Osteopetróza (mramorová choroba): čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je to osteopetróza?

Osteopetróza(taktiež známy ako "mramorová choroba», Albers-Schoenbergova choroba) Je popisný termín pre skupinu zriedkavých dedičných kostrových chorôb charakterizovaných zvýšená hustota kostí v dôsledku defektu kostnej reabsorpcie bunkami tzv osteoklasty. To vedie k akumulácii kostí s chybnou architektúrou, čo ich robí krehkými a náchylnými k zlomeninám. Aj keď sa symptómy spočiatku nemusia objaviť u ľudí s miernou mramorovou chorobou, triviálne poranenia môžu kvôli krehkosti spôsobiť zlomeniny kostí. Včasná diagnostika je pri najzávažnejších formách týchto porúch dôležitá, pretože spôsobujú nezvratné komplikácie a je ich možné liečiť transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek.

Existujú tri typy osteopetrózy, klasifikované podľa spôsobu dedičnosti: autozomálne dominantné, autozomálne recesívne a recesívne viazané na X. Autozomálne dominantná forma je najbežnejšia: pacienti majú zvyčajne mierne príznaky, ktoré sa prejavujú v neskorom detstve a dospelosti. Autozomálne recesívna forma, nazývaná aj malígna infantilná, sa objavuje krátko po narodení a často skracuje priemernú dĺžku života. Nakoniec, osteopetróza spojená s X je extrémne zriedkavá, je hlásených iba niekoľko prípadov. Existuje aj stredný typ osteopetrózy, ktorý zahŕňa mierne autozomálne recesívne formy a dominantné formy s včasnými a závažnými prejavmi.

Osteopetrózu prvýkrát objavil rádiológ Albers-Schoenberg v roku 1904.

príznaky a symptómy

Osteopetróza je charakterizovaná nadmernou hustotou kostí v celom tele. Príznaky zahŕňajú zlomeniny, nízku produkciu krviniek a stratu funkcie hlavového nervu, čo spôsobuje slepotu, hluchotu a / alebo obrnu tvárového nervu. Pacienti môžu mať časté infekcie zubov a kostí čeľuste.

- osteopetróza, autozomálne recesívna; malígny detský typ.

Najzávažnejší typ osteopetrózy, malígny typ v detstve, sa prejavuje od narodenia a ak sa nelieči, môže viesť k smrti v prvom desaťročí života. Príznaky sa líšia v závislosti od presnej zmeny génu (mutácie). Pacienti môžu mať abnormálne veľkú hlavu (makrocefália). Tiež môžu mať hydrocefaluscharakterizované útlakom normálneho toku mozgovomiechového moku (CSF) vo vnútri a abnormálnou expanziou (dilatáciou) mozgové priestory mozgu (komory), čo spôsobuje akumuláciu CSF v lebke a potenciálne zvyšuje tlak na tkanivá mozgu. Príznaky postihujúce oči môžu zahŕňať:

• chradnutie (atrofia) sietnice;
• široko nasadené oči (hypertelorizmus);
• posun očnej gule dopredu (exophthalmos);
• strabizmus;
• nedobrovoľné rytmické pohyby očí (nystagmus);
• slepota.

K ďalším symptómom spojeným s malígnym detským mramorovým ochorením patrí abnormálne malá porucha sluchu čeľusť (mikrognatia), chronický zápal nosovej sliznice (nádcha), problémy s jedlom a / alebo oneskorenie rast. U niektorých postihnutých jedincov dochádza k oneskoreniu v získavaní zručností, ktoré vyžadujú svalovú koordináciu a dobrovoľný pohyb (psychomotorická retardácia). U niektorých pacientov môže byť vývoj zubov oneskorený alebo závažný kazu. Okrem toho sa pozorujú tieto skutočnosti:

• abnormálne zvýšenie pečeň a slezina (hepatosplenomegália);
• abnormálne tvrdnutie niektorých kostí (osteoskleróza);
• zlomeniny, spravidla rebier a dlhých kostí;
• zápal bedrových stavcov (osteomyelitída);
• zvýšená hustota kostí lebky (hyperostóza lebky), čo vedie k stlačeniu nervov;
• zvýšený tlak vo vnútri lebky.

Pacienti môžu tiež zaznamenať záchvaty kvôli nízkej hladine vápnika v krvi. V zriedkavých prípadoch malígnej osteopetrózy sa u dojčiat môžu prejaviť príznaky ťažkej neurodegenerácie (strata štruktúry alebo funkcie neurónov).

Niektorí pacienti s malígnym detským typom osteopetrózy môžu tiež pocítiť účinky kontrakcie priestoru. kostná dreň: závažný nedostatok všetkých typov krviniek (pancytopénia), tvorba a vývoj krviniek mimo kostnej drene, napríklad v slezine a pečeni (extramedulárna hematopoéza) a výskyt myeloidného tkaniva v extramedulárnych miestach (myeloidný) metaplázia). To môže viesť k častým infekciám ako napr zápal pľúc a infekcie močových ciest. Pacienti môžu mať tiež nízke hladiny železa v červených krvinkách (anémia) v dôsledku zníženia priestoru kostnej drene a zvýšenia deštrukcie červených krviniek v dôsledku zväčšenie sleziny. Je potrebné poznamenať, že hematologické defekty spravidla predchádzajú neurologickým defektom.

- autozomálne dominantná osteopetróza; dospelý typ.

Ľahšia forma osteopetrózy, dospelý typ, je zvyčajne diagnostikovaná v neskorom detstve alebo v dospelosti. Prevládajú kostné symptómy, vrátane osteosklerózy, zlomenín po minimálnej traume (zvyčajne rebier a dlhých kostí), osteomyelitídy (najmä čeľuste) a kraniálnej hyperostózy. V niektorých prípadoch môžu mať postihnutí ľudia vrecká naplnené hnisom v tkanivách okolo zubov (zubné absces). V mnohých prípadoch nemusia byť príznaky prítomné.

U pacientov sa môže vyvinúť aj nádcha, hepatosplenomegália, anémia a extramedulárna hematopoéza.

- Osteopetróza, intermediárna autozomálne recesívna.

Stredný typ sa zvyčajne vyskytuje u detí a môže byť zdedený ako autozomálne recesívny alebo autozomálne dominantný znak. Závažnosť ochorenia je rôzna. Príznaky môžu zahŕňať:

• abnormálne tvrdnutie niektorých kostí;
• zlomeniny;
• osteomyelitída, najmä dolnej čeľuste;
• abnormálne zatvorené kolená;
• abnormálne široké členky;
• hyperostóza lebky.

Príznaky stredne závažnej osteopetrózy môžu zahŕňať aj postupné zhoršovanie zrakových nervov (optická atrofia), stratu zraku, svalovú slabosť a rinitídu. Niektorí postihnutí jedinci môžu mať abnormálny výčnelok dolnej čeľuste (mandibulárny prognatizmus), zubná patológia, zadržiavanie mlieka, deformácia korunky zuba, zubný kaz a paralýza tváre nerv. Medzi ďalšie príznaky patrí hepatosplenomegália, anémia, znížený počet krvných doštičiek v cirkulujúcej krvi (trombocytopénia), pancytopénia a extramedulárna hematopoéza.

- recesívna osteopetróza spojená s X.

Osteopetróza spojená s X je extrémne zriedkavá, ale závažná, pričom len niekoľko prípadov je hlásených na celom svete. Okrem klasických symptómov spojených s osteopetrózou je spojený s imunodeficienciou, lokalizovanou retenciou edém tekutín a tkanív (lymfedém), ako aj patológie vlasov, pokožky, nechtov a potných žliaz (ektodermálne dysplázia).

Príčiny

Osteopetróza môže byť zdedená v autozomálne dominantnom alebo recesívnom vzore a veľmi zriedkavo v recesívnom vzore spojenom s X. Hlavným defektom kostnej reabsorpcie je nedostatočná produkcia alebo dysfunkcia buniek nazývaných osteoklasty. Tieto bunky sú zodpovedné za resorpciu kostí a pomáhajú udržiavať zdravie kostí, ktoré závisí od rovnováhy medzi nimi kostná resorpcia (osteoklasty) a tvorba kostí (iné špecializované bunky tzv osteoblasty). Ľudská kostra sa každých 10 rokov úplne regeneruje. V tejto súvislosti sú osteoklasty nevyhnutné na obnovu kostí (nahradenie starej kosti novou), prestavbu kosti a opravu mikrotrhlín.

Ľudské vlastnosti, vrátane klasických genetických chorôb, sú výsledkom interakcie dvoch génov pre daný stav, jedného od otca a druhého od matky.

Dospelý typ osteopetrózy je zdedený ako autozomálne dominantný genetický znak. Dominantné genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, keď na vyvolanie konkrétnej choroby stačí iba jedna mutovaná kópia génu. Zmutovaná kópia génu môže byť zdedená od jedného z rodičov, alebo môže byť dôsledkom mutačnej udalosti, ktorá sa vyskytne priamo u postihnutej osoby. Riziko prenosu abnormálnej kópie génu z postihnutého rodiča na potomstvo je 50% pri každom tehotenstve. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Malígna detská osteopetróza je dedičná ako autozomálne recesívny genetický znak. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí dve abnormálne kópie génu, jednu od každého rodiča. Ak osoba dostane jednu normálnu a jednu abnormálnu kópiu génu choroby, bude nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatická. Riziko, že dvaja prenášajúci rodičia prenesú abnormálnu kópiu rovnakého génu, a preto budú mať choré dieťa, je 25% v každom tehotenstve. Riziko narodenia dieťaťa, ako rodiča, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálnu kópiu génu od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Forma osteopetrózy viazaná na X je recesívna a extrémne zriedkavá. Recesívne choroby viazané na X sú spôsobené abnormálnym génom na chromozóme X a vyskytujú sa predovšetkým u mužov. Ženy, ktoré majú na jednom zo svojich chromozómov X abnormálnu kópiu génu nosiče choroby: zvyčajne nevykazujú príznaky, pretože ženy majú dve Chromozómy X. Muži majú jeden chromozóm X zdedený po matke a ak muž zdedí chromozóm X obsahujúci abnormálny (abnormálny) gén, vyvinie sa u neho choroba. Ženy, ktoré sú nositeľmi recesívnej poruchy spojenej s X, majú 25% riziko, že budú mať v každom tehotenstve dcéru ako oni, 25% šanca mať dcéru, ktorá nie je nositeľom choroby, 25% riziko, že syn bude postihnutý chorobou a 25% šanca mať zdravého syn.

Stredný typ osteopetrózy môže byť zdedený ako autozomálne recesívny alebo autozomálne dominantný genetický znak.

Ovplyvnené populácie

V bežnej populácii sa 1 z 250 000 ľudí narodí s malígnou detskou osteopetrózou. Vyššie miery boli zistené vo vybraných oblastiach Kostariky, Stredného východu, Švédska a Ruska. Muži a ženy trpia rovnako.

Dospelý typ osteopetrózy postihuje asi 1 z 20 000 ľudí. Muži a ženy trpia rovnako.

X-spojená forma osteopetrózy postihuje hlavne mužov kvôli spôsobu, akým je mutácia zdedená. Vzhľadom na vzácnosť prípadov neexistujú žiadne populačné štúdie.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich stavov môžu byť podobné ako pri osteopetróze. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

• Meloreostóza - zriedkavé ochorenie, ktoré sa vyskytuje v dôsledku abnormálneho vývoja vonkajšej vrstvy kosti (kôry), ktorá sa stáva hypertenzívnou a expanduje. Ovplyvňuje aj okolité mäkké tkanivá. Melorheostóza je charakterizovaná deformáciou jednej alebo viacerých končatín s bolesťou a obmedzením pohybu postihnutej končatiny. Obvykle sa vyskytuje sporadicky.
• OsteopoikilózaTiež známa ako vrodená makulárna mnohopočetná osteopatia, je to zriedkavý stav, ktorý sa môže vyskytnúť v súvislosti s melorheostózou. Röntgenové vyšetrenie môže zvyčajne zistiť osteopoikilózu bez viditeľných symptómov. Diagnóza sa zvyčajne robí vo veku od 15 do 60 rokov. Na röntgenových snímkach kostí zápästia a členka, kostí prstov alebo prstov, dlhých kostí, panvy, lebky a / alebo rebier sa objavujú bodkované tiene. Tieto škvrny majú priemer menší ako jeden centimeter a zvyčajne majú rovnakú hustotu. Uzlíky pre rast kostí môžu rásť alebo sa zmenšovať a zmiznúť. Osteopoikilóza sa môže prenášať autozomálne dominantným genetickým vzorom; existujú aj sporadické formy.
• Osteogenesis imperfecta alebo choroba „kryštálového muža“ je skupina dedičných chorôb spojivového tkaniva charakterizovaných neobvyklou krehkosťou kostí a sklonom k ​​zlomeninám. Tradične sa choroba rozlišuje v dvoch formách: osteogenesis imperfecta, ktorá sa prejavuje pri narodení, a neskorá osteogenéza, ktorá sa zvyčajne prejavuje v ranom detstve s miernejšími príznakmi. Je však dôležité poznamenať, že v súčasnosti existuje 17 foriem osteogenesis imperfecta, ktoré sa líšia rôznymi genetickými a klinickými údajmi.
• Osteopetróza s renálnymi tubulárnymi acidóza, tiež známy ako nedostatok karboanhydrázy typu II a Guibaultov-Wanselov syndróm, je zriedkavá dedičná porucha charakterizovaná viacnásobnými zlomeninami počas prvých rokov život. Postihnuté deti majú v tele abnormálne nahromadené kyseliny (metabolická acidóza), vrátane v obličkových trubiciach (renálna tubulárna acidóza). Fyzické znaky súvisiace s ochorením zahŕňajú nízky vzrast, osteosklerózu, hepatosplenomegália, nesprávne spojenie horných a dolných zubov (maloklúzia), hyperostóza lebka a / alebo anémia. Niektoré postihnuté deti môžu mať mentálnu retardáciu a mozgové kalcifikácie. Osteopetróza s renálnou tubulárnou acidózou je dedičná ako autozomálne recesívny znak.

Diagnostika

Diagnóza osteopetrózy je založená na starostlivom klinickom posúdení, podrobnej anamnéze pacienta a ďalších špecializované testy, ako sú röntgenové lúče a merania hustoty kostí, ktoré zvyšuje. RTG skeletu je veľmi špecifický a považuje sa za dostatočný na diagnostiku. Pri diagnostike môžu pomôcť aj biochemické nálezy, ako sú zvýšené koncentrácie izoenzýmovej kreatínkinázy BB a kyslej fosfatázy rezistentnej na vínan (TRAP).

- Klinické testovanie a vyšetrenie.

Genetické testovanie môže odhaliť mutáciu vo viac ako 90% prípadov: dokáže identifikovať formy osteopetrózy s unikátnymi klinickými asociáciami alebo komplikáciami a určiť plán liečby. Kostná biopsia sa niekedy vykonáva na potvrdenie diagnózy, ale zvyčajne sa nerobí, pretože ide o invazívny postup so značnými rizikami.

Po stanovení diagnózy je potrebné vykonať nasledujúce krvné testy: sérový vápnik, paratyroidný hormón, fosfor, kreatinín, 25-hydroxyvitamín D, kompletný krvný obraz s diferenciálmi, izoenzýmami kreatínkinázy (konkrétne izoenzým kreatínkinázy BB) a laktátdehydrogenázu. Analýza týchto látok určí potrebu doplnkov a odporúčanie špecialistom. Na posúdenie poškodenia kraniálneho nervu, hydrocefalu a vaskulárnych abnormalít by sa malo vykonať základné zobrazenie mozgu magnetickou rezonanciou.

Postihnuté osoby by mali absolvovať pravidelné kontroly u oftalmológa na postihnutie zrakového nervu a interdisciplinárny prístup, ktorý zahŕňa endokrinológiu, oftalmológia, genetika a zubné lekárstvo, za účasti špecialistov v odbore ortopédia, otorinolaryngológia, neurológia, neurochirurgia, nefrológia, infekčné choroby a hematológia, as nutnosť.

V rodinách, v ktorých bola identifikovaná genetická mutácia, je teoreticky prenatálna diagnostika možná.

Štandardné ošetrenia

V súčasnej dobe je jediným liekom na autozomálne recesívnu malígnu detskú osteopetrózu prípadovo špecifická transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSCT). To vám umožní obnoviť kostnú resorpciu osteoklastmi darcovského pôvodu. Genetické štúdie sú však dôležité na určenie uskutočniteľnosti HSCT, pretože určité špecifické mutácie nebudú prospešné pre transplantáciu (mutácie v géne RANKL); navyše u niektorých pacientov (všetci s mutáciami v géne OSTM1 a niektorí z pacientov s dvoma mutáciami v géne CLCN7) vzniká progresívna neurodegenerácia, ktorú nemožno vyliečiť HSCT terapiou. Pri ľahších formách osteopetrózy je dôležité zvážiť riziká a prínosy, pretože nemusia zodpovedať nebezpečným rizikám spojeným s HSCT, ako je odmietnutie (štep versus hostiteľská choroba), závažné infekcie a veľmi vysoké hladiny vápnika v krvi, ktoré vedú k významnej úmrtnosti v prvom roku. Pre pacientov, u ktorých bola HSCT považovaná za nevhodnú, možnosť použitia kortikosteroidyale neexistuje dostatok dôkazov na podporu ich rutinného používania.

Interferón gama-1b (Actimmun) bol schválený FDA a Americké lieky na spomalenie progresie ochorenia u ľudí s ťažkým malígnym detstvom osteopetróza. Actimmune vyrába spoločnosť Horizon Pharma. Inc.

U pacientov s osteopetrózou je veľmi dôležitá správna výživa vrátane používania doplnkov vápnika a vitamín D. s nízkou hladinou vápnika v krvi. Ostatné liečebné postupy sú symptomatické a podporné. Rodinám s týmto ochorením sa odporúča genetické poradenstvo.

Predpoveď

Závažné detské formy osteopetrózy sú spojené so skrátením strednej dĺžky života, pričom väčšina neliečených detí zomiera v prvom desaťročí na potlačenie kostnej drene. Stredná dĺžka života v počiatočných formách pre dospelých je normálna.