ochronos inkluderar artrit, ökad utbildning njursten, prostatakörteln, gallblåsan, bristning av muskler, senor och ledband.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande tillstånd kan likna de hos alkaptonuri. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos.

Ochronos kan också uppstå som ett reversibelt förvärvat tillstånd som inte är associerat med alkaptonuri. I sådana fall uppstår ochronos från exponering för olika ämnen, inklusive bensen, fenol och trinitrofenol. Människor har också utvecklat ochronos efter att ha tagit vissa mediciner under lång tid, inklusive antimalarialäkemedlet Atabrin®, hudljusmedlet hydrokinon eller antibiotikumet minocyklin. Långvarig användning av karbolsyraförband, som kan användas för att behandla kroniska hudsår, kan också orsaka okronotiska hudförändringar.

Leds- och ryggmärgs symptom i samband med alkaptonuri kan efterlikna de som är associerade med andra medicinska tillstånd som t.ex. reumatism, ankyloserande spondylit och artros.

Diagnostik

Diagnosen alkaptonuri ställs efter identifiering av de karakteristiska symptomen, en detaljerad historia av patienten, en grundlig klinisk bedömning och olika specialiserade tester. Att hitta en signifikant ökad nivå av homogentisinsyra i urinen indikerar alkaptonuri. Sjukdom bör misstänkas hos personer med mörk urin. Men eftersom vissa personer med alkaptonuri inte har mörk urin kan det vara lämpligt att utesluta sjukdomen hos alla personer med artros, särskilt de som utvecklar symtom tidigt.

- Analyser och visualisering.

En ökad mängd homogentisinsyra i urinen kan detekteras genom gaskromatografi-masspektrometri. En mängd olika bildtekniker kan användas för att bestämma närvaron och omfattningen av led- och ryggradsinblandning eller aorta- eller mitralventilinvolvering.

Molekylär genetisk testning som kan upptäcka mutationer i en gen HGDtillgänglig på klinisk basis. Denna undersökning krävs dock inte för att bekräfta diagnosen.

Ekokardiografi kan rekommenderas för personer över 40 för att identifiera potentiell hjärt komplikationer såsom förstoring av aorta, förkalkning eller uppstötning av aorta eller mitral ventiler. Med ekokardiografi reflekteras ljudvågor från hjärtat (eko), så att läkare kan studera hjärtfunktion och rörelse.

Datortomografi (CT) kan rekommenderas för att upptäcka förkalkning av kranskärl.

Behandling

Behandling för alkaptonuri riktar sig mot de specifika symtomen som varje person har. Patienter med alkaptonuri får ofta antiinflammatoriska läkemedel för att behandla ledvärk. I allvarliga fall kan starkare läkemedel rekommenderas. Smärtbehandling är skräddarsydd för varje persons individuella fall och kräver långsiktig uppföljning och justering.

Vissa personer med alkaptonuri kan dra nytta av sjukgymnastik och arbetsterapi för att bibehålla styrka och flexibilitet i muskler och leder. Genetisk rådgivning kan vara till nytta för de drabbade och deras familjer.

Vissa med alkaptonuri kräver operation. Ungefär hälften av patienterna med alkaptonuri kommer att behöva byta höft-, knä- eller axelbyte, ofta vid 50-60 års ålder. Det är ovanligt att människor kräver kirurgi, inklusive fusion och / eller borttagning av skivor. Kirurgi för att ersätta aorta- eller mitralventilen kan också krävas. I vissa fall kan kroniska och smärtsamma njur- eller prostata -stenar kräva kirurgi eller förebyggande behandling.

Kostrestriktioner är vanligtvis ineffektiva. En strikt begränsning av proteinintaget krävs, vilket är svårt för människor att behålla under en lång tid. Dessutom kan en långsiktig allvarlig begränsning av proteinintaget vara associerad med komplikationer.

Hos äldre barn och vuxna har höga doser av C -vitamin också använts för att behandla alkaptonuri eftersom C -vitamin hämmar ackumulering och avsättning av homogentisinsyra. Men långvarig användning av C-vitamin har i allmänhet visat sig vara ineffektiv, och det finns inga bestämda kliniska studier om dess effektivitet.

Aktiviteter som lägger stor fysisk stress på ryggraden och lederna, såsom intensiv sport eller ansträngande fysiskt arbete, bör undvikas.

Prognos

Sjukdomen påverkar inte livslängden. Det har dock en betydande inverkan på patientens livskvalitet; till exempel har många patienter upplevt symptom som sömnbrist, smärta och andfåddhet. Dessa funktioner börjar under det fjärde decenniet av livet.

Komplikationer

• Förkalkning av öronbrosket;
• Förkalkning av ländryggen;
• Allvarlig artrit;
• Senor och ligamentbrott;
• Ankylos;
• Amyloidos;
• Aorta eller mitral valvulit.