Klinefelterjev sindrom: kaj je to, znaki, zdravljenje, prognoza

Kaj je Klinefelterjev sindrom?

Klinefelterjev sindrom (SK) je bolezen, ki se pojavi pri moških, ko imajo dodaten X kromosom. Nekateri moški z motnjo nimajo očitnih znakov ali simptomov, drugi pa imajo lahko različne stopnje kognitivnih, socialnih, vedenjskih in kognitivnih motenj. Primarni so lahko tudi odrasli s Klinefelterjevim sindromom hipogonadizem (zmanjšana proizvodnja testosterona), majhni in / ali nespuščeni testisi (kriptorhidizem), povečane prsi (ginekomastija), visoka rast in / ali nezmožnost imeti otroke (neplodnost), pa tudi nenormalno odpiranje penisa (hipospadija) in majhen penis (mikropenis). Klinefelterjev sindrom ni dedna motnja, ampak se običajno pojavi kot naključen dogodek med nastankom reproduktivne celice (jajčeca in sperma), kar vodi v prisotnost v vsaki celici ene dodatne kopije X kromosoma (47, XXY). Zdravljenje bolezni temelji na znakih in simptomih, ki so prisotni pri vsakem bolniku. Pričakovana življenjska doba je na splošno normalna in mnogi ljudje s to boleznijo živijo normalno. Tveganje za razvoj je zelo majhno 

Rak na dojki in druga stanja, kot je kronično vnetno stanje, imenovano sistemski eritematozni lupus.

V nekaterih primerih ima vsaka celica več kot en kromosom X (na primer 48, XXXY ali 49, XXXXY). Ta stanja, ki jih pogosto imenujemo "variante Klinefelterjevega sindroma", so običajno povezana z hujšimi težave (duševna zaostalost, skeletne težave in oslabljena koordinacija) kot klasični Klinefelterjev sindrom (47, XXY).

Znaki in simptomi

Glavni znaki so neplodnost in majhni, slabo delujoči testisi (testisi). Simptomi so pogosto subtilni in mnogi bolniki se tega sindroma ne zavedajo. Včasih so simptomi izrazitejši (glej. Fotografija) in lahko vključujejo zmanjšan mišični tonus, večjo višino, slabo koordinacijo, manj dlak na telesu, rast prsi in manj zanimanja za seks. Pogosto se ti simptomi opazijo le v puberteti.

Ocenjuje se, da se 60% dojenčkov s Klinefelterjevim sindromom konča s splavom.

Prisotnost ali odsotnost vidnih simptomov pri moškem s Klinefelterjevim sindromom je odvisna od številnih dejavnikov, vključno s tem, koliko testosteron proizvaja njegovo telo, ne glede na to, ali je mozaično (s celicami XY in XXY) in njegova starost, ko se to stanje diagnosticira in se zdravi. Nekateri ljudje imajo nekoliko povečano tveganje za nastanek raka dojke, redkega ekstragonadalnega tumorja zarodnih celic, pljučne bolezni, krčne žile in osteoporozapa tudi nekatere avtoimunske bolezni, kot naprimer sistemski eritematozni lupus, revmatoidni artritis in Sjogrenov sindrom.

Nekateri bolniki s Klinefelterjevim sindromom imajo v vsaki celici več kot en dodatni kromosom X (na primer 48, XXXY ali 49, XXXXY). V teh primerih, znanih kot "variante Klinefelterjevega sindroma", so lahko znaki in simptomi hujši in lahko vključujejo:

• duševne motnje;
• značilne lastnosti obraza;
• skeletne nepravilnosti;
• slaba koordinacija;
• hude težave z govorom;
• vedenjske težave;
• srčne napake;
• zobne težave.

Vzroki in dejavniki tveganja

Klinefelterjev sindrom ni podedovan. Moški imajo en dodatni kromosom X zaradi napake nedisjunkcije, ki se naključno pojavi med delitvijo spolnih kromosomov v jajčecu ali spermi.

Najpogostejši kariotip Klinefelterjevega sindroma je 47, XXY (več kot 90%). Opisani so bili mozaični kariotipi, kot so 46, XY / 47, XXY, in druge aneuploidije, kot so 48, XXXY in 49, XXXXY. Pridobitev dodatnega kromosoma X je naključna in je običajno povezana z mejotično nedisjunkcijo ali postzigotno nedisjunkcijo. Zdi se, da je celotna resnost fenotipa povezana s količino prisotnega dodatnega materiala X -kromosoma.

Epidemiologija

Klinefelterjev sindrom je najpogostejša oblika aneuploidije, ki se pojavi, ko ima oseba nenormalno število kromosomov v celici. Ocenjena razširjenost bolezni je pri moških med 1: 500 in 1: 1000. Kariotip 47 ni vedno prepoznan do odraslosti in ga je mogoče pozneje diagnosticirati. Do prepoznavanja in diagnosticiranja motnje običajno pride, potem ko ena ali več spodaj navedenih točk postane predmet klinične pozornosti.

• S prenatalno diagnozo ali zaradi genitalnih nepravilnosti, ki so jih opazili ob rojstvu pri otroku s hipotenzijo.
• Najstnik naj ima težave pri učenju ali vedenju.
• Najstnik, za katerega ocenjujejo, da je visok, majhnih mod ali nepopolna puberteta.
• Pri odraslih moških, pregledanih zaradi neplodnosti (sindrom ima 3% vseh moških, pregledanih zaradi neplodnosti).

Vendar pa lahko do dve tretjini primerov Klinefelterjevega sindroma (KS) ostane neopaženo. Primerjalne študije kažejo, da je bolezen lahko pogostejša v pogojih naraščajoče starosti staršev, napak, povezane z okoljem, pri mejozi I ali zmanjšanju selektivnega splava v diagnosticiranih primerih prenatalno. Podhitrost diagnoze je verjetno tudi posledica spremenljivega fenotipa, pri čemer so v mnogih primerih le manjši znaki. Ocenjuje se, da približno četrtina ljudi z motnjo ne pokaže diagnostičnih znakov z anamnezo ali pregledom. Z vse večjo uporabo neinvazivnega prenatalnega testiranja (NIPT) se pričakuje, da bo pogostnost prenatalne diagnoze se bo povečal, kar bo zdravstvenim delavcem, ki skrbijo za otroke, omogočilo zgodnjo diagnozo obdobja.

Patofiziologija

Molekularni mehanizmi, na katerih temelji primarna odpoved testisov, in fenotipska heterogenost fizikalnih in nevrokognitivnih značilnosti pri SC so slabo razumljeni. V teku so raziskave za ugotavljanje učinkov genetskega polimorfizma, popačene inaktivacije X, starševskega izvora dodatnega kromosoma X in odmerjanja genov.

Dodatni kromosomski material X je odgovoren za hialinizacijo testisov in fibrozo, ki vodi v primarno gonadalno insuficienco, ki se pogosto razvije v adolescenci in adolescenci. Če pride do zgodnje disfunkcije, bo prizadet novorojenček razvil mikrofalloze, hipospadijo, kriptorhizem in nenavadno majhne moda. Kasneje razvoj hipogonadizma vodi v nepopolno puberteto in ginekomastijo. Značilna sta dolgotrajen hipogonadizem in neplodnost.

Dodatni odmerek gena SHOX v psevdo-avtosomnem območju kromosoma X vodi do visoke rasti, dolgih udov in zmanjšanja razmerja zgornjih in spodnjih segmentov.

Patofiziologija nevropsiholoških razlik, opaženih pri KS, je slabo razumljena.

Zaprite motnje

Kalmanov sindrom (Callman) je redka dedna motnja, ki prizadene predvsem moške, vendar ne izključno. Glavne značilnosti Kallmanovega sindroma pri moških in ženskah so pomanjkanje pubertete in popolna ali delna izguba vonja. Odsotnost pomanjkanja pubertete hormonsko neravnovesjeposledica odpovedi dela možganov, znanega kot hipotalamus. Bolniki s Kalmanovim sindromom kažejo znake majhnih genitalij, sterilne spolne žleze, ki ne morejo tvoriti zarodnih celic (hipogonadizem) in izgubo vonja (anosmija). Motnje v proizvodnji hormonov, pa tudi semenčic in jajčec povzročajo zapoznelo puberteto, rast in neplodnost.

Diagnostika

Diagnoza KS običajno temelji na prenatalni ali postnatalni kariotipizaciji in analizi kromosomskih mikročipov. Neinvazivno prenatalno testiranje (NIPT) za zunajcelično DNK lahko odkrije nenormalnosti spolnih kromosomov. Objavljene pozitivne napovedne vrednosti za odkrivanje Klinefelterjevega sindroma z NIPT so 67%. Za potrditev vsakega sumljivega primera se predlaga dodatno prenatalno ali poporodno testiranje.

Začetna ocena Združenega kraljestva lahko vključuje testiranje na hipogonadizem ali neplodnost. Pri KS so gonadotropini običajno povišani v prisotnosti hialinizacije testisov in fibroze, čeprav se to lahko razvije v adolescenci. Odkrivanje hipergonadotropnega hipogonadizma kaže na primarno insuficienco gonad. Nadgradnja folikle stimulirajoči hormon (FSH) običajno prevladuje nad nivojem luteinizirajočega hormona (LH), čeprav sta oba nad normalno. Koncentracije testosterona so pri mladostnikih in odraslih običajno nizke ali pod normalno. Manjšina otrok ima lahko nizke ravni inhibina B in povišane ravni anti-Müllerian hormona (AMH), kar kaže na disfunkcijo celic Sertoli, vendar ni jasno, ali je identifikacija teh razlik napovedovalec prihodnjih spolnih žlez neuspeh.

Zdravljenje

Zgodnja diagnoza Klinefelterjevega sindroma (pogosto v maternici) omogoča zgodnejše razvojno vrednotenje in posege za pomoč pri nevropsihološkem razvoju. Zamude pri govoru in motoričnih sposobnostih so prisotne v 50–75% primerov; zato so za odkrivanje in odpravo teh zamud priporočljivi proaktivni ukrepi. Nerešene zamude govora lahko omejijo samoizražanje, vplivajo na toleranco do frustracij in prispevajo k vedenjskim težavam. Hipotenzija s hipermobilnostjo, ravnim stopalom in deformacijo varusa lahko vpliva na motorični razvoj, vključno z rokopisom in osebno nego; zato bodo morda potrebne fizikalna terapija, delovna terapija in prilagodljive terapije, kot so ortopedski vložki.

Dodatno zdravljenje s testosteronom pod nadzorom pediatričnega endokrinologa lahko prepreči nekatere fizične manifestacije "klasičnega fenotipa Klinefelterjevega sindroma". Hipogonadizem pri Klinefelterjevem sindromu se lahko začne zgodaj pri plodu in igra vlogo pri nerazvitosti genitalij. kriptorhizem, zmanjšanje števila zarodnih celic, majhnost testisov in dolgočasno "mini puberteto" pri dojenčka. Nekateri zdravniki dajejo dodatni testosteron v prvih mesecih življenja za zdravljenje mikropenisčeprav omejeni retrospektivni podatki kažejo na možne kognitivne in vedenjske koristi; prospektivne študije so v teku. Če je prisoten kriptorhidizem ali dimeljska kila, je treba dojenčka napotiti k pediatričnemu urologu.

Med adolescenco večina fantov s KS normalno napreduje v puberteto in endogeni testosteron običajno vzdržuje virilizacijo s povečanjem in razvojem penisa sramne dlake. Vendar pa ti ljudje morda nimajo toliko dlak na obrazu ali telesu, kot je bilo pričakovano. Dodatni testosteron lahko pomaga zmanjšati ginekomastijo, ki se pogosto razvije v adolescenci. Drugi načini zdravljenja ginekomastije so neučinkoviti (zaviralci aromataze) in imajo omejene objavljene podatke s Klinefelterjevim sindromom (tamoksifen) ali so invazivni (operacija) in so ogroženi recidiva. Za pravilno poznavanje teh vprašanj vzpostavite odnos in začrtajte načrte za prihodnost opazovanje in zdravljenje, se morajo fantovi starši med spolnim odnosom posvetovati s pediatričnim endokrinologom zorenje. Starost, pri kateri se začne nadomestno zdravljenje z androgeni, ni standardna in jo je treba individualno določiti. Lahko se začne med nastopom pubertete ali zamuja, dokler se puberteta ne pojavi. jasen dokaz hipogonadizma, ki je lahko pozna adolescenca ali zgodnja odraslost starost. Priporočila za hormonsko nadomestno terapijo za moške s hipogonadizmom lahko dobite pri endokrinologu.

Napredne reprodukcijske tehnologije, kot je mikrokirurška aspiracija epididimske sperme (mikro-TESE) se je izkazal za uspešnega in je skoraj polovici moških s KS, ki so veljali za "neplodne", omogočilo, da imajo biološki otrok. Majhne žepe gonadnega tkiva, ki proizvaja spermo, je mogoče identificirati, odstraniti in nato vbrizgati z intracitoplazmatsko injekcijo sperme v jajčece za oploditev.

Dolgoročno se pri moških s Klinefelterjevim sindromom pogosteje razvijejo motnje, povezane z insulinska rezistenca, kot naprimer sladkorna bolezen tipa 2, dislipidemija in maščobna hepatoza (brezalkoholna bolezen maščobnih jeter), pa tudi periferna žilna bolezen in tromboembolična bolezen. Priporoča se temeljit pregled in agresivni preventivni ukrepi. Lahko je ogrožena tudi mineralna gostota kosti, kar je verjetno povezano s hipogonadizmom, zato je pomembno biti pozoren na zdravje kosti. Več študij je dokumentiralo večjo pojavnost avtoimunskih bolezni. Končno se poveča tveganje za nekatere maligne neoplazme. Sem spadajo rak dojke, ekstragonadalni tumorji zarodnih celic in ne-Hodgkinov limfom. Čeprav je splošna incidenca še vedno zelo nizka in rutinski pregled ni potreben, je treba raziskati sumljive simptome.

Napoved

Dojenčki z obliko Klinefelter 47, XXY se malo razlikujejo od zdravih otrok. Rezultati ene študije ne-mozaičnih otrok XXY, mlajših od 2 let, so to pokazali večina otrok XXY je imela normalne zunanje genitalije in obrazne poteze z višino in težo znotraj norme.

Fantje s kariotipom 47, XXY lahko v adolescenci doživijo učne težave, različne frustracije in v nekaterih primerih hude čustvene ali vedenjske težave. Vendar pa si večina, ko vstopi v odraslo dobo, prizadeva za popolno neodvisnost od svojih družin. Nekateri so končali visoko šolo in imajo normalen življenjski standard. Klinefelterjev sindrom ne vpliva na pričakovano življenjsko dobo.