Laronov syndróm: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je Laronov syndróm?

Laronov syndróm Je to skupina extrémne zriedkavých genetických porúch, pri ktorých telo nemôže používať rastový hormón (skr. GR), ktoré vyrába. Laronov syndróm môže byť spôsobený mutáciami v géne pre receptor rastového hormónu (GH) alebo mutáciami v génoch podieľa sa na dráhe účinku v bunke po tom, ako sa rastový hormón viaže na jeho receptor, čím bráni tvorbe inzulínový rastový faktor 1 (IGF-1, IGF-1), látka zodpovedná za účinky rastového hormónu na telo. Ešte zriedkavejšie sa u detí s deléciou GH génu, ktoré boli liečené rekombinantným GH, vytvoria protilátky, ktoré blokujú väzbu rastového hormónu na jeho receptor. Postihnuté deti nemôžu normálne rásť.

Deti s nedostatkom STH, ktoré sú liečené IGF-1 pred pubertou, majú zlepšený rast, ale Na rozdiel od detí s nedostatkom GH, ktoré dostávajú liečbu rekombinantným GH, sa z normálneho stavu nedostanú výška. Liečba týchto stavov je účinná iba vtedy, ak sú rastúce kosti stále otvorené, t.j. pred koncom dospievania. Necitlivosť na IGF-1 v dôsledku mutácie receptora IGF-1 napodobňuje Laronov syndróm, ale má za následok menej závažné zlyhanie rastu a do určitej miery reaguje na liečbu rekombinantným GH.

Laronov syndróm je charakterizovaný nízkym rastom a spomaleným rastom kostí a normálnymi až vysokými hladinami cirkulujúceho somatotropínu. Ďalšími bežnými príznakmi sú oneskorená puberta, vypuklé čelo, nízka hladina cukru v krvi v detstve a ranom detstve a obézny v dospelosti. S výnimkou extrémne zriedkavej formy syndrómu, kde je gén IGF-1 defektný, ale vývoj mozgu je normálny, zrejme preto, že IGF-1 je možné získať počas života plodu bez stimulácie rastového hormónu v iných podmienky. Niektorí, ale rozhodne nie všetci, pacienti s menej zriedkavým stavom nedostatku receptora IGF-1 môžu mať mierne mentálne postihnutie.

História

Laron a jeho kolegovia z Izraela prvýkrát hlásili nedostatok STH v roku 1966 na základe pozorovaní, ktoré sa začali v roku 1958 a pokračujú dodnes. Molekulárny základ syndrómu, ktorý opísali - mutácia génu STH u niektorých izraelských pacientov bol po prvýkrát popísané v roku 1989 a odvtedy mnoho vedcov našlo na to viac ako 60 rôznych mutácií v géne veverička. Mutácie v génoch v dráhe pôsobenia rastového hormónu po jeho väzbe na rastový hormón a spojené s rôznymi účinkami nedostatku IGF-1 boli opísané za posledných 15 rokov.

príznaky a symptómy

Existuje široká škála symptómov v závislosti od zapojených génových mutácií (pozri. časť „Príčiny“). Veľmi málo ľudí s génovou mutáciou IGF-1 má vážne mentálne postihnutie a poruchy vnútromaternicového rastu s hluchotou a mikrognatiou. Nedostatok GH má za následok vážne zlyhanie rastu bez toho, aby to malo nepriaznivý vplyv na vnútromaternicový rast alebo vývoj mozgu a mutáciu STAT5b, zodpovedný za dôležitý aktivátorový proteín, má podobné účinky na rast, ale je spojený aj s vážnym poškodením imunokompetencie. IGFALS mutácie ovplyvňujúce dôležitú stabilizačnú zložku cirkulujúceho IGF-1, aj keď sú spojené s veľmi nízkymi hladinami cirkulujúceho IGF, majú len mierny vplyv na rast.

Laronov syndróm je charakterizovaný závažným, ale primeraným nízkym vzrastom, ktorý je dôsledkom poruchy rastu, ktorá sa začína narodením. Spolu s retardáciou rastu dochádza k oneskoreniu rastu zubov. Existuje tiež nepomer medzi rastom lebky a tváre, sedlovým nosom a hlboko posadenými očami. Sexuálny vývoj je u oboch pohlaví mierne oneskorený. U žien s týmito poruchami sa nástup menštruácie zvyčajne vyskytuje vo veku 16-19 rokov. Ruky a nohy sú v pomere k celkovej veľkosti tela menšie ako obvykle. Tiež u dospelých pacientov môže byť vysoký hlas a obezitahlavne u žien.

U detí sa vyskytujú vysoké hladiny GH v krvi, ale nemusia byť zrejmé bez stimulácie u dospelých. Vysoké percento mladých pacientov má nízku hladinu cukru v krvi (hypoglykémia), ktoré môžu byť u niektorých veľmi malých detí spojené so záchvatmi. Vedci nedávno zistili, že populácia s nedostatkom GH v Ekvádore (kde bola približne 1/3 svetovej populácie identifikovaná s nedostatkom receptorov GH) nemá rakovinu a cukrovka s molekulárnymi dôkazmi ochrany pred zmenami starnutia v ich DNA. To môže byť spôsobené ochranným účinkom proti nízkym hladinám IGF-1 a pri absencii cukrovky napriek obezite v dôsledku absencie protiregulačných účinkov rastového hormónu.

Príčiny

Laronov syndróm je dedičný ako autozomálne recesívna genetická porucha a je spôsobená mutáciou génu pre rastový hormón alebo mutáciami v génoch zapojených do dráhy účinku v bunke potom, čo sa GH viaže na svoj receptor, počítajúc do toho STAT5b, IGF-1 a IGFALS.

Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí dve kópie abnormálneho génu pre ten istý znak, jednu od každého rodiča. Ak osoba zdedí jeden normálny gén a jeden gén pre túto chorobu, bude nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatická. Riziko pre dvoch rodičov - nosičov, ktorí obaja odovzdajú zmenený gén a nakazia dieťa, je 25% pri každom tehotenstve. Riziko narodenia dieťaťa, ktoré bude nosičom, ako rodič, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Rodičia, ktorí sú blízkymi príbuznými (brat a sestra), sú vystavení vyššiemu riziku ako príbuzní rodičia, ktorí majú rovnaký abnormálny gén, čo zvyšuje riziko narodenia dieťaťa s recesívnym genetickým pôvodom porucha.

Ovplyvnené populácie

Na celom svete bolo hlásených len asi 300 prípadov Laronovho syndrómu kvôli nedostatku STH. Etnická príslušnosť väčšiny (90%) hlásených prípadov je známa. Z približne 250 postihnutých osôb so syndrómom identifikovaných na celom svete sú asi dve tretiny semitských a polovica zvyšku je stredomorského alebo juhoázijského pôvodu. Semitská skupina zahŕňa arabské, východné alebo blízkovýchodné židovské obyvateľstvo a najväčšiu skupinu, geneticky homogénny viac ako 100 konverzácií v Ekvádore (Židia, ktorí v priebehu Inkvizícia).

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich porúch môžu byť podobné ako pri Laronovom syndróme. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

Okrem genetických foriem Laronovho syndrómu je neschopnosť normálne rásť napriek adekvátnej produkcii GH bežná v mnohých podmienkach, vrátane chronických chorôb, podvýživy, ochorenie obličiek, ochorenie pečene a vrodené syndrómy.

• Coffin-Sirisov syndróm Je to choroba neznámej príčiny. Je prítomný pri narodení a postihuje obe pohlavia. Ochorenie je charakterizované predovšetkým problémami s výživou, častými infekciami dýchacích ciest a slabým rastom.
• Cockaynov syndróm Ide o progresívnu poruchu, ktorá sa prejavuje v druhom roku života. Je charakterizovaná zvýšenou citlivosťou na slnečné svetlo a spomalením rastu.
• Nedostatok rastového hormónu (NDR) je v najťažšej forme veľmi podobná primárnemu Laronovmu syndrómu, pričom hlavným rozdielom je, že deti s Laronovým syndrómom majú vysoké hladiny GH v krvi a podanie rekombinantného GH nevedie k normalizácii rast. Príčina GHR je často neznáma, ale uvoľňujú sa genetické chyby v receptore rastového hormónu hormón z mozgu a v molekule GH, ako aj vo faktoroch, ktoré vedú k nedostatku ďalších hormónov spolu s hormónom rast. Dá sa pomerne ľahko a spoľahlivo liečiť rekombinantnými injekciami GH.
• Hydrocefalus - stav je možné zameniť s Laronovým syndrómom v dôsledku nedostatku STH v detstve v dôsledku vydutia čela, prítomnosti skléra (tunica albuginea) nad dúhovkou, malá tvár voči lebke a vypuklé žily na hlava. Rýchly rast hlavy však nie je pozorovaný u Laronovho syndrómu, ako je to možné u hydrocefalu.

Poruch, ktoré môže nízky vzrast spôsobiť, je oveľa viac.

Diagnostika

Diagnóza Laronovho syndrómu sa zvyčajne stanoví vtedy, keď je neschopnosť rastu sprevádzaná typickým vzhľad tváre a centrálna opuchy, čo naznačuje nedostatok GH, ale s identifikáciou zvýšenej hladiny GR.

Štandardné ošetrenia

Liek na zriedkavé choroby rhIGF-1 (rekombinantný IGF-1) bol schválený pre deti, u ktorých je porucha rastu spojená s nedostatkom GH alebo protilátkami deaktivujúcimi GH.

Liečba Laronovho syndrómu rekombinantným ľudským GH nie je účinná, pretože telo nemôže použiť hormón na rast. Rekombinantná terapia IGF-1 je spojená s rizikom hypoglykémie, ktorej je možné predísť kŕmením. Našťastie dlhodobé účinky hypoglykémie neboli zaznamenané.

Genetické poradenstvo sa odporúča aj pacientom a ich rodinám.

Predpoveď

Dlhodobá prognóza sa zdá byť normálna u pacientov s nedostatkom STH a defektmi post-receptorov, s výnimkou mutácie STAT5b. Subjekty s nedostatkom STH, napriek tomu, že sú obézne, majú zvýšenú citlivosť na inzulín a nevyvolávajú cukrovku a môžu byť tiež chránení pred rakovinou.

Ľudia s mutáciou STAT5bmajú pravdepodobne nízku dĺžku života v dôsledku chronických pľúcne choroby.