Glióm: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je glióm?

Glióm Je to nádor centrálneho nervového systému, ktorý pochádza z gliových kmeňových buniek alebo progenitorových buniek. Gliové bunky sú typom buniek, ktoré sa hojne vyskytujú v nervovom systéme. Gliómy sa nachádzajú predovšetkým v mozgu a zriedka v mieche. Nádory sa vyvíjajú asi v 6,6 prípadoch na 100 000 ľudí ročne. Vyskytujú sa v rôznych vekových kategóriách, v závislosti od podtypu.

Rozvoj gliómov môže stlačiť oblasti mozgu, kde sa vyskytujú, a spôsobiť rôzne symptómy, vrátane bolestí hlavy, nevoľnosti, vracania, kognitívne poruchy, záchvaty, nerovnováha v chôdzi, porucha jazyka (afázia), necitlivosť alebo slabosť na jednej strane tela (hemiparéza), zmeny videnia a osobnosť.

Liečba gliómov často vyžaduje kombináciu neurochirurgie, rádioterapie a chemoterapie.

Klasifikácia

Klasifikácia gliómov je komplexná a je založená čiastočne na mikroskopickom vzhľade nádoru (histologická klasifikácia) a čiastočne na zmenách génov (mutácie), ktoré sú spojené s vývojom nádoru. Diferenciácia je dôležitým konceptom v histologickej klasifikácii gliómov a odkazuje na „špecializáciu“ bunky. Niektoré mozgové bunky môžu napríklad vykazovať neuronálnu alebo gliálnu diferenciáciu, zatiaľ čo embryonálne kmeňové bunky nerobia rozdiel. Histologická klasifikácia gliómov závisí od mikroskopickej podobnosti nádorových buniek s rôznymi podtypmi gliových buniek (ako sú astrocyty a ependymálne bunky), rast a správanie nádoru a stupeň diferenciácie buniek v nádore (stupeň).

Gliómy môžu mať štyri rôzne stupne diferenciácie. Gliómy 1. stupňa vykazujú najvyššiu úroveň diferenciácie a sú najmenej zhubné, zatiaľ čo nádory 4. stupňa sú najmenej diferencované a najzhubnejšie. Strata diferenciácie je známa ako anaplázia, odtiaľ názov pre niekoľko gliómov 3. stupňa. Gliómy 1. a 2. stupňa sa často označujú ako gliómy nízkeho stupňa a gliómy 3. a 4. stupňa sa často označujú ako malígne gliómy. Ďalšia klasifikácia je možná v závislosti od genetických zmien, ktoré sa vyskytli v postihnutých bunkách. 5 typov gliómov je popísaných nižšie.

- Difúzne gliómy.

Difúzne gliómy sú zďaleka najčastejším gliovým nádorom u dospelých. Rastú difúzne a prenikajú do funkčných tkanív centrálneho nervového systému (parenchým CNS). Môžu byť ďalej rozdelené podľa typu gliovej bunky, z ktorej pochádzajú: astrocytové nádory pochádzajú z astrocytov, typu gliových buniek, ktoré sa podieľajú na údržbe neurónov, na procese obnovy tkaniva v mozgu a mieche a na tvorbe hematoencefalickej bariéry. Difúzne astrocytové nádory navyše charakterizované tým, či majú mutácie v IDH1 alebo IDH2, čo sú gény zapojené do bunkového metabolizmu. Môžu mať tiež mutácie v génoch, ako je nádorový proteín 53 (TP53(hlavný tumor supresorový gén) a gén ATRXpodieľa sa na prestavbe chromatínu, komplexu DNA-RNA-proteínu. Glioblastóm je najčastejším a malígnym podtypom difúzneho gliómu. Difúzny glióm strednej čiary Je ďalší typ malígneho astrocytového gliómu (stupeň IV) spojený s mutáciou H3-K27M. Táto mutácia ovplyvňuje históny, ktoré sú súčasťou proteínového komplexu zapojeného do skladania DNA v bunke.

Olidendrogliómy pochádzajú z oligodendrocytov, ktoré sú zodpovedné za tvorbu myelínového obalu neurónov v centrálnom nervovom systéme. Myelínový plášť izoluje axón, „kábel“, ktorým prechádza elektrický prúd generovaný neurónom. Mutácie IHD1 a IDH2 tiež charakteristické pre difúzne oligodendrogliálne nádory. Odstránenie krátkeho ramena chromozómu 1 (1p) a dlhého ramena chromozómu 19 (19q), známe ako kĺbové odstránenie 1p / 19q, je tiež znakom týchto gliových nádorov. Telomerázová reverzná transkriptáza (TERT) gén kóduje dôležitú podjednotku telomerázy. Teloméry sú umiestnené na konci chromozómu a pri každom delení buniek sa skracujú. Telomeráza je proteín, ktorý môže predĺžiť teloméry. Mutácie v promótorovej oblasti TERT môžu byť prítomné v difúznych oligodendrogliómoch a viesť k nadmernej expresii telomerázy, ktorá môže viesť k nekontrolovanému predĺženiu telomérov a nekonečnému potenciálu replikácie v nádore bunky.

- Iné astrocytové nádory.

Rovnako ako u väčšiny ostatných nedifúznych gliómov, aj ostatné astrocytické nádory majú tendenciu rásť pomaly a sú považované za viac zapuzdrené. Najčastejšie sa vyskytujú u detí a mladých dospelých. Známe nádory v tejto kategórii zahŕňajú pilocytický astrocytóm (stupeň I) a subependymálny obrovskobunkový astrocytóm. Pilocytické astrocytómy sú najčastejším detským gliómom a sú spojené s mnohými genetickými abnormalitami, z ktorých najčastejšou je génová fúzia KIAA1549 a BRAF. To vedie k nadmernej expresii génov BRAFčo zase vedie k neregulovanému rastu buniek. Subependymálne astrocytómy obrovských buniek úzko súvisia so syndrómom známym ako tuberózna skleróza, a preto sú spojené s mutáciami v génoch komplexu tuberóznej sklerózy typov 1 a 2 (TSC1 a TSC2).

— Ependymalnádory.

Ependymálne nádory pochádzajú z ependymálnych buniek, ktoré lemujú oblasť mozgu známu ako komorový systém, kde sa vytvára a cirkuluje mozgovomiechový mok (CSF). CSF má mnoho funkcií, vrátane transportu živín do a z mozgu a ochrany pred šokovým zranením. Najbežnejšími podtypmi ependymálnych nádorov sú ependymóm nízkeho stupňa (stupeň II) a anaplastický ependymóm (stupeň III). Prítomné genetické abnormality závisia od podtypu a umiestnenia nádoru. Napríklad ependymálne nádory stupňa II a III umiestnené nad mozočkom (supratentoriálne nádory) sú spojené s génovou fúziou RELA a C11orf95. Táto génová fúzia vedie k aktivácii mnohých ďalších génov a prispieva k tvorbe ependymálneho nádoru.

- Ostatné gliómy.

Gliálne nádory v tejto kategórii môžu vykazovať znaky iných typov gliómov, ale s vlastnými jedinečnými charakteristikami, ktoré sa líšia podľa podtypu. U väčšiny pacientov rastú pomaly a presne.

- Zmiešané neuronálno-gliové nádory.

Ako naznačuje ich názov, zmiešané neuronálno-gliové nádory obsahujú bunky gliálnej a neuronálnej diferenciácie. Diagnóza týchto nádorov môže byť ťažká, pretože sa môžu mýliť s difúznymi gliómami, ktoré obklopujú neuróny. Zmiešané neuronálno-gliové nádory sú spravidla dobre definované a pomaly rastú. Ukazujú tiež jasné molekulárne profily. Napríklad difúzne leptomeningeálne glioneuronálne tumory nemajú mutácie IDH1ale zvyčajne majú mutácie BRAF a delécie krátkeho ramena chromozómu 1 (1p) s alebo bez pridružených delécií dlhého ramena chromozómu 19 (19q).

príznaky a symptómy

Príznaky spojené s gliómami sú rovnaké pre všetky typy, ale môžu sa líšiť v závislosti od pacienta a umiestnenia nádoru. Epileptické záchvaty (fokálne alebo generalizované), porucha jazyka (afázia), slabosť časti tela (hemiparéza), zmyslové zmeny v časti tela a bolesti hlavy sú bežnými znakmi ochorenia. Medzi ďalšie možné príznaky patria:

• poruchy chôdze;
• únava;
• závraty;
• vizuálne zmeny;
• vracanie;
• zmeny močenia.

Môžu sa vyskytnúť aj psychologické príznaky, ako napríklad:

• kognitívne poruchy;
• zmeny osobnosti;
• depresia;
• úzkosť;
• zhoršenie pamäte.

Väčšina symptómov je dôsledkom kompresného pôsobenia nádoru a okolitej tekutiny (peritumorálny edém) na mozog. Zhubné gliómy (3. a 4. stupeň) sú tiež spojené s vývojom krvných zrazenín v hlbokých žilách, najmä v nohách (trombóza hlbokých žíl dolných končatín), ktoré sa môžu posúvať a migrovať, čím blokujú pľúcne tepny (pľúcny tromboembolizmus).

Gliómy sa môžu vyvinúť v každom veku. Priemerný vek, v ktorom sa vyskytujú, sa veľmi líši v závislosti od podtypu gliómu. Napríklad polovica pilocytických astrocytómov sa vyskytuje u detí mladších ako 12 rokov a polovica glioblastómov sa vyskytuje u ľudí starších ako 65 rokov. Rovnakým spôsobom, prežitie do značnej miery závisí od podtypu gliómu. Pilocytický astrocytóm má mieru prežitia 96,9% po 5 rokoch u detí mladších ako 14 rokov, zatiaľ čo u dospelých nad 40 rokov s glioblastómom je tento údaj 4,3%.

Predpoveď

Okrem toho, že sa génové mutácie prítomné v postihnutých bunkách používajú na diagnostiku a klasifikáciu, používajú sa aj na predpovedanie priebeh a prežitie choroby (prognóza). Napríklad mutácie v géne IDH1 spojené s vyššou 5-ročnou mierou prežitia glioblastómu a iných difúznych gliómov. Zmeny, ktoré priamo neovplyvňujú genetický kód, ale skôr spôsob, akým je čítaný a vyjadrovaný (epigenetické modifikácie), tiež zohrávajú úlohu v prognóze. Príkladom epigenetickej zmeny je gén na opravu DNA MGMT. Keď je tento gén aktívny, môže opravovať poškodenú DNA nádorových buniek, čím podporuje ich prežitie a robí ich odolnejšími voči určitým liečebným postupom. Ak je však tento gén umlčaný špecifickými chemickými modifikáciami (nazývanými metylácia ostrovčekov) CpG), nedokáže opraviť poškodenie DNA, čo ho robí náchylnejším na niektoré liečenie. Epigenetické ticho MGMT (prostredníctvom metylácie promótora) sa pozoruje u asi 40% pacientov s glioblastómom a je spojené s lepším prežitím a zvýšenou odpoveďou na liečbu.

V priebehu času sa gliómy môžu stupňovať a preto sa stávajú malígnejšími (malígna progresia). Rýchlosť malígnej progresie závisí od podtypu gliómu a od genetických charakteristík postihnutých buniek. Vyššie hladiny nádorov sú zvyčajne spojené s nižšou mierou prežitia.

Príčiny a rizikové faktory

Gliómy sú spôsobené akumuláciou genetických mutácií v gliových kmeňových alebo progenitorových bunkách, čo spôsobuje, že rastú mimo kontroly. Mutované gény sa bežne podieľajú na funkciách, ako je potlačenie nádoru, oprava DNA a regulácia bunkového rastu. Medzi príklady mutovaných génov v určitých typoch gliómu patria TP53, PTEN (tumor supresorové gény), ATRX (podieľa sa na prestavbe chromatínu, komplexu DNA-RNA-proteín), TERT (kódujúca podjednotku telomerázy, enzýmu, ktorý môže viesť k nekonečnému štiepnemu potenciálu v bunkách) BRAF (podieľa sa na raste buniek) a IDH1 (zapojený do bunkového metabolizmu).

Presná základná príčina vývoja gliómu u veľkej väčšiny ľudí nie je známa. Jediný identifikovaný rizikový faktor pre životné prostredie je s gliómami spojená expozícia ionizujúcemu žiareniu. Zhubné gliómy sa môžu vyskytnúť samy (mutácia de novo), alebo môže byť dôsledkom ďalšej akumulácie genetických mutácií v gliómoch nízkeho stupňa (malígna progresia). Bunky malígneho gliómu spravidla strácajú svoju špecializovanú štruktúru a funkciu (dediferenciácia alebo anaplázia). Na začiatku všetky bunky v glióme obsahujú rovnaký genetický kód a sú zhodné. V priebehu času sa rôzne mutácie hromadia v rôznych nádorových bunkách, čo má za následok rôzne subklony a geneticky heterogénny nádor. Na raste a vývoji gliómov sa podieľajú aj zmeny, ktoré priamo neovplyvňujú genetický kód, ale skôr spôsob jeho čítania a vyjadrovania (epigenetické úpravy).

Bunky v gliómoch majú zmenený metabolizmus glukózy (prevládajúce použitie aeróbnej glykolýzy, známy ako Warburgov efekt) a sú schopné vyvinúť vlastnú sieť ciev (angiogenéza), ktorá im umožňuje udržať vysoké energetické požiadavky na delenie a rast bunky. Zápal a akumulácia tekutiny v okolí nádoru (peritumorálny edém) sú tiež znakmi gliómu. V priebehu času môžu niektoré typy gliómov rásť a napadnúť zdravé mozgové tkanivo.

Ovplyvnené populácie

S vylúčením metastáz z iných rakovín, ktoré postihujú centrálny nervový systém, predstavujú gliómy 26% všetkých mozgové nádory (primárne mozgové nádory) a 81% všetkých zhubných mozgových nádorov. Vyvíja sa asi u 6,6 na 100 000 ľudí ročne a 2,94 na 100 000 ľudí mladších ako 14 rokov. Priemerný vek (t. J. Polovica postihnutých jedincov je mladšia ako tento vek a druhá polovica je starší) na vývoj gliómu je 12 až 65 rokov, v závislosti od podtypu. Pilocytický astrocytóm je najčastejším gliómom u ľudí mladších ako 14 rokov (34,4% všetkých gliómov), zatiaľ čo glioblastóm je najčastejším dospelým gliómom (56,6% zo všetkých gliómy).

Gliómy sú o niečo častejšie u mužov. Väčšinou postihujú starších ľudí a sú bežnejšie v krajinách s vyšším stupňom rozvoja, pretože tieto krajiny majú spravidla vyšší podiel starších ľudí. Existuje aj niekoľko syndrómov spojených s vyšším rizikom vzniku gliómu.

Diagnostika

Diagnostika gliómu vyžaduje rozsiahlu anamnézu pacienta, ako aj úplné fyzické a neurologické vyšetrenie. Známky toho, že môže byť potrebné ďalšie vyšetrenie, zahŕňajú nové záchvaty, závažný kognitívny pokles a ďalšie neurologické symptómy. Bolesti hlavy, ktoré sa náhle objavia alebo zhoršia, ktoré sa začnú vyskytovať po 50 rokoch, prebúdzajú pacienta zo spánku aj v mierne a ktoré sú spojené s poruchou kognitívnych funkcií, sú varovnými signálmi naznačujúcimi prítomnosť nádoru v mozgu.

Prítomnosť mozgového nádoru je možné podozrievať pomocou lekárskeho zobrazovania. Magnetická rezonancia (MRI) je preferovanou zobrazovacou technikou na počiatočné hodnotenie gliómu. Konečnú diagnózu, a teda aj liečebný plán, možno stanoviť až po mikroskopickej analýze kúska nádorového tkaniva. Ďalšie vyhodnotenie je možné vykonať testovaním DNA postihnutých buniek na stanovenie prítomnosti mutácií v génoch spojených s určitými podtypmi gliómu.

Vek pacienta, klinické symptómy, zobrazovacie nálezy a patologická analýza pomáhajú určiť najlepšie možnosti liečby a prognózu pre pacienta.

Štandardné ošetrenia

Terapeutický manažment pacientov s gliómami vyžaduje veľký multidisciplinárny tím odborných lekárov a zdravotníckych pracovníkov. Pacienti zvyčajne idú na pohotovosť alebo ich ošetrujúci lekár odporučí na zobrazovanie magnetickou rezonanciou. MRI mozgu pacienta potom interpretuje rádiológ alebo neurorádiológ. Po stanovení počiatočnej diagnózy bude pacient zvážený na neurochirurgiu, aby sa bezpečne odstránilo čo najviac nádoru (chirurgická resekcia). Kyselina 5-aminolevulínová (5-ALA) je liek, ktorý možno predpísať počas chirurgického zákroku, v v dôsledku čoho nádorové bunky, obzvlášť malígne, fluoreskujú a zlepšujú stupeň resekcia. Po chirurgickom zákroku neurológ vyšetrí a charakterizuje nádor pod mikroskopom.

Terapeutický manažment závisí od typu gliómu, jeho veľkosti a umiestnenia a špecifických charakteristík pacienta. Zvlášť u pacientov, u ktorých sa nádor nedá úplne odstrániť, pretože napadá mozog v kritických oblastiach alebo je neprístupný, bude po operácii nasledovať chemoterapia a rádioterapia. Preto bude potrebná spolupráca radiačných onkológov a lekárskych onkológov alebo neuroonkológov. Príklady chemoterapie pre glióm zahŕňajú temozolomid a lomustín. Tieto dve liečivá sú súčasťou skupiny liečiv známych ako alkylačné činidlá. Ich terapeutickým účinkom je poškodenie DNA nádorových buniek, čo vedie k smrti nádorových buniek. Dobre ohraničené gliómy je možné liečiť iba chirurgickou resekciou.

Okrem chemoterapie môžu lieky podávané ľuďom s gliómami zahŕňať aj antiepileptiká (ak má pacient epilepsia), antikoagulanciá (ak sa vytvoria krvné zrazeniny) a kortikosteroidy na zmiernenie neurologických symptómov spôsobených nahromadením tekutiny v okolí nádoru (peritumorálny edém). Neurológovia a možno aj ďalší zdravotnícki pracovníci môžu byť povinní napísať recepty a reagovať na postihnuté osoby.

Pacienti môžu potrebovať po chirurgickom zákroku rehabilitáciu, aby znova získali funkcie postihnuté nádorom a chirurgickým zákrokom. Medzi rehabilitačné tímy patrí mnoho zdravotníckych pracovníkov, vrátane fyzioterapeutov, ergoterapeutov a zdravotných sestier. Bohužiaľ, pretože niektoré podtypy gliómov sú veľmi agresívne, pacienti, ktorí nimi trpia, môžu byť nútení podstúpiť paliatívnu terapiu, kde dostane sa im optimálnej liečby na minimalizáciu symptómov a bolesti vrátane liekov na úľavu od bolesti, antiepileptík a antiemetík fondy.