Apoptoza: kaj je to, mehanizem, anatomska patologija, klinični pomen

Kaj je apoptoza?

Apoptoza Je od ATP odvisna, encimsko posredovana, gensko programirana smrt celic, ki niso več potrebne ali predstavljajo grožnjo telesu. Apoptoza se pojavi, ko se uniči citoskelet (z proteazami) in DNA (z endonukleazami). Oba posredujeta kaspaze.

Anatomska patologija

Umirajoče celice se krčijo zaradi motenj citoskeleta celice, ki jih povzročajo predvsem kaspaze. Celice postanejo globoko eozinofilne. Celica se odmakne od sosedov z izgubo stika med celicami. Jedro umirajoče celice postane globoko bazofilno.

Znak apoptoze je piknoza, pri kateri se jedrski kromatin kondenzira in tvori eno ali več temnih mas na ozadju jedrske ovojnice. Prihaja do raztapljanja jedrske membrane in endonukleaza razreže DNA na kratke drobce, enakomerno porazdeljene po velikosti (karyorrhexis). Ta zgoščena citoplazma in jedro se nato razpadejo na drobce, imenovane apoptotična telesa, ki se odcepijo od celice, kot listi, ki padajo z dreves. Makrofagi nato odstranijo ta apoptotična telesa v procesu, imenovanem eferocitoza. Celična membrana ostane nedotaknjena brez vnetja, v nasprotju z nekrozo, pri kateri sta celična oteklina in vnetje pogosta. Apoptotične celice hitro odstranijo makrofagi, medtem ko v okoliških tkivih vnetja praktično ni.

Biokemična in genetska patologija

Kot je opisano zgoraj, ko celica prejme stresne signale iz drugih celic, pride v poštev zunanja pot.

- NAČIN TNF.

TNF-alfa je citokin, ki ga proizvajajo makrofagi in je glavni zunanji posrednik apoptoze. Faktor tumorske nekroze (TNF-alfa) se veže na njegov receptor TNFR1, kar vodi v aktivacijo kaspaz.

- FAS POT.

Fas receptor je transmembranski protein družine TNF, ki veže ligand Fas (FasL). Ta interakcija med receptorjem Fas in Fas L povzroči aktivacijo kaspaze.

Na primer, apoptoza odstrani aktivirane limfocite T po odstranitvi okužbe. T celice proizvajajo površinski receptor FAS. Med okužbo se poveča proizvodnja FAS in po nekaj dneh aktivirani limfociti T začnejo proizvajati ligand FAS. Vezava FAS na ligand FAS na istih ali različnih celicah sproži apoptozo z aktivacijo kaspaz.

- Genetska regulacija mitohondrijske apoptoze in vloga citokroma C.

Ko je celica obremenjena od znotraj navzven, nastopi vloga beljakovin družine Bcl-2, ki uravnavajo prepustnost mitohondrijev kot odziv na apoptotične signale.

- družina genov Bcl-2.

Nahajajo se na kromosomu 18, ti geni so anti-apoptotični, ker proizvajajo protein Bcl-2. Bcl-2 se veže in zavira APAF-1 in s tem prepreči sproščanje citokroma c iz mitohondrijev. Citokrom c je prisoten med notranjo in zunanjo membrano mitohondrijev. Ko se sprosti, se veže na APAF-1 in aktivira prokaspazo 9.

- supresorski gen TP53.

Ta gen kodira protein, ki uravnava celični cikel in povzroča supresijo tumorja. Če je DNA poškodovana, na primer zaradi ionizirajočega sevanja, kemoterapevtskih sredstev ali hipoksije, TP53 ustavi celico v fazi G1 celičnega cikla in prepreči proliferacijo celic s poškodovano DNA in Izterjava DNK. Če pa je poškodba DNK prevelika, bo spodbudila apoptozo z aktiviranjem genov apoptoze BAX. Genski izdelki BAX inaktivirajo antiapoptotični gen BCL 2.

Mehanizmi

V vseh normalnih tkivih večceličnih organizmov sta celična proliferacija in celična smrt uravnoteženi. Ta normalna celična smrt, pomembna za normalen razvoj in zdravje celic, se imenuje apoptoza in vključuje naslednje poti. Vse poti vključujejo aktivacijo kaspaz kot zadnjega orodja.

- Notranja pot (mitohondrijska pot).

Aktivira se, ko celico od znotraj navzven obremenjujejo različni dejavniki, na primer poškodba DNK zaradi rentgenskih žarkov ali UV-sevanja; kemoterapevtska sredstva; hipoksija; kopičenje napačno zloženih beljakovin v celici, kot je na primer v Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen ali Huntingtonova bolezen; in veliko več. Ko je celica izpostavljena stresu, citokrom c uhaja iz medmembranskega prostora mitohondrijev v citosol, kar vodi v aktivacijo kaspaz 9. To pot uravnavajo geni družin Bcl-2 in TP53.

- Zunanja pot.

Ta pot se sproži, ko celica prejme signale smrti iz drugih celic. Zunanja pot je povezana z receptorjem, ligandi iz drugih celic pa se vežejo na te receptorje smrti na celični površini, kar povzroči aktivacijo apoptoze. To vključuje naslednje receptorje na celični površini in ustrezne ligande, ki na koncu privedejo do aktivacije kaspaze 8:

• Fas receptor (CD95), ki ga aktivira FasL (Fas ligand);
• TNFR, ki ga aktivira citokin TNF.

- Citotoksična pot, posredovana s CD8 + T-celicami.

CD8 + T celice izločajo perforine, ki ustvarjajo luknje v ciljnih celicah. CD8 + T celice nato izločajo granzime, ki skozi te luknje vstopijo v ciljne celice in aktivirajo kaspaze.

- Caspas.

Kaspaze so skupina proteaznih encimov. So glavni učinki apoptotičnega odziva. Razdeljeni so v dve vrsti:

Pobudnik kaspaze.

Iniciatorne kaspaze so 2,8.9.10,11,12, efektorske kaspaze pa so — to so kaspaze 3,6,7. Kaspaze obstajajo v celici v neaktivni obliki in zahtevajo proteolitično cepitev v aktivno obliko.

Efektorske kaspaze.

Aktivirane iniciatorne kaspaze povzročijo aktivacijo efektorskih kaspaz. Te aktivne efektorske kaspaze povzročijo cepitev več proteinov v celici, kar povzroči celično smrt in nazadnje fagocitozo ter odstranitev celičnih ostankov.

Od vseh kaspaz se najpogosteje aktivira kaspaza 3, ki katalizira cepitev osnovnih celičnih beljakovin in kondenzacijo kromatina. Kaspaza aktivira tudi encime DNazo, ki povzročijo fragmentacijo DNA, čemur sledi internukleosomska fragmentacija.

Klinične in patološke povezave

- Med embriogenezo (za normalen razvoj).

Do nastanka prstov med embriogenezo pri plodu pride z apoptozo interdigitalnih tkiv.

Izguba Müllerovih struktur pri moškem plodu pod vplivom Müllerjevega inhibitornega faktorja, ki ga sintetizirajo celice Sertoli.

- med menstrualnim ciklusom.

Odmik notranje sluznice maternice (endometrija) po umiku estrogena in progesterona menstrualni ciklus.

— Apoptoza potrebno za uničenje nevarnih celic (za dobro počutje telesa).

• Celice, okužene z virusom: citotoksične celice T z apoptozo ubijajo celice, okužene z virusom.
• Celice s poškodovano DNK: celice, katerih DNK je poškodovana zaradi izpostavljenosti sevanju ali kemoterapevtskih sredstev, zamujajo v fazi G1 celičnega cikla, da si opomorejo z aktivacijo p53. P53 je gen za zatiranje tumorja. Mutacija P53 zavira apoptozo, kar vodi v preživetje nenormalnih celic in razvoj karcinomov.
• Avtoreaktivne T celice: Avtoreaktivne T celice v timusu ubije apoptoza.

- Apoptoza je bistvena za zdrav imunski sistem.

Apoptoza je bistvena za razvoj in vzdrževanje zdravega imunskega sistema. Ko se prvič tvorijo limfociti B in T, se preveri, ali se odzivajo na katero od telesnih sestavin. Celice, ki se odzovejo, umrejo zaradi apoptoze. Če teh celic ne odstranimo, lahko v telo vstopijo samoreaktivne celice, ki lahko napadajo tkiva in povzročijo avtoimunska stanja.

Apoptoza je potrebna za zaustavitev imunskega sistema, potem ko je povzročitelj bolezni izločen iz telesa; na primer odstranjevanje akutnih vnetnih celic, kot so nevtrofilci, z zdravilnih mest.

Poleg tega je uničenje limfocitov B in T kortikosteroidi nastane z apoptozo.

- Odstranitev napačno zloženih beljakovin.

To se zgodi z apoptozo; na primer amiloid, beljakovine pri prionskih boleznih.

Klinični pomen

Premalo ali preveč apoptoze ima lahko resne klinične posledice, na primer naslednje:

- nastanek tumorja.

Zmanjšanje apoptoze vodi v povečanje preživetja celic, kar vodi v razvoj raka.

1. Ob folikularni limfom pride do translokacije genov BCL 2 od kromosoma 18 do kromosoma 14. To vodi do prepisovanja povišanih ravni BCL 2, ki povzroča prekomerno zaviranje APAF-1 in s tem inaktivacijo kaspaz in apoptozo, kar vodi v folikularni limfom.
2. Mutacija ali izbris genov p53 dramatično poveča možnosti za nastanek tumorja, saj se celice s poškodovano DNK še naprej nenadzorovano delijo. Kemikalije, sevanje in virusi lahko poškodujejo P53. Bolniki z Li-Fraumenijevim sindromom imajo samo eno funkcionalno kopijo p53, zato je verjetnost, da bodo v zgodnji odrasli dobi razvili tumor.

— Avtoimunske bolezni.

Zmanjšana apoptoza avtoreaktivnih imunskih celic lahko privede do razvoja avtoimunske bolezni, kot naprimer revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus (SLE), avtoimunski limfoproliferativni sindrom in drugi.

- nevrodegenerativne bolezni.

Celična smrt je vpletena tudi v številne nevrodegenerativne motnje. Tako nekroza kot apoptoza se pojavita pri akutni nevrološki bolezni, kot je akutni ishemični sindrom. Pri kroničnih nevrodegenerativnih motnjah je smrt nevronskih celic predvsem zaradi apoptoze povezana z boleznimi, kot so Parkinsonova bolezen, Alzheimerjeva bolezen in Huntingtonova bolezen.

- miokardni infarkt.

Nekroza že dolgo velja za edini vzrok miokardni infarktnedavne študije pa so pokazale, da se apoptoza pojavlja predvsem v fazi reperfuzije po akutnem infarktu, kar vodi do nadaljnjih poškodb miokarda.